CC BY
46
УДК 616.453:577.175.532]-008.61]-07-08 DOI: 10.22141/2224-0721.13.8.2017.119278
НикитюкЛ.А., Кравченко А.М., Пасько В.С., Ковальська А.О.
Державна наукова установа «Науково-практичний центр профлактичноi та клЫчно/ медицини» Державного управлння справами, м. Ки/в, Укра/на
Первиннии пперальдостерошзм: AiarnocrnKO та лiкування
For cite: Mezhdunarodnyi Endokrinologicheskii Zhurnal. 2017;13(8):604-611. doi: 10.22141/2224-0721.13.8.2017.119278
Резюме. В лекцп розглядаються аспекти первинного пперальдостерон1зму (ПГА), що мають важливе соц1альне медичне значення. Пдкреслюеться, що в частини хворих при своечасшй д1агностиц'1 вибор'1 оптимально! терапевтично! тактики можливе повне вилкування. Попри вдосконалення лабораторночн-струментальних метод1в досл1дження, медикаментозного х'рурпчного л1кування, проблема д1агностики / терапИ' ПГА збергае свою високу актуальнсть. Усп1х л1кування прогноз у цих хворих безпосередньо залежать вщ настороженост'1 терапевт1в, ендокринолопв кардюлопв щодо симптоматичних артеральних ппертензй, вд знань клЫчно! картини, тактики обстеження п1дход1в до терап'п. Ключовi слова: первинний пперальдостерожзм; д1агностика; л1кування
0 ' fj ® Лекщя
/Lecture/
International journal of endocrinology
Первинний пперальдостерошзм (ПГА) — ендо-кринне захворювання, що характеризуемся автономною гшерпродукщею мшералокортикохдного гормону альдостерону клггинами корково! речови-ни надниркових залоз (НЗ). ПГА — найбшьш по-ширене захворювання НЗ та найчастiша (90 %) з ендокринних причин артерiальноI гшертензп (АГ). Водночас «мшенями» альдостерону е не тшьки мь нералокортикохдш рецептори судин, але й серце, нирки, головний мозок, легеш, кишечник, ушко-дження яких може проявитися в шших, крiм АГ, симптомах.
Виявлення випадкiв ПГА потребуе лабораторного шдтвердження, комп'ютерно! томографи (КТ), порiвняльного селективного венозного забору кров1 (ПСВЗК) i за показаннями — хiрургiчного втручан-ня. Однак на сьогодш рiвень скринiнгу ПГА зали-шаеться низьким. Через скромний прогрес у вияв-леннi, дiагностицi та лжуванш переважна бiльшiсть пацiентiв отримують недостатне лiкування (без щ-льово! терапи антагонiстами мшералокортикощних рецепторiв (АМКР)). Доведено, що в пацiентiв з ПГА вище ризик фiбриляцil передсердь, нефатального шфаркту мiокарда (1М) та iнсульту. ПГА е сер-йозною проблемою охорони здоров'я, що потребуе термшово! уваги i узгоджено! дп.
ПГА виникае при гшерсекреци альдостерону незалежно вщ основних регуляторiв секрецп (анп-отензин II, рiвень калiю в плазмi), рiвень якого не знижуеться пiсля натрiевого навантаження. Пщви-щення рiвня альдостерону призводить до АГ, серце-во-судинних розладiв, затримки натрiю, зниження рiвня плазмового ренiну та пришвидшення видь лення калiю з виникненням гiпокалiемГl у випадку тривалого i тяжкого переб^.
ПГА зазвичай спричинений аденомою НЗ, одно-або двобiчною наднирковою гiперплазiею або над-нирковою карциномою, в рщюсних випадках — спадково обумовленим глюкокортико!дзалежним ПГА. ПГА також вщомий як синдром Конна (названий на честь дослщника, який вперше описав роз-лад, його поширешсть i лiкування).
Бiльшiсть експертiв ощнювали поширенiсть ПГА < 1 % хворих з легкою або помiрною гшерто-нiчною хворобою (ГХ), та передбачалось, що гшо-калiемiя е неодмшним критерiем дiагнозу. Нараз1 вщомо, що частота ПГА перевищуе 5—10 % серед пащентш з АГ.
Серед уих хворих на ПГА лише невелика кшь-кiсть мають гiпокалiемiю, що виявляеться в най-тяжчих випадках. Концентрацiя калiю сироватки менше 3,5 ммоль/л виявляеться в половини хво-
© «Мiжнародний ендокринолопчний журнал», 2017 © «International Journal of Endocrinology», 2017
© Видавець Заславський О.Ю., 2017 © Publisher Zaslavsky O.Yu., 2017
Для кореспонденцп: Никитюк Л.А., Державна наукова установа «Науково-практичний центр профтактичноТ та кл^чноТ медицини» Державного управлшня справами, вул. Верхня, 5, м. КиТв, 01014, УкраТна; e-mail: chutorskaja@ukr.net
For correspondence: L. Nikitiuk, State Scientific Institution "Scientific and Practical Center of Preventive and Clinical Medicine" of the Agency of State Affairs, Verkhnya st., 5, Kyiv, 01014, Ukraine, e-mail: chutorskaja@ukr.net
рих з альдостеронпродукуючою аденомою (АПА) i у 17 % пащенпв з iдiопатичним гшеральдосте-рошзмом. Таким чином, наявнiсть гiпокaлiемii мае низьку чутливють, а вiдсутнiсть гiпокaлiе-мп — низьке прогностичне значення для дiaгнос-тики ПГА. Ввдомо, що пацiенти з ПГА мають вищу серцево-судинну захворюванiсть i смертшсть, н1ж пацiенти з ГХ того ж ступеня i вiдповiдного вжу. Крiм того, доступне лiкування покращуе вплив ПГА на важливi для пащента наслiдки. Лiкування АМКР та шляхом адреналектомп (за показання-ми) лжвщуе гiпокалiемiю, знижуе артерiальний тиск (АТ), зменшуе кiлькiсть антигiпертензивних препарапв та покращуе пошкоджену серцеву та ниркову функщю.
Показання до первинно! дiагностики ПГА:
— АГ 2-го ступеня (> 160-179/100-109 мм рт.ст.);
— АГ (АТ > 140/90 мм рт.ст.), резистентна до трьох антигшертензивних препарапв першого ряду, або контрольований АТ (< 140/90 мм рт.ст.) на чотирьох або бшьше антигшертензивних препаратах;
— поеднання АГ та спонтанно! (або викликано! сечогшними засобами) riпокалiемfi;
— поеднання АГ та шциденталоми НЗ;
— поеднання АГ та обтяженого сiмейного анамнезу щодо раннього розвитку АГ або гострих цере-броваскулярних порушень у вiцi до 40 роюв;
— родичi першого ступеня пащенпв з ПГА, яю мають прояви АГ.
Патогенез рiзних форм гiперальдостеронiзму
Зазвичай при ПГА джерелом тдвищено! кон-центрацп альдостерону виявляються пухлини або гiперпластичнi змши в корi НЗ. Альдостерон збшьшуе концентрацiю натрiю в плазмi за раху-нок пiдвищення його реабсорбцп, знижуе кон-центрацiю калiю за рахунок пришвидшення його секрецп. Внаслвдок затримки натрiю тдвищуеть-ся осмотичний тиск плазми, збшьшуеться об'ем циркулюючо! кровi. При порiвняльному аналiзi клжчш прояви, що виникають при первинному i вторинному гiперальдостеронiзмi, неспецифiчнi, оскшьки обумовленi високою концентрацiею альдостерону з АГ i гiпокалiемiею. Основою диферен-цшно! дiагностики ПГА е низька актившсть реш-ну плазми (АРП) при високому рiвнi концентрацп альдостерону, на вiдмiну вiд вторинного ппераль-достеронiзму, коли вiдзначаеться висока концен-трацiя АРП i альдостерону.
Класифкащя
Етiологiчнi, пaтогенетичнi i клшжо-морфолопч-нi ознаки ПГА:
— альдостеронпродукуюча аденома кори НЗ (АПА) — альдостерома (синдром Конна);
— двобiчнa гшерплаз1я або аденоматоз кори НЗ;
— щюпатичний гiперaльдостеронiзм (1ГА, не-пригнiчувaнa гiперпродукцiя альдостерону);
— невизначений гшеральдостерошзм (вибiрко-во пригшчувальне вироблення альдостерону);
— глюкокортикощзалежний гшеральдостеро-нiзм (ГЗГА);
— альдостеронпродукуюча, глюкокортикощза-лежна аденома;
— карцинома кори НЗ;
— позанаднирковий гiперальдостеронiзм (яеч-ники, кишечник, щитоподiбна залоза).
Дiагностика
Для груп високого ризику пацieнтiв з АГ i осiб з riпокалieмieю рекомендовано виявлення ПГА шляхом визначення альдостерон-реншового спiввiдношення (АРС) за стандартом. Рекомендовано КТ НЗ вим пащентам з ПГА для визначення тдтипу i виключення адренокортикально! кар-циноми. Рентгенолог встановлюе/виключае од-нобiчний ПГА, використовуючи ПСВЗК, i якщо вiн пiдтвердиться, то виконують лапароскотчну адреналектомiю. Терапiя АМКР рекомендована пащентам з двобiчною гiперплазiею кори НЗ або тим, кому протипоказане хiрургiчне втручання. Пащенти вiком до 35 роюв iз спонтанною гшока-лiемiею, надлишком альдостерону i однобiчним ураженням НЗ кортикальною аденомою на КТ НЗ не потребують ПСВЗК перед однобiчною адрена-лектомiею.
У пацiентiв з дебютом ПГА у вщ до 20 роюв i обтяженим сiмейним анамнезом ПГА та шсультом до 40 роюв рекомендоване генетичне тестування на глюкокортикощзалежний ПГА. У дуже молодих пащенпв з ПГА пропонуеться тестування на зародков1 мутацИ в KCNJ5, що е причиною амейного гшер-альдостеронiзму типу 3, але цей метод дiагностики в нас поки що недоступний.
Пащентам з позитивним АРС необхщно пройти один або кшька пщтверджуючих теспв, щоб остаточно встановити/пiдтвердити дiагноз. Однак при спонтаннш гiпокалiемïï, низькому рiвнi реш-ну плазми та концентраций альдостерону плазми > 20 нг/дл немае необхщносп в подальшому шд-твердженнi тестування.
АРС натепер е найбшьш надiйним i доступним методом скриншгу ПГА. Незважаючи на виявлеш недолiки дослiджень дiагностичноï цiнностi АРС (головним чином через неадекватний дизайн до-слщжень з цiеï проблеми), численш роботи пщ-тверджують дiагностичну перевагу АРС порiвня-но з окремо застосованими методами визначення рiвня калш або альдостерону (в обох показниюв низька чутливiсть), ренiну (низька специфiчнiсть). Важливо вiдзначити, що лабораторïï повинш ви-значати як концентрацiю альдостерону плазми та актившсть реншу плазми / концентращю ренiну плазми, так i АРС. При визначенш АРС, як i при шших бiохiмiчних тестах, можливi псевдопозитив-нi та псевдонегативш результати. При сумнiвних результатах через рiзнi впливи (прийом лтв, недо-тримання умов забору кров^ дослiдження необхiд-но повторити.
Стандартизация тесту альдостерон-реннового спввдношення
Щдготовка до визначення АРС. Перед виконан-ням тесту пащент не повинен дотримуватися безсо-льовоï дiети. Зокрема, застосування АМКР повинно бути припинено протягом принаймш двох тижшв перед тестом: стронолактон, еплеренон, трiамте-рен, амшорид, дiуретики, продукти кореня солодки, Р-адреноблокатори, центральш a-адреномiметики (клонщин, клофелiн, a-метилдопа), НПЗП, 1АПФ, блокатори ангiотензинових рецепторiв, шпбггори ренiну, дигщрошридинов1 блокатори кальцiевих ре-цепторiв. Якщо е необхiднiсть, корекцго АГ прово-дять препаратами, що мають мiнiмальний вплив на рiвень альдостерону: доксазозин, верапамiл, гщра-лазин. Напередодш забору кровi необхiдна корекцiя гiпокалiемiï пiсля визначення калiю плазми.
3a6ip кров1 здiйснюеться в ранковi години, пiсля перебування пацiента у вертикальному положенш протягом близько двох годин, тсля знаходження в сидячш позi протягом 5—15 хвилин.
Незважаючи на розвиток нових методик, най-кращим е iмунометричний метод для визначення активност ренiну плазми або прямоï концентрацп ренiну (ПКР). Недолiком АРС е те, що при наяв-ност дуже низьких рiвнiв реншу (наприклад, при значеннях АРП на рiвнi 0,1 нг/мл/год) воно може бути тдвищене, навiть коли плазмовий альдосте-рон також низький (наприклад, 4 нг/дл) i майже напевно не узгоджуеться з ПГА. Але при спонтан-нiй гiпокалiемlï, низькому рiвнi ренiну плазми та концентраций альдостерону плазми > 20 нг/дл ми вважаемо, що немае жодноï необхщносп в подаль-шому тестуванш. Пацiентам з позитивним АРС до проведения диференцiйноï дiагностики форм ПГА рекомендоване проведення одного з чотирьох шд-тверджуючих ПГА тестiв: супресивний тест 1з флу-дрокортизоном (кортинефом), тест 1з натрiевим навантаженням, 1з Ф1з1олог1чним розчином i тест з каптоприлом.
Сьогодш експерти не можуть визначитися щодо дiагностичного методу вибору (золотого стандарту) ПГА. Жоден з чотирьох метод!в дослщження з до-статньою в1рогщнютю не може бути запропонова-ний як прiоритетний. Значна вар!абельшсть даних про чутлив1сть, специф!чшсть i надiйнiсть (вщтво-рюванiсть) робить можливим ви61р конкретного методу залежно в1д фiнансових аспектiв, комплаен-су хворого, особливостей лабораторИ, переваг кон-кретних лiкарiв. Клiнiцистам сл1д дотримуватися обережносп при призначеннi тестiв з пероральним або внутршньовенним навантаженням натр!ем у хворих з неконтрольованою АГ або застшною сер-цевою недостатшстю (СН) i уникати фуросемiду в пашен™ з ризиком аритмИ. Пщ час проведення тестiв рекомендовано використання антигшертен-зивних засобiв з мшмальним впливом на ренш-ангiотензин-альдостеронову систему. Клшщис-там слщ уникати препарапв для стимуляцïï ренiну, оск1льки вони запобтають пригнiченню альдостерону (хибнопозитивний результат).
Диференцйна Aiагностика форм ПГА
BciM пацieнтам з ПГА рекомендовано проведення КТ НЗ для визначення подтипу ПГА i ви-ключення адренокортикального раку (АКР). За результатами КТ при ПГА може виявлятися норма, однобiчна макроаденома (понад 1 см), мжмаль-не однобiчне потовщення нiжок НЗ, однобiчна мiкроаденома (менше 1 см), двобiчнi макро- або мiкроаденоми (або комбiнацiя). Для проведення диференцiювання форм ПГА отримаш результати повиннi бути проаналiзованi в комплексi з ПСВЗК i, якщо потрiбно, з допомгжними тестами. На КТ АПА може визначатися у виглядi невеликих гшо-денсних вузлiв (зазвичай менше 2 см в дiаметрi). У той же час при щопатичному гшеральдостеро-нiзмi НЗ при КТ можуть виглядати як незмшени-ми, так i з вузловими змшами. АКР з гшерпродук-цieю альдостерону — пухлина майже завжди понад 4 см в дiаметрi, i у бшьшосп хворих з АКР на КТ можна виявити пiдозрiлi щодо злояюсного характеру пухлини ознаки. Велию доброякiснi односто-роннi маси можуть бути альдостерон- i кортизол-секретуючими аденомами. Якщо це пiдтвердиться тестом на пригшчення дексаметазоном, деякi цен-три потребують ПСВЗК, тодi як iншi переходять безпосередньо до односторонньоï адреналектомщ у будь-якому випадку пащенти пiсля операцИ потребують лжування гiдрокортизоном.
Обмеження КТ: невеликi альдостероми можуть бути штерпретоваш як 1ГА при двобiчному харак-терi вузлового ураження НЗ або не бути виявлеш внаслщок малого розмiру. Крiм того, очевидш наднирковi мiкроаденоми фактично можуть ви-явитися дiлянками вогнищевоï гшерплазИ — дiаг-ностична помилка в цьому випадку призводить до необГрунтованого виконання односторонньо'1 адреналектомИ. Крiм того, одностороннi гормо-нально-неактивнi макроаденоми НЗ досить типов1 для пащенпв старше 35 рокiв i при КТ не вiдрiз-няються вщ АПА. Виконання ПСВЗК е вкрай ак-туальним для проведення правильного л^вання у хворих, якi потенцшно потребують оперативного лiкування. Найбiльша щншсть КТ виявляеться при пухлинах, що мають розмiр понад 4 см, коли роз-глядаються показання до видалення НЗ у зв'язку з1 злоякiсним потенцiалом утворення. Доцiльно ви-користовувати КТ при навтацИ канюлювання над-ниркових вен при ПСВЗК. Нарешп, висновки на КТ можуть бути дуже корисш в молодих пащенпв з вираженим ПГА.
МРТ не мае переваги перед КТ в ощнщ форм ПГА, при цьому вона е бшьш дорогим дослщжен-ням i мае меншу просторову роздшьну здатнiсть, н1ж КТ.
Якщо хворому показано оперативне л^вання, то для шдтвердження дiагнозу ПГА рекомендовано проведення ПСВЗК досвщченим фахiвцем.
Молодим пацiентам (< 35 роюв) зi спонтанною гiпокалiемiею, вираженим пщвищенням альдостерону та одностороннiм ураженням НЗ з рентге-нологiчними ознаками корковоï аденоми на КТ не
потрiбно робити ПСВЗК перед односторонньою адреналектомiею.
Диференцiйна дiагностика одно- або двобiчно-го ураження НЗ необхiдна тому, що одностороння адреналектом1я при АПА або ОНГ призводить до нормалiзацïï рiвня калго i полiпшення перебiгу АГ. При щопатичному або глюкокортикощзалежжному гiперальдостеронiзмi як одностороння, так i тотальна адреналектомiя рщко покращують перебiг АГ: тератею вибору е консервативна терапя.
Вiзуалiзуючi методи не можуть надшно виявля-ти мiкроаденоми або з упевнешстю вiдрiзняти гор-монально-неактивнi пухлини вiд АПА, що робить ПСВЗК найбшьш точним методом диференцiйного дiагнозу форм ПГА. Метод ПСВЗК е дорогим i ш-вазивним. У зв'язку з цим необхiднiсть його засто-сування обговорюеться тiльки для пащенпв з до-веденим дiагнозом ПГА. Оскiльки визначення АРС асоцшоване з певною кiлькiстю хибнопозитивних результата, проведення пщтверджуючих тестiв е необхщним для виконання ПСВЗК. Чутливiсть i специфiчнiсть ПСВЗК при виявленнi латералiзацïï гiперпродукцïï альдостерону — 95 i 100 % (КТ — 78 i 75 % вщповщно). Важливо розумгги, що данi КТ про очевидне односторонне вузлове ураження НЗ можуть ввести в оману, приводячи до необГрунтовано! операцИ.
ПСВЗК — стандартний тест для диференщюван-ня одностороннього ураження (АПА або ОНГ) вщ двостороннього (1ГА i ГЗГА). Найбшьш складний аспект ПСВЗК — катетеризацiя правоï наднирко-воï вени (що коротша за лiву i впадае безпосередньо в нижню порожнисту, а не в ниркову вену), проте юльюсть результативних визначень швидко зростае зi збiльшенням досвщу фахiвця з ангiографïï. Зна-чно покращуе точнiсть розмiщення катетера i ре-зультативнiсть методу iнтраоперацiйне експрес-до-слщження концентрацïï кортизолу.
У центрах з досвщченими радiологами кшь-юсть ускладнень ПСВЗК становить менше 2,5 %. Ризик надниркового крововиливу може бути мшь мiзований при виконанш дослiдження досввдче-ним фахiвцем, який не виконуе надниркову фле-бографш, а використовуе мiнiмальну кiлькiсть контрасту для визначення позицИ наконечника катетера. Ризик тромбоемболИ може бути зниже-ний за рахунок дослiдження гемостазу перед процедурою i застосування тсля нй гепарину за по-казаннями.
Наднирковi вени катетеризуються через стегно-ву вену, положення наконечника катетера перевь ряеться акуратним введенням мiнiмальноï кшькос-тi контрасту. Кров, отримана з надниркових вен i з периферий (для виключення перехресних впливiв периферiйний зразок береться з кубггально! або клубовоï вени), оцiнюеться за рiвнем кортизолу i альдостерону.
Селективний забiр злiва типово проводиться при положенш наконечника катетера в точщ з'еднання нижньоï дiафрагмальноï i лiвоï над-нирковоï вен. Труднощi в катетеризацп право!
наднирково! вени пов'язаш з тим, що вона дуже коротка i впадае в нижню порожнисту вену тд гострим кутом. Концентрац1я кортизолу визна-чаеться для того, щоб пiдтвердити успiшнiсть катетеризацп. Щоб пересвщчитися в успiшностi катетеризацп, використовують рiвнi кортизолу надниркових i периферичних вен. Сшвввдношен-ня концентрацп кортизолу в нaднирковiй i пери-феричнiй венi становить бiльш шж 5 : 1 при ш-фузiйнiй стимуляцп кортикотропiном i бшьш нiж 2 : 1 без використання стимуляцп. Використання ПСВЗК при диференцшнш дiaгностицi форм ПГА ефективно знижуе ризик необГрунтовано! адреналектом^!, засновано! на даних КТ, при ввд-носно невисокому ризику потенцiйних усклад-нень процедури.
За вщсутносп результату ПСВЗК клшщист може повторити ПСВЗК, проводити л^вання АМКР, використати односторонню aдренaлектомiю, об-Грунтовану результатами iнших досл!джень, провести додaтковi дослiдження (маршова проба, сцинти-граф1я з йодхолестеролом).
Тест з постуральним навантаженням (маршова проба)
При нерезультативному ПСВЗК i наявносп од-носторонньо! пухлини НЗ на КТ частина експерпв використовують маршову пробу. Цей тест, що набув поширення в 1970-тi роки, заснований на тому, що рiвень альдостерону при АПА не вщповщае на по-стуральний (при переходi вщ тривалого перебуван-ня в горизонтальному положенш до вертикального) стимулюючий вплив рiвня aнгiотензину II, тодi як при 1ГА рiвень альдостерону чутливий до наймен-ших змiн рiвня aнгiотензину II. Точнiсть маршово! проби становить 85 % у хворих з хiрургiчно шдтвер-дженою АПА. Недолжи методу пояснюють тим, що частина хворих з АПА чутливi до ангютензину II, а у частини хворих з 1ГА не вщбуваеться змiни рiвня альдостерону при постуральному тесть Отже, тест мае лише допомгжне значення (при нерезультативному ПСВЗК i наявносп односторонньо! пухлини НЗ на КТ).
Сцинтиграф'я з йодхолестеролом
Сцинтиграф1я з йодхолестеролом-Г31-19-йодхо-лестеролом використовувалася в 1970-п роки, з 1977 року використовуеться полшшений варь ант — 6p-I131-йодометил-19-норхолестерол ^Р-59). Дослiдження з NP-59, виконане з супресивним пригшченням дексаметазоном, демонструе вщпо-вiднiсть гiперфункцli пухлинному процесу в НЗ. Але чутливють цього тесту сильно залежить в1д роз-м1ру аденоми. Оскгльки захват препарату незначний при аденомах менш н1ж 1,5 см в д!аметр^ цей метод даремний при штерпретацп м1кронодулярних змш пор1вняно з КТ з високою роздшьною здaтнiстю. У зв'язку з цим метод малоефективний у диференцшнш д!агностиш форм ПГА ! не використовуеться в бшьшосп центр!в США, але використовуеться в Японп та 1нших кра!нах.
Лiкування
Серцево-судинн ускладнення
АГ у хворих з д1агнозом ПГА л1куеться або полiпшуеться односторонньою адреналектомь ею при односторонньому ураженш та прийомом АМКР у шших пацiентiв. кр1м того, надлишок альдостерону чинить руйшвну д1ю на серцево-судинну систему. Доведено, що в пащеилв з г1-перaльдостеронемiею ввдзначаеться збiльшення розм1р1в л1вого шлуночка (ЛШ) i мiокaрдiaльний ф16роз, збiльшення товщини комплексу шти-мa-медia сонних артерш, пiдвищення швидкост1 поширення пульсово! хвил1 в стегновiй артерп i зниження ендотел1ально! функцп. Пaцiенти з ПГА особливо схильш до ризику серцево-судин-них/ниркових ускладнень, у тому числ1 аритмп, 1М, 1нсульт1в, хрон1чних захворювань нирок по-р1вняно з особами з АГ ввдповщного в1ку г ста-т1. Тому недостатньо тГльки контролювати АГ у пац1ент1в з ПГА, оскГльки зб1льшення товщини стшки ЛШ 1 зниження д1астол1чно! функцп за-ф1ксован1 в нормотензивних пащенпв з с1мейним г1перальдостерон1змом 1-го типу. Одностороння адреналектом1я або терап1я АМКР може вплинути на серцево-судинну захворювашсть, викликану надлишком альдостерону. Нараз1 в1домо, що жор-стк1сть артер1й зменшувалась при одностороннш адреналектомп, а не через 1 р1к п1сля л1кування ПГА сп1ронолактоном. Доведено, що оперативне л1кування б1льш ефективне, н1ж л1кування стро-нолактоном, у зменшенн1 маси ЛШ через 1 р1к. Як оптимальний вар1ант л1кування одностороннього ПГА (АПА та ОНГ) рекомендована ендоскотчна адреналектом1я. При неоперабельност1 та в1дмов1 в1д операцп рекомендоване л1кування АМКР.
Односторонне ендоскотчне видалення над-нирково! залози н1велюе г1покал1ем1ю та покра-щуе переб1г АГ майже в 100 % пащенпв з одно-сторонн1ми вар1антами ПГА. Повне вил1кування АГ (тобто АТ < 140/90 мм рт.ст. за в1дсутност1 ан-тиг1пертензивних препарат1в) в1дзначаеться при-близно в 50 % (в1д 35 до 80 %) хворих з АПА тсля односторонньо! адреналектомп. Шсляоперацшна курабельн1сть АГ зб1льшуеться до 56-77 % при цГльовому АТ на тл1 л1кування < 160/95 мм рт.ст. Адреналектом1я шдукуе значне 1 стшке зниження шдексу маси ЛШ (полшшення д1астол1чно! дис-функцп), зменшуеться товщина комплексу ш-тима-мед1а сонно! артерп та жорстк1сть артер1й у хворих з одностороншм ПГА. Доведено зворот-ний розвиток альбумшурп через 1 р1к п1сля адреналектомп та значне пол1пшення якост1 життя. ОскГльки ПСВЗК у змоз1 вдентифжувати т1льки у б1к зб1льшення синтезу альдостерону, то органо-збер1гаюча тактика (субтотальна адреналектом1я з1 збереженням частини незмшно! наднирково! залози) може привести до персистуючо! тсляопе-рацшно! АГ. Високий тсляоперацшний р1вень альдостерону виявляеться у 10 % пац1ент1в з одно-б1чною АПА 1 у 27 % хворих з виявленим багато-вузловим ураженням.
Отже, оскГльки одностороння лапароскотч-на адреналектом1я може або усунути потребу в медикаментозному лжуванш, або зменшити по-б1чн1 ефекти, призвести до зниження р1вня альдостерону 1 нормал1зац1! р1вня кал1ю кров1, вона е тератею вибору при односторонньому уражен-ш у хворих з ПГА. Переваги методу незр1внянно вище ризику операцп й п1сляоперац1йного л1ку-вання.
Передоперащйна п1дготовка. Основна мета перед-операцшно! п1дготовки — нормал1зац1я АТ 1 гшока-л1емГ!. Це може потребувати призначення АМКР 1 затримати х1рурпчне л1кування.
Пiсляоперацiйне ведення. Р1вень альдостерону та актившсть рен1ну повинш бути вим1ря-н1 безпосередньо тсля операцп, шфузп кал1ю 1 стронолактон — скасован1, антиг1пертензивна терап1я — зведена до можливого м1н1муму; про-тягом перших к1лькох тижн1в тсля операцп л1-кар1 повинн1 рекомендувати д1ету, щоб уникнути г1перкал1ем1! як насл1дку г1поальдостерон1зму через хрошчне пригн1чення м1нералокортико!дно! функцГ! контралатерально! наднирково! залози. У р1дк1сних випадках може знадобитися тимчасо-ва терап1я флудрокортизоном. Передоперацшне зниження швидкост1 клубочково! фшьтрацп та п1двищення креатин1ну в сироватщ кров1, а також п1сляоперац1йне пщвищення р1вня креатин1ну 1 м1-кроальбумшур1я е значущими предикторами п1с-ляоперацшно! г1перкал1емГ!. Нормал1зац1я АТ або максимальне полшшення переб1гу АГ в типових випадках настае через 1-6 мюяшв тсля односто-ронньо! адреналектомГ! при АПА, але тривал1сть цього перюду в частини хворих становить до одного року. Деяк1 досл1дники через 3 м1сяц1 п1сля х1рург1чного л1кування використовують супре-сивний тест з флудрокортизоном для визначення подальшого шсляоперацшного прогнозу 1 оц1нки функцГ! контралатерального наднирника.
При двостороннш г1перплаз1! НЗ рекомендовано вести хворих 1з застосуванням АМКР, як первинний препарат пропонуеться стронолактон або, як альтернатива, еплеренон. Двостороннш вар1ант ПГА представлений 1ГА, двостороншми АПА та ГЗГА. За даними лгтератури, при анал1з1 шсляоперацшного стану 99 хворих з 1ГА (одностороння або тотальна адреналектом1я) тГльки в 19 % в1дзначено пол1пшення переб1гу АГ. Рандо-м1зоване контрольоване досл1дження показало, що стронолактон може бути б1льш ефективним, н1ж еплеренон, щодо АТ у пац1ент1в з ПГА, хоча у б1льш високих дозах 1 еплеренон вживався т1льки один раз на добу.
Антагошсти мiнералокортикоi'дних рецепторiв. АМКР ефективно знижують АТ 1 забезпечують не-залежний в1д АГ органний захист в1д надлишку м1-нералокортикощв.
Спiронолактон. Понад п'ятдесят рок1в е препаратом вибору в медикаментозному лжуванш ПГА. Початкова доза стронолактону становить 12,5-25 мг одноразово. Ефективна доза титру-
еться поступово до максимально! дози 100 мг на день. Зниження систолiчного АТ на 25 %, д1а-столiчного — на 22 % у вщповщь на 50—400 мг стронолактону на день вщбуваеться протягом 1—96 мгсящв. Поява гшекомастп, еректильно! дисфункцп в чоловтв при лiкуваннi строно-лактоном е дозозалежним ефектом, що виникае у 6,9 % хворих тсля шести мюящв лiкування в доз1 < 50 мг на день i у 52 % пащенпв при лiкуваннi спiронолактоном у дозi > 150 мг на день. Точний рiвень менструальних розладiв у пащенток у пре-менопаузi при терапп спiронолактоном нев1до-мий. Дiуретики (трiамтерен, амiлорид), призна-ченi в невеликих дозах, дозволяють знизити дозу стронолактону i таким чином зменшити його побiчнi ефекти.
Еплеренон. Це новий селективний АМКР, що, на вщмшу в1д попередникiв, не е агошстом прогестерону, не мае антиандрогенного ефекту, у зв'язку з чим кшьюсть несприятливих ендокрин-них побiчних ефектiв менше, н1ж у стронолактону. Стартова доза еплеренону — 25 мг двiчi на день. Для хворих з III стадiею ХНН стронолактон i еплеренон мають бгльш високий ризик гшерка-л1емп, для хворих з IV стадiею ХНН препарати протипоказанi. Застосовуеться в лжуванш ГХ в США й ЯпонГ! та для корекцГ! постшфарктно! СН в США i багатьох шших кра!нах. Активнiсть еплеренону як АМКР становить 50 % в1д активносл спiронолактону. Його кращий профiль перено-симостi повинен врiвноважуватися його бiльш високою вартiстю i бiльшою ефективнiстю ст-ронолактону. Для оптимального ефекту препарат призначаеться двiчi на день, що пов'язано з бшьш коротким перюдом натввиведення, тж у спiро-нолактону.
Попри високу вартють, при виражених поб1ч-них ефектах стронолактону бшьш селективний еплеренон е альтернативним препаратом. Цукро-вий дiабет не е протипоказанням до використан-ня еплеренону, у пащенпв ретельно перевiряеться вмiст калiю у плазмi i ниркова функц1я. Спосте-реження показують, що в пащенпв з ПГА може бути зворотне зниження внутршньониркового судинного опору та клубочково! гшерфгльтрацп, що може маскувати пошкодження нирок, у тому числi зниження швидкостi клубочково! фгльтрацп та альбумшурп. Лiкування адреналектомiею або АМКР часто вказуе, що лежить в основi зниження функцГ! нирок у хворих з ПГА.
Патентам з ГЗГА рекомендовано викорис-тання мш1мально! титровано! дози глюкокорти-ко'щв, що нормалiзуе АТ i рiвень калiю сироват-ки. Крiм того, якщо АТ не нормалiзуеться, можна додати АМКР. Для дгтей доза глюкокортико!-ду повинна бути визначена з урахуванням в1ку 1 маси тгла, а ц1льовий АТ визначаеться за в1ком 1 статтю.
Лжування ГЗГА проводиться глюкокортико!-дами з метою частково! супресГ! кортикотроп1ну. Рекомендовано використання синтетичних глю-
кокортикощв (дексаметазон або предтзолон), що д1ють тривалше в1д г1дрокортизону. В iдеалi здшснювати прийом препарату вноч1 для ефектив-но! супресИ ранкового, ф1з1олог1чно п^ищенок! р1вня кортикотроп1ну. Для оц1нки ефективносп терапП i запобiгання передозуванню необхщно визначення АРП i концентрацИ альдостерону. Початкова доза дексаметазону для дорослих — 0,125—0,25 мг щодня, предтзолону — 2,5—5 мг щодня. Ятрогенний синдром Кушинга викликае затримку росту в дгтей, тому повинна викорис-товуватися мжмальна доза глюкокортико!ду, що нормал!зуе АТ г коригуе гiпокалiемiю. Розгляну-те л1кування не завжди нормал1зуе АТ, у цих спо-стереженнях призначають АМКР. Цшьовий АТ у дгтей повинен бути визначений за в1ком 1 статтю. Дози глюкокортикощв у дией залежать в1д в1ку \ маси тiла.
У зв'язку з тим, що при ГЗГА л!кування часто за-знають дгги, ефекти спiронолактону, пов'язанi 1з за-тримкою росту г антиандрогенними ефектами, ро-блять актуальним застосування еплеренону.
Л1кування ГЗГА ефективно з точки зору попе-редження потенц1йних насл1дк1в г1перальдостеро-н1зму, однак ц1нн1сть л1кувального ефекту знижена поб1чними ефектами постшного прийому глюко-кортико!д1в.
Iншi препарати. Ыдвищення реабсорбцП на-тр1ю в дистальному канальщ петл1 нефрона е головним мехатзмом впливу альдостерону на р1вень кал1ю 1 натр1ю в плазм1. З доступних анта-гошст1в натр1евих канал1в розглядаються ам1ло-рид 1 тр1амтерен. Д1я ам1лориду найбгльш вивчена щодо ПГА. Незважаючи на меншу ефективтсть пор1вняно з1 стронолактоном, ам1лорид е добре переносимим кал1йзбер1гаючим д1уретиком 1 може полшшити переб1г АГ 1 коригувати р1-вень г1покал1емП у хворих з ПГА. На вщмшу в1д АМКР, амглорид не е протектором ендотел1ю. Щодо ефективност1 у хворих 1з ПГА блокатор1в кальц1евих канал1в, шпбггор1в анг1отензинпере-творюючого ферменту 1 блокатор1в анг1отензино-вих рецептор1в досл1дження нечисленнь Антиг1-пертензивна д1я препарат1в цих груп не залежить в1д р1вня альдостерону.
Перспективним е напрямок з розробки шпб1-тор1в альдостеронсинтази. бдиний 1нг1б1тор альдо-стеронсинтетази, що увшшов у другу фазу кл1н1чних випробувань, — LCI699. Ця речовина зменшувала р1вень альдостерону в плазм1 у здорових людей 1 в пащенпв з ПГА, знижувала АТ у пащент1в з ПГА, ГХ 1 резистентною гшертенз1ею. Недостатня виб1р-кова д1я LCI699 в кл1н1чно ефективнш доз1 призве-ла до пригтчення кортизолу, тому його перестали використовувати в л1кувант АГ. На сьогодт про-водяться розробки л1кування синдрома Кушинга з використанням LCI699.
Конфлжт iнтересiв. Автори заявляють про в1д-сутн1сть конфл1кту 1нтерес1в при пщготовщ дано! статт1.
References
1. Shchekaturova LV. Spectrum of Clinical and Pathogenetic Forms of Primary Hyperaldosteronism. Mezhdunarodnyi En-dokrinologicheskii Zhurnal. 2015;2(66):132-137.
2. Hannemann A, Wallaschofski H. Prevalence of primary aldosteronism in patient's cohorts and in population-based studies — a review of the current literature. Horm Metab Res. 2012 Mar;44(3):157-62. doi: 10.1055/s-0031-1295438.
3. Rossi GP, Bernini G, Caliumi C, et al. A prospective study of the prevalence of primary aldosteronism in 1,125 hypertensive patients. J Am Coll Cardiol. 2006 Dec 5;48(11):2293-300. doi: 10.1016/j.jacc.2006.07.059.
4. Schwartz GL, Turner ST. Screening for primary aldosteronism in essential hypertension: diagnostic accuracy of the ratio of Plasma aldosterone concentration to plasma renin activity. Clin Chem. 2005Feb;51(2):386-94. doi: 10.1373/clinchem.2004.041780.
5. Hannemann A, Bidlingmaier M, Friedrich N, et al. Screening for primary aldosteronism in hypertensive subjects: results from two German epidemiological studies. Eur J Endocrinol. 2012 Jul;167(1):7-15. doi: 10.1530/EJE-11-1013.
6. Rossi GP, Cesari M, Cuspidi C, et al. Long-term control of arterial hypertension and regression of left ventricular hypertrophy with treatment of primary aldosteronism. Hypertension. 2013 Jul;62(1):62-9. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.113.01316.
7. Reincke M, Fischer E, Gerum S, et al. Observational study mortality in treated primary aldosteronism: the German Conn's registry. Hypertension. 2012 Sep;60(3):618-24. doi: 10.1161/ HYPERTENSIONAHA.112.197111.
8. Lin YH, Lin LY, Chen A, et al. Adrenalectomy improves increased carotid intima-media thickness and arterial stiffness in patients with aldosterone producing adenoma. Atherosclerosis. 2012 Mar;221(1):154-9. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2011.12.003.
9. Catena C, Colussi G, Lapenna R, et al. Long-term cardiac effects of adrenalectomy or mineralocorticoid antagonists in patients with primary aldosteronism. Hypertension. 2007 Nov;50(5):911-8. doi: 10.1161/HYPERTENSI0NAHA.107.095448.
10. Sukor N, Kogovsek C, Gordon RD, Robson D, Stowasser M. Improved quality of life, blood pressure, and biochemical status following laparoscopic adrenalectomy for unilateral primary aldosteronism. J Clin Endocrinol Metab. 2010 Mar;95(3):1360-4. doi: 10.1210/jc.2009-1763.
11. Wu VC, Kuo CC, Wang SM, et al. Primary aldosteronism: changes in cystatin C-based kidney filtration, proteinuria, and renal duplex indices with treatment. J Hypertens. 2011 Sep;29(9):1778-86. doi: 10.1097/HJH.0b013e3283495cbb.
12. Nwariaku FE, Miller BS, Auchus R, et al. Primary hyperaldosteronism: effect of adrenal vein sampling on surgical outcome. Arch Surg. 2006 May;141(5):497-502; discussion 502-3. doi: 10.1001/archsurg.141.5.497.
13. Meyer A, Brabant G, Behrend M. Long-term follow-up after adrenalectomy for primary aldosteronism. World J Surg. 2005Feb;29(2):155-9. doi: 10.1007/s00268-004-7496-z.
14. Vonend O, Ockenfels N, Gao X, et al. Adrenal venous sampling: evaluation of the German Conn's registry. Hypertension. 2011 May;57(5):990-5. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.110.168484.
15. Rossi GP, Auchus RJ, Brown M, et al. An expert consensus statement on use of adrenal vein sampling for the subtyping of primary aldosteronism. Hypertension. 2014;63:151-160. Hypertension. 2014 Jan;63(1):151-60. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.113.02097.
16. Webb R, Mathur A, Chang R, et al. What is the best criterion for the interpretation of adrenal vein sample results in pa-
tients with primary hyperaldosteronism? Ann Surg Oncol. 2012 Jun;19(6):1881-6. doi: 10.1245/s10434-011-2121-5.
17. Young WF, Stanson AW. What are the keys to successful adrenal venous sampling (AVS) in patients with primary aldosteronism? Clin Endocrinol (Oxf). 2009 Jan;70(1):14-7. doi: 10.1111/j.1365-2265.2008.03450.x.
18. Pimenta E, Gordon RD, Ahmed AH, et al. Cardiac dimensions are largely determined by dietary salt in patients with primary aldosteronism: results of a case-control study. J Clin Endocrinol Metab. 2011 Sep;96(9):2813-20. doi: 10.1210/jc.2011-0354.
19. Muiesan ML, Salvetti M, Paini A, et al. Inappropriate left ventricular mass in patients with primary aldosteronism. Hypertension. 2008 Sep;52(3):529-34. doi: 101161/HYPERTENSIONAHA.108.114140.
20. Bernini G, Galetta F, Franzoni F, et al. Arterial stiffness, intima-media thickness and carotid artery fibrosis in patients with primary aldosteronism. J Hypertens. 2008 Dec;26(12):2399-405. doi: 10.1097/HJH.0b013e32831286fd.
21. Holaj R, Zelinka T, Wichterle D, Petrák O, Strauch B, Widimsky J Jr. Increased intima-media thickness of the common carotid artery in primary aldosteronism in comparison with essentialhypertension. J Hypertens. 2007 Jul;25(7):1451-7. doi: 10.1097/HJH.0b013e3281268532.
22. Tsuchiya K, Yoshimoto T, Hirata Y. Endothelial dysfunction is related to aldosterone excess and raised blood pressure. En-docr J. 2009;56(4):553-9. PMID: 19352049.
23. Catena C, Colussi G, Nadalini E, et al. Cardiovascular outcomes in patients with primary aldosteronism after treatment. Arch Intern Med. 2008Jan 14;168(1):80-5. doi: 10.1001/archintemmed.2007.33.
24. Rossi GP, Bolognesi M, Rizzoni D, et al. Vascular remodeling and duration of hypertension predict outcome of adrenalectomy in primary aldosteronism patients. Hypertension. 2008 May;51(5):1366-71. doi: 10.1161/HYPERTENSI0NAHA.108.111369.
25. Strauch B, Petrák O, Zelinka T, et al. Adrenalectomy improves arterial stiffness in primary aldosteronism. Am J Hypertens. 2008 Oct;21(10):1086-92. doi: 10.1038/ajh.2008.243.
26. Miyake Y, Tanaka K, Nishikawa T, et al. Prognosis of primary aldosteronism in Japan: results from a nationwide epidemiological study. Endocr J. 2014;61(1):35-40. PMID: 24077222.
27. Fischer E, Hanslik G, Pallauf A, et al. Prolonged zona glomerulosa insufficiency causing hyperkalemia in primary aldosteronism after adrenalectomy. J Clin Endocrinol Metab. 2012 Nov;97(11):3965-73. doi: 10.1210/jc.2012-2234.
28. Parthasarathy HK, Ménard J, White WB, et al. A double-blind, randomized study comparing the antihypertensive effect of eplerenone and spironolactone in patients with hypertension and evidence of primary aldosteronism. J Hypertens. 2011 May;29(5):980-90. doi: 10.1097/HJH.0b013e3283455ca5.
29. Karagiannis A, Tziomalos K, Papageorgiou A, et al. Spironolactone versus eplerenone for the treatment of idiopathic hyperaldosteronism. Expert Opin Pharmacother. 2008 Mar;9(4):509-15. doi: 10.1517/14656566.9.4.509.
30. Iwakura Y, Morimoto R, Kudo M, et al. Predictors of decreasing glomerular filtration rate andprevalence of chronic kidney disease after treatment of primary aldosteronism: renal outcome of 213 cases. J Clin Endocrinol Metab. 2014 May;99(5):1593-8. doi: 10.1210/jc.2013-2180.
31. Halperin F, Dluhy RG. Glucocorticoid-remediable aldosteronism. Endocrinol Metab Clin North Am. 2011 Jun;40(2):333-41, viii. doi: 10.1016/j.ecl.2011.01.012.
OTpuMaHO 06.11.2017 ■
610
Mi>KHapOAHHI/l eHAOKpMHOAOrÍMHMM XypHaA, p-ISSN 2224-0721, e-ISSN 2307-1427
TOM 13, № 8, 2017
НикитюкЛ.А., Кравченко А.М., Пасько В.С., Ковальская А.О.
Государственное научное учреждение «Научно-практический центр профилактической и клинической медицины» Государственного управления делами, г. Киев, Украина
Первичный гиперальдостеронизм: диагностика и лечение
Резюме. В лекции рассматриваются аспекты первичного гиперальдостеронизма (ПГА), которые имеют важное социальное и медицинское значение. Подчеркивается, что у части больных при своевременной диагностике и выборе оптимальной терапевтической тактики возможно полное излечение. Несмотря на совершенствование лабо-раторно-инструментальных методов исследования, медикаментозного и хирургического лечения, проблема диаг-
ностики и терапии ПГА сохраняет свою высокую актуальность. Успех лечения и прогноз у этих больных напрямую зависят от настороженности терапевтов, эндокринологов и кардиологов в отношении симптоматических артериальных гипертензий, от знаний клинической картины, тактики обследования и подходов к терапии. Ключевые слова: первичный гиперальдостеронизм; диагностика; лечение
L.A. Nikitiuk, A.M. Kravchenko, V.S. Pasko, A.O. Kovalska
State Scientific Institution "Scientific and Practical Center of Preventive and Clinical Medicine" of the Agency of State Affairs, Kyiv, Ukraine
Primary hyperaldosteronism: diagnosis and treatment
Abstract. The aspects of primary hyperaldosteronism that have an important social and medical value are examined in this lecture. It is underlined that in some patients with timely diagnosis and choice of optimal therapeutic approach, a complete recovery is possible. In spite of improvement of laboratory and instrumental research methods, drug and surgical treatment, the problem of diagnosis and therapy of primary hyperaldoste-
ronism is still of high relevance. The success of treatment and prognosis in these patients is directly dependent on the alertness of therapists, endocrinologists and cardiologists regarding symptomatic arterial hypertension, from the knowledge of the clinical picture, the tactics of the survey and the approaches to therapy.
Keywords: primary hyperaldosteronism; diagnosis; treatment
