CC BY
40
j Mechanisms
Regulatory Mechanisms
in Biosystems
ISSN 2519-8521 (Print) ISSN 2520-2588 (Online) Regul. Mech. Biosyst., 8(l), 23-29 doi: 10.15421/021705
Obesity: The role of desynchronosis and genetic factors in mechanisms of its development
M. O. Ryznychuk*, V. P. Pishak**
*Bukovinian State Medical University, Chernivtsi, Ukraine **National Academy of Pedagogical Sciences, Kyiv, Ukraine
Article info
Received 16.12.2016 Received in revised form
29.01.2017 Accepted 02.02.2017
Bucovinian State Medical University, Teatralnaya Sq., 2, Chernivtsi, 58001, Ukraine Tel.: +38-050-192-09-53 E-mail: rysnichuk@mail.ru
National Academy of Pedagogical Sciences of Ukraine, Sichovykh Streltsiv Str., 52-A, Kyiv, 04053, Ukraine Tel.: +38-095-884-76-58 E-mail: pishakv@mail.ru
Ryznychuk, M. O., & Pishak, V. P. (2017). Obesity: The role of desynchronosis and genetic factors in mechanisms of its development. Regulatory Mechanisms in Biosystems, 8(1), 23-29. doi: 10.15421/021705
The article highlights the role of desynchronosis and certain genetic factors in the development of obesity. Some pathogenetic links of obesity and the influence of melatonin on them are analyzed. Desynchronosis is one of the causes of obesity as a result of dysregulatory changes in the chronoperiodic system - between suprachiasmatic nuclei of the hypothalamus and secretory activity of the pineal gland. In obesity there are some changes in circadian patterns of important physiological parameters. These include acrophases of blood pressure; rhythm of hormone secretion, including insulin; electrolytes; sleep-wake cycle displaced for a period of a day, which is a deviation from the normal course. Phase discrepancies of established circadian oscillations of physiological processes arise. Preconditions of fat metabolism imbalance, particularly visfatin, apelin and vaspin - components of atherosclerotic lesions, gradually emerge. There is abundant evidence for close relationships between metabolism and circadian mechanisms. It is proved, that there is a strong direct impact of endogenous circadian rhythms on the metabolic pathways that do not depend on food intake or sleep. A potential low molecular weight of biomarkers of human circadian phases has been identified. A number of key metabolic enzymes in tissues such as the liver, adipose tissue or the pancreas are chronodependent. Desynchronosis phenomena caused by genetic or environmental factors can lead to serious metabolic disorders, including obesity, insulin resistance and metabolic syndrome. Genesis of pineal removal-induced insulin resistance and reduced glucose tolerance in cells is related to the consequences of melatonin absence, which leads to abnormalities in insulin signaling pathways and reduced GLUT4 gene expression and protein content. Insulin-sensitive tissues (white and brown adipose tissue, skeletal and heart muscles) after pineal removal are characterized by a significant reduction of GLUT4 mRNA and the content of microsomal and membrane proteins, which are compensated during treatment by melatonin. Functional synergy exists between melatonin and insulin. Melatonin is able through the membrane receptors MT1 to cause rapid tyrosine phosphorylation, activate tyrosine kinase of beta subunits of insulin receptors and mobilize several intracellular stages of insulin-signaling pathway transduction. Thus, the protective effect of melatonin in cases of disturbance to the carbohydrate metabolism is manifested in the formation of circadian periodicity by modulating the expression of time genes.
Keywords: melatonin circadian mechanisms; gene; epiphysis
Ожиршня: роль десинхронозу та генетичних чинниюв у мехашзмах його розвитку
М. О. Ризничук*, В. П. Пшак**
*Буковинський державный медичний утверситет, Чертвщ Украгна **Нацюнальна академгя педагоггчних наук, Кигв, Украгна
Висвгглено роль десинхронозу та генетичних чинниюв у розвитку ожиршня. Проаналiзовано окре]ш патогенетичш ланки розвитку ожиршня та вплив на них мелатоншу. Десинхроноз - одна з причин ожиршня, як наслвдок дизрегуляторних зрушень у хроноперюдичнш системш - мш супрахiазматичними ядрами ппоталамуса та секреторною активтстю шишкоподабно! залози. 1снуе багато доказiв того, що мiж метаболiзмом i циркадаанним мехатзмом юнують тют взаемозв'язки. Доведено сильний прямий вплив ендогенних циркадшнних ригтв на метаботчт шляхи, яю не залежать т вщ прийому гш, т ввд сну. 1дентифжовано потенцшш низькомолекулярт бюмаркери циркадаанних фаз людини. Низка ключових ферменпв метаболiзму в таких тканинах як печшка, жирова або тканина тдшлунково! залози - хронозалежт. Явища десинхронозу, спричинет генетичними чи зовнштми чинниками, можуть спричинити серйозт метаболiчнi порушення: ожиршня, резистенттсть до iнсулiну та метаболiчний синдром. Генезис пшеалекгаше-шдуковано! резистентност до iнсулiну та зниження толерантност до глюкози в кштинах пов'язаний iз насл^ами ввдсутносп мелатоншу, що викликае розвиток порушень iнсулiнового сигнального шляху та
зниження експреси гешв GLUT4 та вмюту бiлка. Iнсулiн-чутливi тканини (бiла та бура жировi тканини, скелегнi та серцев1 м'язи) при пшеалектоми характеризуються cуттeвiшим зниженням мРНК GLUT4, вм1стом мiкpоcомальних i мембранних бiлкiв, яга компенсуються п1д час проведення терапи мeлатонiном. 1снуе функцiональний cинepriзм м1ж мeлатонiном та iнcулiном. Мeлатонiн здатний через мeмбpаннi рецептори MT1 викликати швидке тирозин-фосфорилювання та активувати тирозинкшазу бeта-cубодиницi рецептора iнcулiну та мобшзащю декшькох внутpiшньоклiтинних етатв трансдукци iнcулiн-cиrнальноrо шляху. Захисна дiя мeлатонiну у pазi порушення вуглеводного обмiну виявляеться у фоpмуваннi циpкадiанноrо пepiодизму шляхом модуляци експреси часових reнiв.
Ключовi слова: мелатошн; циpкадiанний ритм; гени; eпiфiз
Вплив порушень циркзданного ритму на розвиток ожир1ння
Поширетстъ порушень сну нин у людськш популяци сягае 80-95%. Щор1чно нестачу сну вщчувають в!д 1/3 до 1/2 населення, а в 10-15% людей безсоння - клтчно значуща проблема, яка р1зко знижуе яюсть життя. Ожиршня межуе з пандемею ХХ1 столптя, становить серйозну медико-соцальну проблему. Це основна причина швалщизацп та смертност серед оаб cepeднього та лгтнього вжу в усьому свт (Hotamisligil et al., 1993; Knutson and Van Cauter, 2008). Серед причин мож-на видлити чинники як загального характеру (еколопчт), так i тдивадуальн (генетичт) особливост! Ожиршню сприяе порушення режиму харчування, надмрне вживання iжi, що пору-шуе енергетичну ршновагу, неконтрольоване збагачення iжi жирами та вуглеводами, збщнення бiлками, вiтамiнами, макро-та мжроелементами спричиняе дисбаланс харчового рацюну, а також нездоровий споаб життя людини, недостатня ф1зична актившсть, стреси тощо (Hasler et al., 2004).
Це неповний перелж чинниюв, як зумовлюють низку бюх^мчних та ф1зюлопчних пpоцeciв в организм!, зокрема, за-мщення вуглеводного обмшу жировим, зростання маси тла внаслщок тдвищення р!вня лшопротещв низькоi густини, гшерстимулящя Р-клгтин пттшунковоТ залози, тдвищення ceкpeцii шсулшу, розростання жиpовоi тканини з! збiльшeнням об'ему вгсцерального жиру на живот! та у верхнш половит тулуба (Van Cauter and Knutson, 2008).
Вщносно недавно з'ясовано, що одна з причин ожиршня -десинхроноз, як наслщок дизрегуляторних зрушень у хроно-пepiодичнiй систем - м!ж супраыазматичними ядрами гшота-ламуса та секреторною активнicтю тттиттткопотбноТ залози (Ra-poport et al., 2013).
Упродовж останнього дecятилiття проведено велику кшь-ксть доcлiджeнь щодо залежност ожиршня вщ циpкадiанного ритму, яю виявили члку закономipнicть: навiть невелик за тpивалicтю пepiоди дeпpивацii сну спричиняють пiдвищeння вicцepального ожиршня, внаслщок зниження «пластичност!» мeтаболiчних пpоцeciв i розвитку peзиcтeнтноcтi до шсулшу (Knutson et al., 2007; Syromjatnikova et al., 2010).
Проведення кореляцшного аналiзу (Lundina et al., 2014) виявило пряму залeжнicть тяжкост! порушення циpкадiанного ритму в!д iндeкcу маси тла в дiтeй з ожиршням (г = 0,63, Р = 0,003): тобто, чим бшьший iндeкc маси тла у дитини, тим бшьш виpажeнi порушення циpкадiанного ритму. Патолопчт типи циpкадiанного ритму достов!рно частше траплялися в дiтeй з ожиршням (66% проти 14%, Р < 0,05).
Центральний водш ритму циркадааннм системи - первин-не джерело шформаци про ритмчтсть для ф!зюлопчних про-цeciв, розташований у супраыазматичних ядрах (СХЯ) гшота-ламуса. Свгтловий сигнал cинхpонiзуе водя ритму зовнш-нм циклом «свгтло - темрява» через прямий ретиногшотала-мчний тракт в!д сливки до СХЯ. Останн також отримують опосередковано несвгтлову iнфоpмацiю, наприклад, ядер шва. Складн нeйpональнi шляхи з'еднують СХЯ з шишкопо-д!бною залозою, в яюй здiйcнюетьcя синтез мeлатонiну вщпо-в!дно до циpкадiанних коливань освпленосп довкшля. Цен-тpальнi мeлатонiновi рецептори (МТ1 та МТ2) pозташованi пе-реважно в СХЯ, в яких мeлатонiн дiе за принципом зворотного негативного зв'язку.
Доcлiджeннями (Nishida, 2005; Peschke, 2008; Antunes et al., 2010) показано, що уведення витяжки з шишкоподiбноi залози
викликало розвиток гшоглжеми, пiдвищeння толepантноcтi до глюкози, а також до cтимуляцii глжогенезу у пeчiнцi та м'язах у вщповщь на iн'екцiю глюкози. Навпаки, пiнeалeктомiя спричиняе зменшення толерантност до глюкози та гальмуе глжоге-нез у пeчiнцi та м'язах. Мeтаболiчнi порушення, викликанi вщ-суттстю мeлатонiну у пiнeалeктомованих тварин, охарактеризовав як дiабeтогeнний синдром, який включае порушення толepантноcтi до глюкози та резистенттсть пepифepичноi (печшка, жирова тканина та cкeлeтнi м'язи) та центральна ланок (гiпоталамуc) до шсулшу (Reiter et al., 1980; Balagopal et al., 2007; Laposky et al., 2008). Така клiнiка може нiвeлюватиcя уведенням мeлатонiну або обмеженням годування (Hairston et al., 2010), але не заняття ф!зичною культурою (Brondel et al., 2010). Резистенттсть до шсулшу, порушення толерантност! до глюкози, а також деяю змши шших мeтаболiчних паpамeтpiв можна виявити за ф!зюлопчних або патофiзiологiчних станв, пов'язаних з! зниженням р!вня мелатоншу у кров!, наприклад, cтаpiння, даабет, позмшна робота та високий р!вень освпле-ност вноч! (Everson, 2004; Picchi et al., 2006; Broussard et al., 2010). Адекватна терапш мeлатонiном полегшуе бшьшють за-значених патологiчних мeтаболiчних змш. Аналогiчний мета-бол!чний синдром cпоcтepiгаетьcя у тварин блокадою MT1-peцeптоpiв (Mulder et al., 2009).
1снуе багато доказiв того, що м!ж мeтаболiзмом i цирка-дiанним мeханiзмом юнують тасн взаемозв'язки. Сильний прямий вплив ендогенних циpкадiанних ритмов на мeтаболiчнi шляхи, як не залежать m в!д прийому iжi, н в!д сну (Dallmann et al., 2012). 1дентифжовано потeнцiйнi низькомолeкуляpнi бю-маркери циркадаанних фаз людини. Низка ключових фермен-тв мeтаболiзму у таких тканинах як печшка, жирова або тканина пiдшлунковоi залози - хронозалежн (Knutson et al., 2008). Явища десинхронозу, cпpичинeнi генетичними або зов-н!шн!ми чинниками, можуть спричинити cepйознi мeтаболiчнi порушення: ожиршня, резистенттсть до шсулшу та метабо-л!чний синдром (Laposky et al., 2008; Kovac et al., 2009; Bass and Takahashi, 2010).
Провщна роль у патогeнeзi амейних та 6!льшост! спора-дичних випадюв ожир!ння належить спадковим чинникам, яю визначають генетичну схильн!сть до захворювання. Генетична схильн!сть до мeтаболiчних вщхилень, що спричиняють ожи-р!ння, розглядаеться як модифiкований чинник ризику. Склад-н!сть генетичного аналiзу такого гетерогенного, багатофактор-ного захворювання як ожиршня полягае у велиюй к!лькост! потенцшних гeнiв-кандидатiв, здатних брати участь у форму-ваннi гeнноi мepeжi cпадковоi схильност! до ожир!ння. Участь пол!морф!зм!в гeнiв, схильних до формування ризику захворювання та його клтчних прояв!в, перебувае на початкових ста-д!ях вивчення. Залишаеться нерозв'язаним питання коpeляцii м1ж порушенням л!п!дного обмшу та наявнicтю пол!морфних пошкоджувальних алeлiв у генах, продукти яких залучаються до мeтаболiзму л!п!д!в i лшопротещв (Klimov and Nikulcheva, 1999; Baranov et al., 2000).
1з юнця ХХ стол!ття в усьому свт число ос!6 з ожир!нням биьше н!ж подво1лося (International Obesity Task Force, 2010). Це може бути зумовлено як зовнштми чинниками (непра-вильним способом життя, у тому чист незбалансованим хар-чуванням), так i генетичними порушеннями. Чинники ризику середовища, пов'язанi з! зм!ною характеру харчування та фь зичною активнютю, можуть реал!зуватися т!льки на тл! гене-тичних чинник!в (McCarthy, 2010).
Генетична складова в розвитку ожирiння
Щдтверджено роль генетично! схильносп розвитку ожиршня. 1мов1рн1сть надлишково! маси тша за наявностГ ожиргн-ня у батьюв становить 70-80%, хоча в загальнш популяцй цей показник - близько 30%. Вадкрито багато генгв кандидата: гени, що кодують утворення ß3- i р2-адренорецептор1в, ген лг-попротешлтази, гени рецептора 3,4 типу меланоцитостиму-лювального гормону (MC3-R, MC4-R), agouti, PRARy, FTO, UCP2, fat-ген тощо. Нинi визначено близько 1 000 геив, асощ-йованих з ожиршням. Усi вони вказанi в мГжнародшй базi даних Human Genome Epidemiologi Network (HuGeNet). G фор-ми ожиршня, зумовлет дефектом единого гена. Однак необ-хгдно зазначити, що на !х частку припадае не бгльше 5% вгд усГх випадкiв ожиршня. У бiльшостi гени лише зумовлюють схильнiсть до надмрного накопичення жирово! тканини за до рiзних зовнiшнiх чинникiв навколишнього середовища. Причини надлишково! маси тша полягають перш за все в особли-востях стилю життя та харчово! поведшки, а також у недостат-нiй щоденнiй фiзичнiй активноста (Borodina, 2016).
Пiд час обстеження дiтей i дорослих у ргзних популящях виявлено понад 100 генетичних полшорфгзмв, пов'язаних з ожиргнням (Carlos et al., 2013). Виявлено асощащю пол1мор-фiзму rs9939609 гена FTO зi збiльшенням гндексу маси тша (1МТ), вiдсутнiстю вiдчуття насичення !жею та пiдвищенням ризику розвитку ожиршня (Mitchell et al., 2010). Найбшьш ви-вчений у цшому ряда етшчних груп на даний час полшорфний маркер гена KCNJ11 rs5219, в якому вiдбуваеться замша цито-зину на тимш у позицп 67, яка веде до замши глутамшово! кислоти у позицп 23 амшокислотно! послiдовностi бiлка на лгзин (Qiu et al., 2014). Показана асощащя цього полiморфiзму з ризиком розвитку цукрового дiабету (ЦД) II типу в европей-цГв, в шдоевропейськш етнiчнiй групi, в американцГв европей-ського походження, японщв та китайщв (Cejkova et al., 2007). Установлено зв'язок полГморфгзму rs5219 KCNJ11 гена з ризиком розвитку ЦД II типу у жителiв арабських держав, а у жителiв Япони та Пгвденно! Коре! - також зв'язок Гз ризиком розвитку артерiально! гшертензй (Koo et al., 2007; Sakamoto et al., 2007). У турецькш популяцй виявлено статистично значу-щий зв'язок алеля Т зГ зниженням ргвня секрепi! гнсулГну (Go-nen et al., 2012).
Важливу роль у регуляци величини маси жирово! тканини вгдгграе також полшорфгзм гена ß3-адренорепепторiв (ADRB3). Мутащя в кодой 64 гена ADRB3 зумовлюе замшу триптофану на аргшш (Trp64Arg) у бшку рецептора й асоцГюеться з надлишковою вагою. Результати дослщжень Гз включенням 11 тис. людей свщчать про те, що мутащя Trp64Arg гена ADRB3 поширена в декшькох етшчних групах, пов'язана з вгсцеральним ожиргнням, резистенттстю до гнсулгну та ран-шм розвитком ЦД II типу (De Luis et al., 2007).
Значна юльюсть дослщжень присвячена генам, пов'язаним з енерговитратами, а саме тим, що кодують мггохондрГальт роз'еднувальш бглки (UCP) та являють собою родину мем-бранних бик1в, носив анюив, розташованих на внутрший мембран мггохондрш (Dalgaard, 2011). Найбгльше вивчено по-лГморфгзм rs659366 гена, який роз'еднуе бглок 2 (UCP2) - клю-чового регулятора енергетичного балансу. Вгн наявний на вну-тргшнгй мембран мггохондрш, опосередковуе вихгд протонгв через внутргшню мембрану шляхом роз'еднання окиснення АТФ, таким чином, зменшуеться синтез АТФ у мггохондрь альному дихальному ланцюгу. Ефектом UCP2 може бути при-гшчення стимульовано! глюкозою секрецп шсулшу.
Метааналгз пол1морфгзму rs659366 гена UCP2, Гз загаль-ною кшькютю обстежених 7390 (контрольна група) i 9890 (па-щенти з ожиргнням), показав статистично значущу асощацто з ожиргнням у вихГдцГв з Gвропи, на вщмшу вГд виидщв з Азй, де зв'язку з ожиргнням не виявлено (Qian et al., 2013).
Патогенез ожиршня пов'язаний Гз порушеннями обмнних процесгв, як можуть викликати шсулшорезистентшстъ, пору-
шено! толерантностi до глюкози та розвитку ЦД II типу. СекрецГю шсулшу Р-клггинами щдшлунково' залози регулюе АТФ-залежний калiевий канал за допомогою впливу на мета-болГзм глюкози на рiвнi мембран клггин.
Роль мелатоншу у вуглеводному та жировому обмшах
При ожиршш виникають певнi змгни циркадiанноï струк-тури важливих фiзiологiчних показникiв. Акрофази артерГаль-ного тиску, ритмiв секрецiï гормонГв, зокрема iнсулiну, елек-тролiтiв, циклу «сон - бадьорють» змiщаються на перюд доби, не властивий нормальному перебцу (Hayes et al., 2011). Виникають фазовi неузгодження усталених циркадГанних коливань фiзiологiчних процесiв. Поступово формуються передумови дисбалансу обмiну жиргв, зокрема, вiсфатину, апелiну, вас-пину - компонентiв атеросклеротичних пошкоджень (Hairston et al., 2010; Kessler et al., 2010; Rosa et al., 2010).
Первинна ланка дезадаптацшних зрушень торкаеться пе-чшки та тдшлунково' залози. У тканин печшки внаслщок активного адипоцитарного лiполiзу збшьшуеться рiвень холестерину та триглщеридв, а вмiст вiльних жирних кислот тдви-щуеться у 20-30 разiв понад норму. Пiд час блокади Гнсуль нових рецепторiв виникае шсулюорезистентшсть, поглиблю-еться порушення транспорту глюкози в гепатоцитах, зростае надмрне засвоення моновуглеводу гладеньком'язовими клпи-нами та адипоцитами (Biggi et al., 2008; Rios-Lugo et al., 2010; Rosa et al., 2010).
Стрептозотоциновий даабет супроводжуеться гшерглжемъ ею, зниженням толерантностi до вуглеводного навантаження, гальмуванням активностi глюкокiнази та глюкозо-6-фосфатде-гiдрогенази у тканинi печгнки та iнтенсивностi антиоксидант-ного статусу. Попередне уведення мелатонiну (5 мг/кг, упро-довж 15 ^î6) запобггае зазначеним змiнам (Akmali et al., 2010). На антидаабетичному ефектi мелатоншу наголошують S. Nishida (2005), E. Pesche (2008), I. Bahr et al. (2011).
У щурiв лшл Goto-Kakizaki зi стрептозотоциновим даабе-том спостер^алася гiперiнсулiнемiя та гiперлiпiдемiя, знижен-ня концентрацiï глюкагону й активноста тирозинкiнази рецептора iнсулiну. У цш ситуацiï також установлено чтткий анти-дiабетичний ефект мелатонiну (Nishida, 2005; Janke et al., 2006, Bahr et al., 2011). В етфгзектомованих щурiв спостерiгаеться зниження щшьносп острiвцiв Лангерганса та руйнування ïх клiтинних елементiв (Picinato et al., 2008, Kasradze et al., 2010). Додавання мелатонiну в iнкубацiйне середовище гепатоцитiв, отриманих вiд мишей гз дiабетом, збiльшувало в них синтез глжогену, причому цей ефект усувався антаготстом мелатонi-ну лузиндолом (Shieh et al., 2009). Цдаво, що мелатошн полег-шував приживлення трансплантата острiвцiв Лангерганса в мишей гз дiабетом (Lin et al., 2009). Результати поки нечислен-них достдженъ на людях у принципг зб^аються з експеримен-тальними даними та тдтверджують захиснi антидiабетичнi властивостi мелатоншу.
Низкою прапь Э. Б. Арушаняна и соавт. (2011, 2012) чггко обгрунтовано можливгсть участi шишкоподiбноï залози, ïï гормону мелатонiну в регуляци енергетичного метаболiзму. Мелатонiн помгтно пригшчував секрецию гнсулгну P-клiтинами пг^л^плунково!' залози in vitro, посилював експресiю та секрецто глюкагону а-клггинами (Guzik et al., 2006, Donga et al., 2010). У щургв, яким згодовували !жу, збагачену жирами, пГдвищува-лася концентрацщ в кровГ ГнсулГну, глюкози, триглщеридов i адипонектину. Одночасне додавання до питно' води мелато-нгну (25 мкг/мл упродовж 11 тижнгв) нормалГзувало зазначенГ зрушення (Peschke et al., 2008; Scheer et al., 2009).
Виявлено два типи рецепторгв для зв'язування мелатонгну в клпит - МТ1 (ген MTNR1A) i МТ2 рецептори (ген MTNR1B) на плазматичнгй мембранГ, та рецептори на ядернгй мембранГ (NR1F1 i NR1F2 або ROR / RZR). Щ ж рецептори виявленГ також на Р-клггинах пГдшлунково' залози (Mulder et al., 2009). Рецептори (МТ1 i МТ2) також розпГзнають ГнсулГн.
Зв'язування мелатоншу з МТ1-рецепторами шкцюе два сигнальш шляхи. Сшмулящя першого шляху викликае тдви-щення активност! фосфатидилшозитол-3-кшази (PI3K), фосфо-лшази А2 i С, AKT/PKB- i ERK1/2-кiнази, бшка STAT3 (Picinato et al., 2008), стимулювання другого шляху спричинюе пригшчення аденiлат- i гуаншатциклази (Ha et al., 2006; Molchanov, 2012). Через це кшьюсть цАМФ i цГМФ у клiтинi починае зменшуватися (Ha et al., 2006). Обидва шляхи запус-каються одночасно, проте за коротжй стимуляцiï, особливо в ранков! години, актившший перший шлях, а за тривалоï стиму-ляцiï, особливо у вечрш години або за велика дози екзогенно-го мелатоншу, активуеться другий шлях (Bespjatyh et al., 2009). Через МТ2-рецептори здшснюеться циркадаанна корекця се-крецй шсулшу ß-клпинами та глюкагону a-клiтинами (Pesch-ke, 2008). За тривалоï до мелатоншу на клiтини шсулшоми в ß-клгганах активуються синтез i екстернал!защя МТ2-рецеп-тор1в, внаслiдок чого зменшуеться кiлькiсть шсулшу, що сек-ретуеться, оскiльки щ рецептори пов'язанi винятково з адет-латциклазним шляхом (Picinato et al., 2008; Mulder et al., 2009; Molchanov, 2012).
Мелатонш здатний протистояти виснаженню ß-клiтин на раннк етапах розвитку метаболiчного синдрому, протиде ri-персекрецй шсулшу, знижуе його до базального р!вня. Це оз-начае, що використання мелатоншу може зберегти повнощнну акгивнiсть ß-клпин у пациента пiсля масового пошкодження токсичними агентами. На вщмшу вщ усiх шших гормошв для мелатоншу не виявлено негативного зворотного зв'язку, в1н позитивно дiе як на клпини епiфiза, так i на iншi клiтини орга-шзму. Основний регулятор його секрецй - характер освггаено-ст!. Таким чином, захисна дiя мелатоншу за порушення вуглеводного обмшу виявляеться у формувант циркаданного перю-дизму шляхом модуляци експресiï часових ген1в (Szosland, 2010).
У норм! шсулшозалежна активащя фосфошозитольного шляху супроводжуеться стимулящею росту судин, збшьшен-ням числа функщонуючих капiлярiв, iнтенсифiкапiею кровотоку та транслокащею транспортного бiлка ГЛЮТ-4, що зумов-люе швидке захоплення глюкози (Borodina et al., 2016). При МС або шсулшорезистентносп цей сигнальний шлях бло-куеться. 1нший шлях шсулшозалежжд активапiï пов'язаний !з запуском позаклгганних юназ ERK1MAPK i ERRS/WAP^ як! активують прозапальний процес, що викликае зростання та пролiферапiю гладеньком'язових клгган. МАР-кшазний шлях внаслiдок секрепiï ендотелшу-1 спричинюе звуження судин. Сам ендотелш-1 чутливий до поглинання глюкози тканиною скелетам мускулатури та шдукуе резистенгнiсть до глюкози периферичних тканин. За гшершсулшемл розвиваються атеро-склеротичнi ушкодження внастдок гiперстимуляпiï фосфошо-зитольного шляху.
Перебгг як клтчного, так i експериментального дiабету супроводжуеться залученням у патолопчний процес генетич-ноï компоненти. На ß-кттинах пiдшлунковоï залози мишей !з нокаутом гена МР1 порушуеться метаболiзм глюкози та тдви-щуеться резистентшсть до шсулшу, що р!Бнощнно ЦД II типу в людини (Jia et al., 2007). При цьому зростае синтез мелатош-ну в шишкоподбнш залозi та шдукуються часовi гени Per1 i Bmal1 (Hotamisligil et al., 1993).
Генезис шнеалектсме-шдуковажй резистенгностi до шсу-л1ну та зниження толерантносп до глюкози в клгшнах пов'яза-ш з наслщками вщсутносп мелатоншу, що викликае розвиток порушень в шсулшовому сигнальному шляху та зниження експреси геив GLUT4 i вм1сту бiлка. 1нсулш-чутлив! тканини (бша та бура жиров! тканини, скелеты та серцевий м'язи) за пшеалектоми характеризуються суттевшим зниженням мРНК GLUT4, вмютом мжросомальних i мембранних 6шк1б, як! ком-пенсуються тд час проведення терапiï мелатоншом (Hotamisligil et al., 1993; Erikstrup et al., 2006; McCarthy, 2010). 1снуе функщональний синерпзм м1ж мелатоншом та шсулшом. Ме-латонш здатний через мембраны рецептори MT1 викликати швидке тирозин-фосфорилювання й активувати тирозинкшазу
бета-субодиниц рецептора шсулшу та мобшзащю декшькох внутршньоклпинних етапв трансдукцп шсулш-сигнального шляху (фосфорилювання тирозину IRS-1, IRS-1/PI(3)-kinase i IRS-1/SHP-2 аcоцiацii, а також серин, MAP-кiнази та STAT3 фосфорилювання) (Yang et al., 2005; Graham et al., 2006).
SRBP-4 - бшок !з родини лшокалшу, який зв'язуе та тран-спортуе ретинол у сироватц кров!, беспосередньо пов'язаний !з вюцеральним ожиршням i резистенттстю до шсулшу. SRBP-4 секретуеться, в основному, у печшщ та адипоцитах (Aeberli et al., 2007; Wolf, 2007). У печшщ цей бшок, зв'язаний !з транстиретином, концентрац!я якого зменшуеться за гоcтpоi iнфeкцii та стресу. У дослщах на мишах показано, що SRBP-4, який вившьнився з адипоципв, викликае peзиcтeнтнicть до шсулшу в печшщ та скелетних м'язах (Wolf, 2007).
Доведено (Graham et al., 2006) асощацю м!ж SRBP-4 i ожиршням, зокрема, вюцерального типу (Yang et al., 2005), а також резистентн!сть до шсулшу та розвиток дабету типу II (Janke et al., 2006; Takashima et al., 2006). У дорослих японц!в !з порушенням толерантност! до глюкози, концентрац!я SRBP-4 не корелювала з шдексом маси тша, але корелювала з тдви-щеними концентрацшми триглщеридв (Knutson et al., 2007; Srivastava and Krishna, 2010). Отже, концентрацш SRBP-4 licm-ше пов'язана з аномальними р!внями лтдв при ожиршт, а не тшьки ожиршням як нозолопчним захворюванням (Erikstrup et al., 2006). 1ншими дослщниками доведено зв'язок м!ж концен-тращею SRBP-4 та поширен!стю ожиршня та метабол!чного синдрому, незалежно в!д концeнгpацii сироваткового ретинолу (Zheng et al., 1999; Yang et al., 2005).
Деприващя сну та ожиршня
Жирова тканина синтезуе речовини, що впливають на вуг-леводний обмш, зокрема адипокши, адипонектин, лептин, ади-псин, вгсфатин, апелш, васин. Вони володють чутливгстю до !нсул!ну, мають антиатеросклеротичний i протизапальний ефе-кти (Arita et al., 1999; Ouchi et al., 1999). Щ речовини несуть шформацто в!д жиpовоi тканини до шсулшочутливих тканин про запас поживних речовин в орган!зм!.
Б!льш!сть гормон!в, що регулюють апетит, також мають циркад!анний ритм ceкpeцii, пов'язаний !з циклом «сон -неспання». Лептин «шформуе» кл!тини орган!зму про стан жирового обмшу та масу тла. Впливаючи на гшоталамус, в!н пригн!чуе апетит. У ф!зюлопчних концентрац!ях лептин галь-муе секрец!ю !нсул!ну, а у великих концентрац!ях - тромбоз та шсулшорезистенттсть. Використання лептину зменшуе масу тла (Palou-Oliver et al., 2006), постшно п!двищений р!вень лептину та резистину в кров! може призвести до розвитку кар-дiомiопатii (Bobbert et al., 2012).
Адипонектин зменшуе окиснювальний стрес, запалення, тромбоутворення, але шштое !нсул!норезистентн!сть i пошкодження судин (Lee et al., 2011). Зниження р!вня адипонек-тину в кров! виявлено в людей з ожиршням й у пащенпв !з симптомами ЦД II типу (Hotta et al., 2000). Вважають, що адипонектин протиде розвитку метабол!чного синдрому (МС) (Cui et al., 2011). Очевидно, що вюфатин, апел!н, вастн жиро-воi тканини в!д!грають провщну роль в атеросклеротичних пошкодженнях при ожиршш (Palios et al., 2012).
Лептин i грелш мають протилежний вплив на центри голоду та насичення в г!поталамус!, через взаемодто з нейро-пептидами, що контролюють споживання iжi (нейропептид Y, агутиподабний б!лок, меланокортин тощо), В!дпов!даючи, таким чином, за регуляцга маси тла, лептин впливае на запаси жиру в оргащзм! через центральн! мехатзми, його р!вн! зб!ль-шуються тсля iжi та в н!чний час, що зумовлюе зниження апетиту. Грелш продукуеться, в основному, P/D1-клiтинами cлизовоi оболонки фундального в!дд!лу шлунка, стимулюе апетит i циркулюе в неактивнш форм!, стае б!олог!чно активним у вщповщь на голодування. П!д час сну вщбуваеться п!двищення загального грелшу з! зменшенням сп!вв!дношення
загальний / активний грелш пор1вняно з неспанням. За виму-шеного змщення добового ритму в дорослих шостернжться зниження концентраци лептину, падвищення постпранд1ально! глжеми, шсулшу, середнього артер1ального тиску та змша ритму секреци кортизолу з вищими пжами перед сном i тсля пробудження (Scheer et al., 2009).
Люди, якi працюють за змшним графжом, мають вищу за-хворюванiсть на цукровий даабет, ожиршня та серцево-судин-ну патологта (Bass and Takahashi, 2010). Також доказаний зв'язок мгж змшою експресй clock-гешБ i цукровим дiабетом (Woon et al., 2007), ожиршням i метаболiчним синдромом (Scott et al., 2008), хоча патогенетичт механiзми, що лежать в основ! цих асощацш, до кшця не вивченi.
У багатьох крагнах свiту дедалi гостршою стае проблема порушень сну, яка часто супроводжуеться ростом захворюва-носп на ожиршня. Прогрес у сощально-еконотчному розвитку, поява штучного освплення на початку минулого столiття, загальна комп'ютеризац1я, телебачення та шш1 електронт за-соби масово! шформаци викликали змши способу життя людей i скорочення тривалосп сну.
У промислово розвинених кра!нах упродовж останшх десяти-лнь середнш час сну зменшився. Якщо в 1960 род! його добова тривалсть у середньому була вюш-дев'ять годин, то в 1995 рощ вона скоротилася до семи годин. Ниш майже третина дорослого населення планети спить менше шести годин на добу. Ещде-мюлопчними дослiдженнями показано, що зниження тривалосп сну спричиняе ивдвищення шдексу маси тша, i в юнцевому результат! викликае ожиршня (Hasler et al., 2004). Робота в тчт змши часто супроводжуеться порушенням нормального добового режиму сну та зниженням його якосп (Boivin et al., 2007), i е одним гз чинниюв розвитку ожиршня, ЦД II типу та метабо-л!чного синдрому (Karlsson et al., 2001; Szosland, 2010).
Причинний зв'язок мож порушенням сну та метаболiчними зрушеннями доведено низкою лабораторних дослiджень (Knutson et al., 2008; Van Cauter and Knutson, 2008). У разi зменшення тривалостi сну шостернжться щдвищений апетит, зростають р1БШ лептину та грелшу в кров! та знижуеться толерантнiсть до глюкози, що теж сприяе розвитку ожиршня (Knutson and Knutson, 2008). Цжаво зазначити, що р1вт у кров! адипокшових гормоив корелюють гз тривалгстю сну (Mühlbauer et al., 2009) та спричиняють накопичення бшого жиру (Barclay et al., 2012). Отже, втрата сну або погана його якють можуть викликати дислквдемш та щдвищене накопичення жиру в черевнш порожнит людей (Karlsson et al., 2001; Salgado-Delgado et al., 2010; Dallman et al., 2012).
У перюд з 1960 по 2000 рж середня триватстъ шчного сну скоротилася на 1,5-2,0 години (Hiestand et al., 2006). За даними заруб!жних джерел, 35% дорослого населення сшить менше семи годин на добу, а одна четверта частина дорослого та велика частина дтей i тдштив мае проблеми з! сном. На су-часному етат не юнуе жодного об'ективного методу для визна-чення тривалосп сну, достатнього для дорослих. Проте трива-лгсть сну, в середньому, 7,5 години на добу вважаеться оптимальною для дорослого, за вщсутносп сонливост! в денний час (Grandner et al., 2010; Centers for Disease Control and Prevention, 2011). За даними метааналгзу вивчення тривалосп сну, можна дшти висновку про тдвищений ризик розвитку ожиршня в оаб гз недостатнъою тривалтстю сну як серед дорослих, так i серед дтей. Скорочення тривалосп сну на одну годину асощ-йоване з! збшьшенням шдексу маси тша (1МТ) на 0,35 кг/м2 (Cappuccio et al., 2008).
За даними дослщження the Whitehall II Study, кснують дос-тов!рш асоп^ацй м!ж короткою тривалтстю сну (5 год), шдек-сом маси тша, окружтстю тали, а також тдвищеним ризиком розвитку ожиршня (St-Onge et al., 2011). Шдтверджено гшоте-зу про те, що скорочення сну спричинюе збшьшення маси тша з плином часу (Hasler et al., 2004; Gunderson et al., 2008).
Оскшьки бiлъшiстъ епвдемюлопчних дослщжень тдтвер-дили наявтсть асопiапiй мгж: скороченням тривалосп сну та
надмрною масою тша, наразГ тривае штенсивне вивчення ко-реляцгйних зв'язкгв мГж сном i ожиргнням. Усе бгльше накопи-чуеться даних, якг иГдтверджують те, що скорочення та попр-шання якосп сну можуть викликати порушення метаболГзму, в тому числГ жирового обмгну.
ЯскравГ приклади поеднання ендокринно-обмгнних, моти-вацГйних порушень i порушень сну - синдром шчного вГдчуття голоду, а також сезонш афективш розлади. Харчова поведшка в пащенпв Гз синдромом шчного вГдчуття голоду представлена пере!данням Гз порушенням добового ритму прийому гжГ, що в клшщ проявляеться трГадою симптомгв: ранкова анорекоя, ве-чрня або шчна бул1м1я та гшерсомшя (пгдвищена денна сопливеть, збшьшення тривалосп шчного сну за вщсутносп «освГ-жаючого» ефекту сну). ВГдчуття насичення при цьому синдром виникае дуже повшьно, при цьому хворГ не можуть заснути, не з'!вши велико! кшькосп !жГ, а фГзична активнГсть у цих пащенпв мгнГмальна упродовж усього дня. Порушення сну та харчово! поведшки можуть спостерггатися в межах сезонних афективних розладгв (САР), головний клгнгчний симптом яких -депреая, яка виникае винятково в «темну» пору року, що поеднуеться з булГмГею та ггперсомнГею. У свплий перГод року в пацiентiв САР не виявляеться н1яких порушень, крГм ожи-ргння (Voznesenskaja, 2009).
Депривацш сну - порушення або повна вадсуттсть задово-лення потреби увГ снГ. Це може виникнути як результат роз-ладгв сну, усвщомленого вибору або примусово, наприклад в експериментГ. Показано зниження шчно! та пгдвищення денно! концентрацй грелгну в дослгдженнях з обмеженням часу сну у здорових добровольцГв, що сприяе пгдвищенню апетиту, ггпер-фаги, збГльшуючи ризик розвитку ожиргння в майбутньому (Spiegel et al., 2004). Щ данГ узгоджуються з дослгдженням Ta-heri et al. (2004), яю виявили зниження конпентрацii лептину, щдвищення грелгну в падГентГн недостатнГм сном.
Значущу роль у тдтримант енергетичного балансу вгдГ-грають тирео!днГ гормони, якг пiдвищуютъ температуру тша та ргвень основного обмгну, посилюють лгполГз i гальмують лГпо-генез. Також повгдомляеться, що втрата сну впливае на функцГю гтотшамо-гшофГзарно-тиреощно! осГ. Гостра депривацГя сну пов'язана з пГдвищенням ТТГ, а також рГвнем зв'язаного Т3 i зв'язаного T4 у вечГрнГ години (Gary et al., 1996). Kessler et al. (2010) показали, що часткове обмеження часу сну (до 5,5 годин упродовж 14 дб) у здорових паикн-пв середнього вГку супро-воджувалося помГрним, але статистично значущим зниженням рГвня ТТГ i вшьного Т4 у жГнок у ранковГ години. Цг результати дозволяють припустити наявнГсть зв'язкгв м1ж метаболГчними та псиючними змгнами в папiентiв порушеннями сну з тирео!д-ною функцею, що вимагають подальшого вивчення.
Низка праць продемонструвала зв'язок мГж гострою втратою сну та порушенням Гмпульсно! та нГчно! секрецй соматотропного гормону, що вважаеться важливим лшолпич-ним чинником (Weibel et al., 1997).
Експерименти, в яких вивчено вплив тривалостг сну на енер-гетичний обмгн, нечисленнГ. Jonge et al. (2012) оцГнюючи основний обмгн, установили, що скорочення часу сну та низька його ефек-тившсть асоц1йованГ з пгдвищенням витрати енергй, вГльного кортизолу та дофамгну в сечГ, а низька ефективисть сну - з пгдвищен-ням дихального коефГдГента. Таким чином, високий дихальний коефГцГент - чинник, який спричинюе накопичення жирово! маси.
ЗмГни режиму харчування у поеднаннГ з дизритмею добового прийому !ж1 переважають у падiентiв з ожиршням. За умов десинхронозу виникають розлади, яю спричиняють розвиток метаболГчного синдрому (Rapoport et al., 2013).
Висновок
Десинхроноз - одна з причин ожиршня, наслщок дизрегу-ляторних зрушень у хроноперГодичнГй системГ - мГж супра-хгазматичними ядрами гГпоталамуса та секреторною активнГ-стю шишкоподГбно! залози.
References
Aeberli, I., Biebinger, R., Lehmann, R., L'allemand, D., Spinas, G. A., & Zimmermann, M. B. (2007). Serum retinol-binding protein 4 concentration and its ratio to serum retinol are associated with obesity and metabolic syndrome components in children. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 92(11), 4359-4365.
Akmali, M., Ahmadi, R., & Vessal, M. (2010). Pre- and post-treatment of strepto-zocin administered rats with melatonin: Effects on some hepatic enzymes of carbohydrate metabolism. Archives of Iranian Medicine, 13(2), 105-110.
Antunes, L. C., Levandovski, R., Dantas, G., Caumo, W., & Hidalgo, M. P. (2010). Obesity and shift work: Chronobiological aspects. Nutrition Research Reviews, 23(1), 155-168.
Arita, Y., Kihara, S., Ouchi, N., Takahashi, M., Maeda, K., & Miyagawa, J. (1999). Paradoxical decrease of an adipose specific protein, adiponectin, in obesity. Biochemical and Biophysical Research Communications, 257(1), 79-83.
Bahr, I., Muhlbauer, E., Schulte, H., & Peschke, E. (2011). Melatonin stimulates glucagon secretion in vitro and in vivo. Journal of Pineal Research, 50, 336-344.
Balagopal, P., Graham, T. E., Kahn, B. B., Altomare, A., Funanage, V., & George, D. (2007). Reduction of elevated serum retinol binding protein in obese children by lifestyle intervention: Association with subclinical inflammation. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 92(5), 1971-1974.
Baranov, V. S., Baranova, E. V., Ivaschenko, T. E., & Aseev, M. V. (2000). Genom cheloveka i genyi predraspolozhennosti: Vvedenie v prediktivnuyu meditsinu [The human genome and susceptibility genes: An introduction to predictive medicine]. Inter-Medika, Saint Petersburg (in Russian).
Barclay, J. L., Husse, J., Bode, B., Naujokat, N., Meyer-Kovac, J., Schmid, S. M., Lehnert, H., & Oster, H. (2012). Circadian desynchrony promotes metabolic disruption in a mouse model of shiftwork. PLoS ONE, 7(5), e37150.
Bass, J., & Takahashi, J. S. (2010). Circadian integration of metabolism and energetics. Science, 330(6009), 1349-1354.
Bespjatyh, A. J., Brodskij, V. J., Burlakova, O. V., Golichenkov, V. A., Vozne-senskaja, L. A., Kolesnikov, D. B., Molchanov, A. J., & Rapoport, S. I. (2009). Melatonin: Teorija i praktika [Melatonin: Theory and Practice]. Medpraktika-M, Moscow (in Russian).
Biggi, N., Consonni, D., Galluzzo, V., Sogliani, M., & Costa, G. (2008). Metabolic syndrome in permanent night workers. Chronobiology International, 25(2), 443-454.
Bobbert, P., Jenke, A., Bobbert, T., Kuhl, U., Lassner, D., & Scheibenbogen, C. (2012). High leptin and resisten expression in chronic heart failure: Adverse outcome in patients with dilated and inflammatory cardiomyopathy. European Journal of Heart Failure, 14(11), 1265-1275.
Boivin, D. B., Tremblay, G. M., & James, F. O. (2007). Working on atypical schedules. Sleep Medicine, 8(6), 578-589.
Borodina, C. B., Gapparova, K. M., Zajnudinov, Z. M., & Grigor'jan, O. N. (2016). Geneticheskie prediktory razvitija ozhirenija [Genetic predictors of obesity]. Ozhirenie i Metabolizm, 13(2), 7-13 (in Russian).
Brondel, L., Romer, M. A., Nougues, P. M. Touyarou, P., & Davenne, D. (2010). Acute partial sleep deprivation increases food intake in healthy men. The American Journal of Clinical Nutrition, 91(6), 1550-1559.
Broussard, J., & Brady, M. J. (2010). The impact of sleep disturbances on adipocyte function and lipid metabolism. Best Practice and Research: Clinical Endocrinology and Metabolism, 24(5), 763-773.
Cappuccio, F. P., Taggart, F. M., Kandala, N. B., Currie, A., Peile, E., Stranges, S., & Miller, M. A. (2008). Meta-analysis of short sleep duration and obesity in children and adults. Sleep, 31(5), 619-626.
Carlos, F., Silva-Nunes, C. J., Flores, O., Brito, M., Doria, G., Veiga, L., & Baptista, P. V. (2013). Association of FTO and PPARG polymorphisms with obesity in Portuguese women. Diabetes, Metabolic Syndrome and Obesity, 6, 241-245.
Cejkova, P., Novota, P., Cerna, M. Kolostova, K., Novakova, D., Kucera, P., Novak, J., Andel, M., Weber, P., & Zdarsky, E. (2007). KCNJ11 E23K polymorphism and diabetes mellitus with adult onset in Czech patients. Folia Biologica (Praha), 53(5), 173-175.
Cui, J., Panse, S., & Falkner, B. (2011). The role of adinopectin in metabolic and vascular disease: A review. Clinical Nephrology, 75(1), 26-33.
Dalgaard, L. T. (2011). Genetic variance in uncoupling protein 2 in relation to obesity, type 2 diabetes, and related metabolic traits: Focus on the functional -866G>A promoter variant (rs659366). Journal of Obesity, 2011, 340241.
Dallmann, R., Viola, A. U., Tarokh, L., Cajochen, C., & Brown, S. A. (2012). The human circadian metabolome. Proceedings of the National Academy of Sciences, 109(7), 2625-2629.
De Luis, D., Gonzalez Sagrado, M., Aller, R., Izaola, O., & Conde, R. (2007). Influence of the Trp64Arg polymorphism in the beta 3 adrenoreceptor gene on insulin resistance, adipocytokine response, and weight loss secondary to lifestyle modification in obese patients. European Journal of Internal Medicine, 18(8), 587-592.
Donga, E., van Dijk, M., van Dijk, J. G., Biermasz, N. R., Lammers, G. J., van Kralingen, K. W., Corssmit, E. P., & Romijn, J. A. (2010). A single night of partial sleep deprivation induces insulin resistance in multiple metabolic pathways in healthy subjects. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 95(6), 2963-2968.
Erikstrup, C., Mortensen, O. H., & Pedersen, B. K. (2006). Retinol-binding protein 4 and insulin resistance. The New England Journal of Medicine, 355(13), 1393-1394.
Everson, C. A., Crowley, W. R. (2004). Reductions in circulating anabolic hormones induced by sustained sleep deprivation in rats. American Journal of Physiology, Endocrinology and Metabolism, 286(6), 1060-1070.
Gary, K. A., Winokur, A., Douglas, S. D., Kapoor, S., Zaugg, L., & Dinges, D. F. (1996). Total sleep deprivation and the thyroid axis: Effects of sleep and waking activity. Aviation Space and Environmental Medicine, 67(6), 513-519.
Gonen, M. S., Arikoglu, H., Erkoc Kaya, D., Ozdemir, H., Ipekci, S. H., Arslan, A., Kayis, S. A., & Gogebakan, B. (2012). Effects of single nucleotide polymorphisms in K(ATP) channel genes on type 2 diabetes in a Turkish population. Archives of Medical Research, 43(4), 317-323.
Graham, T. E., Yang, Q., Bluher, M., Hammarstedt, A., Ciaraldi, T. P., Henry, R. R., Wason, C. J., Oberbach, A., Jansson, P. A., Smith, U., & Kahn, B. B. (2006). Retinol-binding protein 4 and insulin resistance in lean, obese, and diabetic subjects. New England Journal of Medicine, 354(24), 2552-2563.
Grandner, M. A., Hale, L., Moore, M., & Patel, N. P. (2010). Mortality associated with short sleep duration: the evidence, the possible mechanisms, and the future. Sleep Medicine Reviews, 14(3), 191-203.
Gunderson, E. P., Rifas-Shiman, S. L., Oken, E., Rich-Edwards, J. W., Kleinman, K. P., Taveras, E. M., & Gillman, M. W. (2008). Association of fewer hours of sleep at 6 months postpartum with substantial weight retention at 1 year postpartum. American Journal of Epidemiology, 167(2), 178-187.
Guzik, T. J., Mangalat, D., & Korbut, R. (2006). Adipocytokines - novel link between inflammation and vascular function? Journal of Physiology and Pharmacology, 57(4), 505-528.
Ha, E., Yim, S. V., Chung, J. H., Yoon, K. S., Kang, I., Cho, Y. H., & Baik, H. H. (2006). Melatonin stimulates glucose transport via insulin receptor substrate-1/phosphatidylinositol 3-kinase pathway in C2Ci2 murine skeletal muscle cells. Journal of Pineal Research, 41(1), 67-72.
Hairston, K. G., Bryer-Ash, M., Norris, J. M., Haffner, S., Bowden, D. W., & Wagenknecht, L. E. (2010). Sleep duration and five-year abdominal fat accumulation in a minority cohort: The IRAS family study. Sleep, 33(3), 289-295.
Hasler, G., Buysse, D. J., Klaghofer, R., Gamma, A., Ajdacic, V., Eich, D., Rossler, W., & Angst, J. (2004). The association between short sleep duration and obesity in young adults: A 13-year prospective study. Sleep, 27(4), 661-666.
Hayes, A. L., Xu, F., Babineau, D., & Patel, S. R. (2011). Sleep duration and circulating adipokine levels. Sleep, 34(2), 147-152.
Hiestand, D., Britz, P., Goldman, M., & Phillips B. (2006). Prevalence of symptoms and risk of sleep apnea in the US population. Results from the National Sleep Foundation Sleep in America 2005 poll. Chest, 130, 780-786.
Hotamisligil, G. S., Shargill, N. S., & Spiegelman, B. M. (1993). Adipose expression of tumor necrosis factor-alpha: Direct role in obesity-linked insulin resistance. Science, 259(5091), 87-91.
Hotta, K., Funahashi, T., Arita, Y., Takahashi, M., Matsuda, M., & Okamoto, Y. (2000). Plasma concentrations of a novel adipose-specific protein adiponectin in type 2 diabetic patients. Arteriosclerosis, Thombosis and Vascular Biology, 20(6), 1595-1599.
Janke, J., Engeli, S., Boschmann, M., Adams, F., Bohnke, J., Luft, F. C., Sharma, A. M., & Jordan, J. (2006). Retinol-binding protein 4 in human obesity. Diabetes, 55(10), 2805-2810.
Jia, W., Wu, H., Bao, Y. Wang, C., Lu, J., Zhu, J., & Xiang, K. (2007). Association of serum retinol-binding protein 4 and visceral adiposity in Chinese subjects with and without type 2 diabetes. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 92(8), 3224-3229.
Jonge, L., Zhao, X., Mattingly, M. S., Zuber, S. M., Piaggi, P., Csako, G., & Cizza, G. (2012). Poor sleep quality and sleep apnea are associated with higher resting energy expenditure in obese individuals with short sleep duration. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 97(8), 2881-2889.
Karlsson, B., Knutsson, A., & Lindahl, B. (2001). Is there an association between shift work and having a metabolic syndrome? Results from a population based study of 27,485 people. Occupational and Environmental Medicine, 58(11), 747-752.
Kasradze, D., Tavartkiladze, A., Kasradze, M., & Nozadze, P. (2010). The study of melatonin protective activity on pancreatic beta-cells under the condition of alloxan-induced diabetes during aging. Georgian Medical News, 189, 56-63.
Kessler, L., Nedeltcheva, A., Imperial, J., & Penev, P. D. (2010). Changes in Serum TSH and Free T4 during Human Sleep Restriction. Sleep, 33(8), 1115-1118.
Klimov, A. N., & Nikulcheva, N. G. (1999). Obmen lipidov i lipoproteidov i ego narusheniya [Exchange of lipids and lipoproteins and its disorders]. Piter Kom, Saint Petersburg (in Russian).
Knutson, K. L., & Van Cauter, E. (2008). Associations between sleep loss and increased risk of obesity and diabetes. Annals of the New York Academy of Sciences, 1129, 287-304.
Knutson, K. L., Spiegel, K., Penev, P., & Van Cauter, E. (2007). The metabolic consequences of sleep deprivation. Sleep Medicine Reviews, 11(3), 163-178.
Koo, B. K., Cho, Y. M., Park, B. L., Cheong, H. S., Shin, H. D., Jang, H. C., Kim, S. Y., Lee, H. K., & Park, K. S. (2007). Polymorphisms of KCNJ11 (Kir6.2 gene) are associated with Type 2 diabetes and hypertension in the Korean population. Diabetic Medicine, 24, 178-186.
Kovac, J., Husse, J., & Oster, H. (2009). A time to fast, a time to feast: The crosstalk between metabolism and the circadian clock. Molecules and Cells, 28(2), 75-80.
Laposky, A. D., Bass, J., Kohsaka, A., & Turek, F. W. (2008). Sleep and circadian rhythms: Key components in the regulation of energy metabolism. FEBS Letters, 582(1), 142-151.
Lee, E. B., Warmann, G., Dhir, R., & Ahima, R. S. (2011). Metabolic dysfunction associated with adiponectin deficiency enhances kainic-acid-induced seizure severity. Journal of Neuroscience, 31(40), 14361-14366.
Lin, G. J., Huang, S. H., Hueng, D. J., Chen, Y. W., Chien, M. W., Chia, W. T., Chang, D. M., & Sytwu, H. K. (2009). Melatonin prolongs islet graft survival in diabetic NOD mice. Journal of Pineal Research, 47, 284-292.
Lundina, G. V., Mehrjakov, S. A., & Tot'mjanina, E. V. (2014). Narushenija cirkadiannyh ritmov u detej s ozhireniem [Disturbances of circadian rhythms in children with obesity]. Uchenye Zapiski Orlovskogo Gosudarstvennogo Universiteta, 63, 46-47 (in Russian).
McCarthy, M. I. (2010). Genomics, type 2 diabetes, and obesity. The New England Journal of Medicine, 363(24), 2339-2350.
Mitchell, J. A., Church, T. S., Rankinen, T., Earnest, C. P., Sui, X., & Blair, S. N. (2010). FTO genotype and the weight loss benefits of moderate intensity exercise. Obesity, 18(3), 641-643.
Molchanov, A. J. (2012). Molekuljarnaja genetika i biohimija melatonina [Molecular genetics and biochemistry of melatonin]. In: Melatonin: perspektivy primenenija v klinike. IMA-PReSS, Moscow (in Russian).
Muhlbauer, E., Gross, E., Labucay, K., Wolgast, S., & Peschke, E. (2009). Loss of melatonin signalling and its impact on circadian rhythms in mouse organs regulating blood glucose. European Journal of Pharmacology, 606, 61-71.
Mulder, H., Nagorny, C. L., Lyssenko, V., & Groop, L. (2009). Melatonin receptors in pancreatic islets: Good morning to a novel type 2 diabetes gene. Diabetologia, 52(7), 1240-1249.
Nishida, S. (2005). Metabolic effects of melatonin on oxidative stress and diabetes mellitus. Endocrine, 27(2), 131-136.
Ouchi, N., Kihara, S., Arita, Y., Maeda, K., Kuriyama, H., Okamoto, Y., Hotta, K., Nishida, M., Takahashi, M., Nakamura, T., Yamashita, S., Funahashi, T., & Matsuzawa, Y. (1999). Novel modulator for endothelial adhesion molecules: Adipocytederived plasma adiponectin. Circulation, 100(25), 2473-2476.
Palios, J., Kadoglou, N. P. E., & Lampropoulos, S. (2012). The pathophysiology of HIV/HAART-related metabolic syndrome leading to cardiovascu cardiovascular disorders: The emerging role of adipokines. Experimental Diabetes Research, 2012, 103063.
Palou-Oliver, A., Piko-Pou, K., Oliver-Vara, P., Sanches Roig, H., & Miral'es-Borrachina, O. (2006). Primenenie leptina dlja predotvrashhenija izbytochnoj massy tela i kompozicii, soderzhashhie leptin [Use of leptin for the prevention of overweight and compositions containing leptin]. Patent RF N2450825 (in Russian).
Peschke, E. (2008). Melatonin, endocrine panreas and diabetes. Journal of Pineal Research, 44(1), 26-40.
Peschke, E., Wolgast, S., Bazwinsky, I., Ponicke, K., & Muhlbauer, E. (2008). Increased melatonin synthesis in pineal glands of rats in streptozotocin induced type 1 diabetes. Journal of Pineal Research, 45(4), 439-448.
Picchi, A., Gao, X., Belmadani, S., Potter, B. J., Focardi, M., Chilian, W. M., & Zhang, C. (2006). Tumor necrosis factor-alpha induces endothelial dysfunction in the prediabetic metabolic syndrome. Circulation Research, 99(1), 69-77.
Picinato, M. C., Hirata, A. E., Cipolla-Neto, J., Curi, R., Carvalho, C. R., Anhe, G. F., & Carpinelli, A. R. (2008). Activation of insulin and IGF-1 signaling pathways by melatonin through MT1 receptor in isolated rat pancreatic islets. Journal of Pineal Research, 44(1), 88-94.
Qian, L., Xu, K., Xu, X., Gu, R., Liu, X., Shan, S., & Yang, T. (2013). UCP2-866G/A, Ala55Val and UCP3-55C/T polymorphisms in association with obesity susceptibility - a meta-analysis study. PLoS One, 8(4), e58939.
Qiu, L., Na, R., Xu, R., Wang, S., Sheng, H., Wu, W., & Qu, Y. (2014). Quantitative assessment of the effect of KCNJ11 gene polymorphism on the risk of type 2 diabetes. PLoS One, 9(4), e93961.
Rapoport, S. I., Molchanov, A. Y., Golichenkov, V. A., Burlakova, O. V., Suprunenko, E. A, & Savchenko, E. S. (2013). Metabolicheskiy sindrom i melatonin [Metabolic syndrome and melatonin]. Klinicheskaya Meditsina, 11, 8-14 (in Russian).
Reiter, R. J. (1980). The pineal gland and int hormones in the control of reproduction in mammals. Endocrine Reviews, 1(2), 109-131.
Ríos-Lugo, M. J., Cano, P., Jiménez-Ortega, V., Fernández-Mateos, M. P., Scacchi, P. A., Cardinali, D. P., & Esquifino, A. I. (2010). Melatonin effect on plasma adiponectin, leptin, insulin, glucose, triglycerides and cholesterol in normal and hight fat-fed rats. Journal of Pineal Research, 49(4), 342-348.
Rosa, J. C., Lira, F. S., Venancio, D. P., Cunha, C. A., Oyama, L. M., Pimentel, G. D., Tufik, S., Oller do Nascimento, C. M., Santos, R. V., & de Mello, M. T. (2010). Sleep deprivation affects inflammatory marker expression in adipose tissue. Lipids in Health Disease, 9, 125.
Sakamoto, Y., Inoue, H., Keshavarz, P., Miyawaki, K., Yamaguchi, Y., Moritani, M., Kunika, K., Nakamura, N., Yoshikawa, T., Yasui, N., Shiota, H., Tanahashi, T., & Itakura, M. (2007). SNPs in the KCNJ11-ABCC8 gene locus are associated with type 2 diabetes and blood pressure levels in the Japanese population. Journal of Human Genetics, 52(10), 781-793.
Salgado-Delgado, R., Angeles-Castellanos, M., Saderi, N., Buijs, R. M., & Escobar, C. (2010). Food intake during the normal activity phase prevents obesity and circadian desynchrony in a rat model of night work Endocrinology, 151(3), 1019-1029.
Scheer, F. A., Hilton, M. F., Mantzoros, C. S., & Shea, S. A. (2009). Adverse metabolic and cardiovascular consequences of circadian misalignment. Proceedings ofthe National Academy of Sciences, 106(11), 4453-4458.
Scott, E. M., Carter, A. M., & Grant, P. J. (2008). Association between polymorphisms in the Clock gene, obesity and the metabolic syndrome in man. International Journal of Obesity, 32(4), 658-662.
Shieh, J. M., Wu, H. T., Cheng, K. C., & Cheng, J. T. (2009). Melatonin ameliorates high fat diet-induced diabetes and stimulates glycogen synthesis via a PKCzeta-Akt-Gsk3-beta pathway in hepatic cells. Journal of Pineal Research, 47(4), 339-344.
Spiegel, K., Tasali, E., Penev, P., & Cauter, E. V. (2004). Brief communication: Sleep curtailment in healthy young men is associated with decreased leptin levels, elevated ghrelin levels, and increased hunger and appetite. Annals of Internal Medicine, 141(11), 846-850.
Srinivasan, V., Ohta, Y., Espino, J., Pariente, J., Rodríguez, A., Mohamed, M., & Zakaria, R. (2013). Metabolic syndrome, its pathophysiology and the role of melatonin metabolic. Recent Patents on Endocrine, Metabolic and Immune Drug Discovovery, 7(1), 11-25.
Srivastava, R. K., & Krishna, A. (2010). Melatonin modulates glucose homeostasis during winter dormancy in a vespertilionid bat, Scotophilus heathi. Comparative Biochemistry and Physiology Part A. Molecular and Integrative Physiology, 155(3), 392-400.
St-Onge, M. P., Roberts, A. L., Chen, J., Kelleman, M., O'Keeffe, M., RoyChoudhury, A., & Jones, P. J. (2011). Short sleep duration increases energy intakes but does not change energy expenditure in normal-weight individuals. The American Journal of Clinical Nutrition, 94(2), 410-416.
Syromjatnikova, L. I., Spigina, T. A., & Shestakov, V. V. (2010). Cirkadiannyj ritm i depressija u kardiologicheskih pacientov. Psihicheskie Rasstrojstva v Obshhej Medicine, 1, 19-23 (in Russian).
Szosland, D. (2010). Shift work and metabolic syndrome, diabetes mellitus and ischaemic heart disease. International Journal of Occupational Medicine and Environmental Health, 23(3), 287-291.
Taheri, S., Lin, L., Austin, D., Young, T., & Mignot, E. (2004). Short sleep duration is associated with reduced leptin, elevated ghrelin, and increased body mass index. PLoS Medicine, 1(3), e62.
Takashima, N., Tomoike, H., & Iwai, N. (2006). Retinol-binding protein 4 and insulin resistance. The New England Journal of Medicine, 355(13), 1392.
Van Cauter, E., & Knutson, K. L. (2008). Sleep and the epidemic of obesity in children and adults. European Journal of Endocrinology, 159(Suppl 1), 59-66.
Voznesenskaja, T. G. (2009). Rasstrojstva pishhevogo povedenija pri ozhirenii i ih korrekcija [Eating disorders in obesity and their correction]. Farmateka, 12, 91-94 (in Russian).
Weibel, L., Follenius, M., Spiegel, K., Gronfier, C., & Brandenberger, G. (1997). Growth hormone secretion in night workers. Chronobiology International, 14(1), 49-60.
Wolf, G. (2007). Serum retinol-binding protein: A link between obesity, insulin resistance, and type 2 diabetes. Nutrition Reviews, 65(5), 251-256.
Woon, P. Y., Kaisaki, P. J., Braganja J., Bihoreau, M. T., Levy, J. C., Farrall, M., & Gauguier, D. (2007). Aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator-like (BMAL1) is associated with susceptibility to hypertension and type 2 diabetes. Procedings ofthe National Academy of Sciences, 104(36), 14412-14417.
Yang, Q., Graham, T. E., Mody, N., Preitner, F., Peroni, O. D., Zabolotny, J. M., Kotani, K., Quadro, L., & Kahn, B. B. (2005). Serum retinol binding protein 4 contributes to insulin resistance in obesity and type 2 diabetes. Nature, 436(7049), 356-362.
Zheng, B., Larkin, D. W., Albrecht, U., Sun, Z. S., Sage, M., Eichele, G., Lee, C. C., & Bradley, A. (1999). The mPer2 gene encodes a functional component ofthe mammalian circadian clock. Nature, 400(6740), 169-173.
