CC BY
92
УДК 616.1 - 056.52:612.017.1:577.27
РОЛЬ ФАКТОРУ НЕКРОЗУ ПУХЛИН-А ПРИ КОМОРБ1ДНОСТ1 АРТЕР1АЛЬНО1 ГШЕРТЕНЗП ТА
ОЖИРШНЯ
ФНП-а - прозапальний цитоган, пiдвищений рiвень якого в плазмi при ожирiннi пов'язаний з розвитком гшерглшемп та iнсулiнорезистентностi. ФНП-а розглядаеться як медiатор iнсулiнорезистентностi, що пов'язано з тим, що експресiя ФНП-а найбшьш виражена в адипоцитах вюцерально! жирово! тканинi, також при ожиршш з лiпоцитiв пiд впливом лшопротешлшази вивiльняеться надмiрна кiлькiсть жирних кислот, яга знижують чутливiсть печiнки та шших тканин до iнсулiну за рахунок порушень у пострецепторнiй передачi iнсулiнового сигналу. Вiсцеральна жирова тканина е головним джерелом вшьних жирних кислот. При збшьшенш вiльних жирних кислот в портальному кровотощ та за умов гшерактивацп ФНП-а порушуеться робота iнсулiнових рецепторiв, що призводить до посилення лшогенезу та шсулшорезистентность Даннi наукових дослiджень свiдчать про те, що ФНП-а надлишково синтезуеться жировою тканиною при асощаци aртерiaльноí гшертензи та ожирiння i вщграе значну роль у розвитку шсулшорезистентностг Активацiя експресп ФНП-а сприяе прогресуванню дисметаболiчних порушень при коморбiдностi артерiальноl гшертензи та ожирiння.
Ключов1 слова: фактор некрозу пухлин-а, aртерiaльнa гiпертензiя, ожирiння.
В остaннi роки була сформована концепщя, вiдповiдно до яко! в пaтогенезi ожирiння значну роль вщграе запальний процес. На думку вчених, мшмальне системне запалення здшснюе вагомий внесок у пaтобiологiю ожиршня, aртерiaльноl гшертензи (АГ), iнсулiнорезистентностi (1Р) та цукрового дiaбету 2 типу (ЦД 2 типу) [7]. Фактор некрозу пухлин-а (ФНП-а) вже детально вивчений як гуморальний чинник вторинно1 альтераци, цитокш -регулятор iмунноl вщповвд, ендогенний пiроген, iндуктор апоптозу та паранеопластичний фактор. Сучасш дискусп щодо ролi ФНП-а розглядають його як медiaтор 1Р, бо доведено, що при станах, асоцшованих з 1Р (АГ, ожирiння, МС), його продукщя значно зростае. Цей цитокш гальмуе тирозин-протешкшазну aктивнiсть рецептора шсул^ i експресiю глюкозного переносника ОЬиТ-4 у м'язах та лiпоцитaх.
За умов перевантаження жиром запускаються молекулярш мехaнiзми гшерпродукци прозапальних цитокiнiв (1Л-6,8,1), що призводить до зростання концентрацш С-реактивного проте!ну, експресп молекул кттинно! адгезп на ендотелiоцитaх (компонентом яких е СРП) та до зсуву гемостазу кровi в сторону порушень фiбринолiзу, що збшьшуе прокоагулянтну актившсть кровi. Встановлено, що ФНП-а сприяе гшерлептинеми.
Взaемодiя ФНП-а iз рецепторами призводить до активацп фaкторiв транскрипцп (№-кБ, АР-1), якi е регуляторами гешв широкого спектра медiaторiв. До них належать прозапальш медiaтори, таю як 1Л-1, 1Л-6, простогландини, фактор активацп тромбоцитiв, фактори росту, а також гормони (адреналш).
Вiдомi два типи ФНП: ФНП-а (кахетин) та ФНП-Р (лiмфотоксин). ФНП-а продукуеться рiзними типами клiтин, насамперед клiтинaми iмунноl системи (макрофаги, Т-лiмфоцити) та клггинами iнших систем (глaдком'язовi клiтини ендотелда, фiброблaсти), клiтини пухлин, ФНП-а синтезуються переважно лiмфоцитaми. Остaннi нaуковi даш встановили, що бiлa жирова тканина е джерелом ФНП-а, 1Л-6 та !х розчинних рецепторiв, що дозволило вщнести цi прозaпaльнi плейотропнi цитокши до aдипокiнiв.
ФНП-а - плейотропний цитокш iз широким спектром iмунологiчних (дiя на Т-лiмфоцитит, моноцити/макрофаги) та неiмунологiчних реaкцiй (цитотоксичнi та прозапальш ефекти). Широкий спектр дп ФНП-а пояснюеться наявшстю рецепторiв (ФНП-р) практично на вах ядерних клiтинaх [19], а реатазашя бiологiчноl дil вщбуваеться шляхом зв'язування з вiдповiдним рецептором [12,30]. ФНП-а здатний взaемодiяти
з рецепторами, що шщюе тaкi процеси, як цютоксичшсть, пролiферaцiя фiброблaстiв, синтез простагландину Е2, aктивнiсть супероксиду дисмутази, активашя пролiферaцil Т-клiтин, 1Р, дермального некрозу [6,29].
Клшчш та експериментальш дослiдження остaннiх рокiв демонструють, що ФНП-а залучений до пaтофiзiологiчних ланцюпв та клiнiчних ознак iнфaркту мюкарда, АГ, серцево! недостaтностi. 1п У1Ув ФНП-а шдукуе синтез прозапальних 1Л-1 та 1Л-6, сприяе формуванню гшерглшемп, викликае молочно-кислий ацидоз, кaхексiю та ожиршня, а 1п уИго стимулюе продукцю 1Л-6, нiтриту оксиду, молекул адгезп та прокоaгуляцiйну aктивнiсть кров1
Сучaснi дослiдження встановили, що в процесах ремоделювання мiокaрдa важливу роль вщграють iмунозaпaльнi медiaторнi каскади за участю рiзних медiaторiв, у тому чи^ цитокiнiв. Встановлено, що тдвищений рiвень ФНП-а у гiпертензивних пащенпв aсоцiюеться зi збiльшенням маси мюкарда ЛШ. ФНП-а впливае на ремоделювання мюкарда за рахунок стимуляцп експресп колагенази, що призводить до руйнування колагену та порушення зв'язкiв мiж кaрдiомiоцитaми [5].
Отримaнi дaнi клшчних дослiджень свiдчaть, що гемодинaмiчне перевантаження тиском е вагомим стимулом до гшерпродукцп ФНП-а, а зниження концентрацш цього адипошну вщповщно до зростання в^ та тривaлостi АГ незалежно вщ рiвня АТ можна пояснити зменшенням кшькосп кaрдiомiоцитiв пiд впливом ремоделювання серця [1,18]. При тривалому переб^у АГ у вiдповiдь на хрошчне мехaнiчне перевантаження тиском вщбуваеться i ремоделювання судин, що проявляеться структурними та функцюнальними змiнaми -зменшуеться дiaметр просвiту судин, збшьшуеться спiввiдношення товщини iнтимa-медiя, що сприяе
шдвищенню периферичного судинного опору та прогресуванню АГ [2,4,17]. Також ютотну роль у процесах структурно-функцюнально! перебудови судин вiдiграe кттинна активацiя, що проявляеться порушенням морфологи та фенотипу ктатин i3 подальшою гiпертрофiею, гiперплазiею вiдкладенням колагену та еластину в екстрацелюлярному судинному матрика.
У розвитку ускладнень АГ та атеросклерозу важливу роль ввдграе ожиршня. Це пов'язане з тим, що сучасш вченi розглядають ожирiння як хрошчне субклiнiчне запалення [10]. З шшого боку, встановлено, що адипоцити при ожиршш експресують пiдвищений рiвень ФНП-а, який стимулюе синтез шших прозапальних цитокiнiв, С-реактивного проте1ну, фiбриногену та чинникiв порушень фiбринолiзу, що призводить до прогресування хронiчного асептичного запалення та тромбогеморапчних ускладнень при поеднанш АГ з ожирiнням [26,33,34]. Таким чином, подiбнi взаемнi вшносини прозапальних цитокiнiв та адипокiнiв пояснюють зв'язок ожирiння з серцево-судинними захворюваннями, проте первиннiсть та вториннiсть цих процеав досi е предметом наукових дискусш
ФНП-а - прозапальний плейотропний медiатор мiжклiтинних взаемодiй iмунноl вшповщ. Встановлена також його роль у формуванш та фенотипiчнiй експресп ожиршня, а саме як адипозостатичного фактора, що шдукуеться по мiрi розвитку ожиршня з метою лiмiтувати його прогресування [26].
У клшчних дослшженнях встановлено збiльшення рiвня ФНП-а у жшок, а також збiльшення в 2 рази на адипоцитах рецепторiв 1-го типу рФНП-Я1 та в 6 разiв рецепторiв 2-го типу рФНП-Я2 [34]. У дослiдженнi in vitro продемонстровано, що ФНП-а та його рецептори експресують у жирових клггинах шдшюрно-жирово! тканини та валшно збiльшуються при ожирiннi [20]. Так, у дослшженш Winkler G. та ш. (2003) встановлена кореляцiя мiж експресiею ФНП-а у пiдшкiрнiй i вiсцерaльнiй жировiй тканинi та кшьюстю й розмiрами адипоцитiв, концентрaцiею в плaзмi ФНП-а, розчинного рецептора рФНП-а та рiвнем С-пептиду [31].
Разом iз тим в iнших дослшженнях отримaнi результати, якi вiдрiзняються за спрямованютю змiн ФНП-а i рецептора рФНП-а в оаб iз ожиршням. Так, Hauner H. та ствавт. (1998) встановили пiдвищення плазмових концентрацш обох рецепторiв ФНП-а у хворих з ожиршням, але при цьому не встановлено вшмшних змiн у рiвнi концентрaцiй ФНП-а порiвняно з особами з нормальною масою тша [15].
За даними дослiдження Olszanecka-Glinianowicz M. та iн. (2004), простежуються протилежнi тенденцп: виявлено пiдвищення концентрацп ФНП-а у жiнок iз надлишковою масою тiлa та ожирiнням, але вшсутш рiзницi в плaзмовiй концентрацп розчинного рецептора рФНП-а у оаб iз надлишковою масою та ожиршням порiвняно з особами з нормальною масою тша [22]. Щ даш сшввшносяться з iншим дослiдженнями, де не встановлено вшмшностей мiж плазмовим рiвнем концентрaцiй ФНП-Ri i ФНП-Я2 у жiнок iз нормальною масою тша та жшок з ожиршням i нормальною й порушеною толерантшстю до глюкози [ 35].
На противагу цих дослшжень група дослшниюв на чолi з Dzienis-Straczkowska S. встановили тдвищену концентрaцiю двох розчинних рецепторiв ФНП-а в осiб iз нормальною й порушеною толерaнтнiстю до глюкози порiвняно з контрольною групою, яка була представлена особами з НМТ [8].
Залежно вiд приросту жирово! тканини та прогресування ожиршня формуеться дисфункцiя жирово1 тканини, яка проявляеться порушенням диференщацп жирових клгган, змiнaми синтезу адипоцитами бiологiчно активних речовин, серед них важливе значення придшено aдипокiнaм, що впливають на формування IP. При ожирiннi активуеться продукцiя aдипоцитокiнiв, якi iндукують IP - ФНП-а та 1Л-6, та пригшчуеться синтез iнсулiн сенсибiлiзуючих адипокшв - адипонектин.
Остaннiми роками в експериментальних i клiнiчних дослiдженнях незалежними експертами чико встановлене пiдвищення рiвня ФНП-а при ожирiннi та IP. У жшок з ожиршням вшзначалося не тшьки збiльшення рiвня ФНП-а, але й у 6 рaзiв зростав рiвень рецепторiв рФНП-R2, причому останнш показник чiтко корелював зi ступенем IP [9]. У дослшженш вiдзнaчaлaся позитивна кореляцiя мiж рецепторами першого й другого типу ФНП-а i концентрaцiею iнсулiну в плaзмi в зaгaльнiй групi осiб з ожиршням i в пiдгрупi оаб з ГМТ >40 кг/м2 [22].
За даними Kern P. A. та ш. у хворих з ожиршням встановлено збшьшення в 2-3 рази експресп РНК ФНП-а i рiвня самого цитокiну в жировш ткaнинi [16]. А в дослшженш Hotamisligil G. S. та ш (1995) цi показники корелювали з ГМТ i кiлькiстю жирово! тканини, а втрата маси тiлa супроводжувалася зменшенням рiвня ФНП-а i шдвищенням чутливостi до iнсулiну [14]. В оаб з ожиршням тдвищена експре^ ФНП-а у жировiй ткaнинi й м'язах позитивно корелюе з рiвнем гшершсулшемп натще [14,27]. Таким чином, проведет дослшження пiдтвердили, що бюсинтез ФНП-а aсоцiюеться з IP та ожиршням, а це свшчить про безпосередню роль цього мультифункцюнального цитоюну в розвитку синдрому IP при формуванш МС [13].
На думку Xu H. та ш. (2003) хрошчне запалення, у формуванш якого важливу роль вщграе дисбаланс продукцп адипокшв, е основною субстратною основою формування IP, що асоцшована з ожиршням [32].
Адипокши ввдграють роль сполучно! ланки мiж ожирiнням, IP та функцюнальною aктивнiстю ß-клiтин шдшлунково! залози, тим самим вони беруть активну участь у формувaннi ЦД 2 типу [11].
Цей напрямок дослшжень був започаткований у середиш 1990-х роюв, коли Hotamisligil G. S. та ш. встановили в експерименп на мишах з ожиршням наявнють взаемозв'язку мiж рiвнем експресп ФНП-а у жировiй тканиш й вирaженiстю IP. При цьому нейтрaлiзaцiя цього цитокiну в системнш протоцi пiдвищувaлa чутливiсть тканин до шсулшу, але пiсля однократного внутршньовенного введення рекомбiнaнтного рецептора ФНП-а не вшзначалося шдвищення чутливостi до шсул^ в осiб з ожирiнням та IP [25].
В оаб з ожиршням та супутшм ЦД 2 типу зафшсована збшьшена експресiя ФНП-а у жировш тканиш й м'язах, при цьому вмют цитошну збшьшуеться пропорцiйно пiдвищенню маси тiлa й об'ему жирово! тканини [14].
Також встановлена патогенетична роль ФНП-а як прозапального медiатора мiжклiтинних взаeмодiй при патологи серцево-судинно! системи. На основi численних дослшжень сформовано гiпотезу, згiдно з якою даний адипокш е медiатором АГ, що асоцiйована з ожирiнням. Патогенез АГ у сполученнi з метаболiчними порушеннями е мультифакторiальним, серед його основних ланок - 1Р, активащя САС та РААС, дисфункцiя адипокшв. Патогенез ожирiння i АГ комплексний i характеризуеться участю деяких гешв i середовищних факторiв [23]. Генетичний аналiз дозволяе припустити, що деяю гени, якi детермiнують ожирiння, можливо, мають певну роль у розвитку АГ, обумовлено! надлишковою масою тша, i один iз таких гешв кодуе ФНП-а [3].
Сегрегацшний аналiз пiдтвердив, що у ожирiння та асоцшованш з ним АГ можуть бути загальнi генетичнi детермiнанти. Завдяки дослiдженню гiпертензивних нащадкiв франко-канадського походження було з'ясовано, що таким кандидатним геном може бути локус гена ФНП-а [23,24]. Кшьюсний aнaлiз пар сибсов демонстрував значний ефект локусу гена на 3 основш показники ожиршня - 1МТ, загальний обсяг жирово! тканини (товщина жирово! складки) i загальний обсяг жиру (за даними дослшження бiоiмпедaнсу). При облшу гендерних особливостей у парах сибсов кшьюсний aнaлiз установив, що вплив генетичного фактора на тип розподшу жирово! тканини найбшьш виражений у чоловшв (дiлянкa живота) i в жшок (дiлянкa стегон). Гаплотип-тест вшносного ризику виявив достовiрну aсоцiaцiю мiж локусом гена ФНП-а ожирiння i асоцшовано! з ним АГ, особливо асошацп простеженi у осiб з 1-2 ступенем ожиршня. Разом iз тим, дослшники не виключають ролi генетичних чинникiв на формування розподшу жирово! тканини.
У дослшженш Ба1тепшет1 и. та iн. (2000) представлен результати aнaлiзу 119 нащадшв пробaндiв iз ЦД 2 типу [28]. Вам особам проведет наступш обстеження: еуглiкемiчний гiперiнсулiнемiчний клемп-тест, оцiнкa розподiлу внутрiшньоaбдомiнaльного й шдшшрного жиру за допомогою комп'ютерно! томографп, рiвень iнсулiну натще, лiпiдний профшь, велоергометрiя, кaлориметрiя. За допомогою iмуноферментних методик у плaзмi кровi визначали рiвень ФНП-а, 1Л-1,6,10, рiвень Е- та Р-селектину, молекул адгезп. За результатами дослшження хворих розподiлили на тертил^ причому верхня вiдрiзнa лiнiя включала осiб iз нaявнiстю МС iз високим обсягом внутрiшньоaбдомiнaльного жиру, низьким рiвнем адипонектину й тдвищеним рiвнем прозапальних цитокiнiв i молекул адгезп.
У пaтогенезi серцево-судинних захворювань, а саме АГ, 1ХС у оаб iз супутнiм ожирiнням вагомим науковим напрямком е вивчення мехaнiзмiв взаемовпливу ФНП-а iз маркерами ендотелАально! дисфункцп. Загальна гiпотезa включае пряму aсоцiaцiю тдвищено! продукцп прозапальних цитокшв Аз погiршенням функцш ендотелiю судин, що сприяе прогресуванню кaрдiовaскулярних захворювань та розвитку !х основних ускладнень.
У дослiдженнях рАзних нaуковцiв виявлений в1ропдний зв'язок мАж високою концентрашею aдипокiнiв ФНП-а та 1Л-6 А ендотелАальною дисфункщею, яку ошнювали за вшповщдю судин на Ь-арпнш, що е попередником N0. У цих дослшженнях отримаш аналопчш даш, яю вказують на те, що тсля зменшення 1МТ ватдно знижуеться концентращя в плазмА ФНП-а та 1Л-6 А полшшуеться вазодилататорна вшповшь судин на Ь-арпнш [21,36].
Група дослшниюв Аз ПольщА в 2004 рош представила роботу, мета яко! полягала у дослшженш впливу надлишково! маси тша й ожиршня на концентрашю в сироватш метаболтв оксиду азоту, а також визначення наявносп асошацп м1ж концентрашею в плазмА ФНП-а, його рецепторАв А концентрашею N0 [22]. Обстежено 154 жшки з ожиршням (1МТ >30 кг/м2), Аз надлишковою (1МТ 25-29,9 кг/м2) А нормальною (1МТ<25 кг/м2) масою тша. Для оцшки вшьного жиру застосовували метод Ампедансу з використанням Bodystar апа1у7ег. Встановлено, що концентрашя N0 була в1ропдно вищою в оаб з ожиршням А надлишковою масою тша порАвняно з контролем, хоча не було розходжень цього показника м1ж групами з ожиршням А надлишковою масою тша. У загальнш груш пашенпв виявлена достовАрна позитивна лшшна кореляшя мАж 1МТ, концентрашею N0 та шсулшом, а також м1ж обсягом жиру й концентрашею N0. Бшьше того, концентрашя N0 А ФНП-а корелювала з концентрашею шсул1ну. 1нтерпретацю отриманих даних автори пропонують у виглядА ппотези, яка пояснюе високу концентрашю N0 в оаб з ожиршням шдвищеною продукшею оксиду азоту, що шдукуеться високим рАвнем ФНП-а, в умовах надлишкового вившьнення його адипоцитами жирово! тканини, що у свою чергу стимулюе синтез шдуцибельно! N0 синтази - iN0S.
Отже, наявш HayKOBi факти щодо ролi ФНП-а у пaтофiзюлоги ожирiння та асоцiйованих i3 ним захворювань - синдрому IP, АГ, метaболiчного синдрому неоднозначно що вимагае проведення подальших дослiджень, а це дозволить встановити чпта науково обгрунтоваш концепцп патогенетично1 та терапевтично1 ролi ФНП-а.
1. Ащеулова Т. В. Фактор некрозу пухлин-а та маса мюкарда лiвого шлуночка у хворих на aртерiaльнy гiпертензiю / Т. В. Ащеулова // Медицина сьогодш i завтра. - 2001. - № 1. - С. 29-31.
2. Ковалева О. Н. Цитокины и ремоделирование миокарда левого желудочка при артериальной гипертензии / О. Н. Ковалева, Т. В. Ащеулова / Кардиология, основанная на доказательства: тезисы докл. Рос. нац. конгр. кардиол. - 2000. - С. 139.
3. Allison D. B. Genetic, environmental, and phenotypic links between body mass index and blood pressure among women / D. B. Allison, S. Heshka, M. C. Neale [et al.] // Am. J. Med. Genet.- 1995. - Vol. 55. - P. 335-341.
4. Asheulova T. Influence of tumor necrosis factor-а activity on left ventricular systolic function in hypertension / T. Asheulova, O. Kovalyova // 3rd International Congress on Coronary Artery Disease "From prevention to intervention". - 2000. - 76 р.
5. Asheulova T. Tumor necrosis factor-а in hypertensive patients: relation to the left ventricular mass / T. Asheulova, О. Kovalyova // European Heart Journal: XXII Congress of the European Society of Cardiology. - 2000. - 99 р.
6. Bazzoni F. The tumor necrosis factor ligand and receptor families / F. Bazzoni, B. Beutler // N. Engl. J. Med. - 1996. - Vol. 334. - P. 1717-1725.
7. Das U. N. Is metabolic syndrome X an inflammatory condition? / U. N. Das // Exp. Biol. Med. - 2002. - Vol. 227. - P. 987-997.
8. Dzienis-Straczkowska S. Soluble tumor necrosis factors in young obese subjects with normal and impaired glucose tolerance / S. Dzienis-Straczkowska, M. Straczkowsi, Z. Stepien [et al.] // Diabetes. - 2003. - Vol. - 26. - P. 875-880.
9. Fernander-Real J. M. Plasma levels of the soluble fraction of tumor necrosis factor receptor 2 and insulin resistance / J. M. Fernander-Real, M. Broch, W. Ricart [et al.] // Diabetes. - 1998. - Vol. 47. - P. 1757-1762.
10. Festa A. Chronic subclinical inflammation as part of the insulin resistance syndrome: the Insulin Resistance Atherosclerosis Study (IRAS) /
A. Festa, R. Jr. D'Agostino, G. Howard [et al.] // Circulation. - 2000. - Vol. 102. - P. 42-47.
11. Greenberg A. S. Identifying link between obesity, insulin resistance and p-cell function: potential role of adipocyte-derived cytokines in the pathogenesis of type 2 diabetes / A.S. Greenberg, M.L. McDaniel // Europ. J. Clin. Invest. - 2002. - Vol. 32, Suppl. 3. - P. 24-34.
12. Heller R. A. Complementary DNA cloning of a receptor for tumor necrosis factor and demonstration of shed form of the receptor / R. A. Heller, K. Song, M. A. Onasch [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1990. - Vol. 87. - P. 6151-6155.
13. Hotamisligil G. S. Adipose expression of tumor necrosis factor-a: direct role in obesity-linked insulin resistance / G. S. Hotamisligil, N. S. Shargill,
B.M. Spiegeleman // Science. - 1993. - Vol. 5091. - P. 87-91.
14. Hotamisligil G. S. Increased adipose tissue expression of tumor necrosis factor-alpha in human obesity and insulin resistance / G. S. Hotamisligil, P. Arner [et al.] // J. Clin. Invest. - 1995. - Vol. 95. - P. 2409-2415.
15. Hauner H. Plasma concentration of soluble TNF-a receptors in obese subjects / H. Hauner, A. Mehder, B. Haastert [et al.] // Int. J. Obes. - 1998.
- Vol. 22. - P. 1239-1243.
16. Kern P. A. The expression of tumor necrosis factor in human adipose tissue. Regulation by obesity, weight loss and relationship to lipoprotein lipase / P. A. Kern, M. Saghizadeh [et al.] // J. Clin. Invest. - 1995. - Vol. 95. - P. 2111-2119.
17. Kovalyova O. Left ventricular remodeling and tumor necrosis factor-alpha on hypertension / O. Kovalyova, O. Nyzhegorodtseva // Eur. J. Echocardiography. - 2002. - Vol. 3 (Suppl. 1). - P. 15.
18. Kovalyova O. Tumor necrosis factor-alpha activity in hypertensive patients / O. Kovalyova, T. Asheulova // Archives des maladies du Coecur et des Vaisseaux. - 2002. - T. 95, № special III. - P. 78.
19. Loetscher H. Molecular cloning and expression of the human 55 kd tumor necrosis factor receptor / H. Loetscher, V. C. E. Pan, H. W. Lahm [et al.] // Cell. - 1990. - Vol. 61. - P. 351-359.
20. Mohamed A. Production of soluble tumor necrosis factor receptors by human subcutaneous adipose tissue in vitro / A. Mohamed, S. Goodrick, K. Bulmer [et al.] // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. - 1999. - Vol. 82. - P. 971-975.
21. Nicoletti G. Effect of multidisciplinary program of weight reduction on endothelial functions in obese women / G. Nicoletti, G. Giugliano,
A. Pontillo [et al.] // J. Endocrinol. Invest. - 2003. - Vol. 26. - P. 5-8.
22. Olszanecka-Glinianowicz M. Serum concentration of nitric oxide, tumor necrosis factor-a (TNF-a) and TNF soluble receptors in women with overweight and obesity / M. Olszanecka-Glinianowicz, M. Ginianowicz, B. Zahorska-Markiewicz [et al.] // Metabolism. - 2004. - Vol. 53. - № 10. -P. 1268-1273.
23. Pausova Z. Gene-environment interactions in hypertension / Z. Pausova, J. Tremblay, P. Hawet // Curr. Hypertens. Rep. - 1999. - № 1. - P. 42-50.
24. Pausova Z. Role of tumor necrosis factor-a gene locus in obesity and obesity-associated hypertension in French Canadians / Z. Pausova,
B. Deslaurilrs, D. Gandet [et al.] // Hypertension. - 2000. - Vol. 36. - P. 14-19.
25. Paquot N. No increased insulin sensitivity after a single intravenous administration of a recombinant human tumor necrosis factor receptor: Fe fusion protein in obese insulin-resistant patients / N. Paquot, M. J. Castillo [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2000. - Vol. 85. - P. 1316-1319.
26. Spiegeleman B. M. Through thick and thin: wasting, obesity and TNF-alpha / B. M. Spiegeleman, G. S. Hotamisligil // Cell. - 1993. - Vol. 73. - P. 625-627.
27. Saghizadeh M. The expression of TNF-a by human muscle: relationship to insulin resistance / M. Saghizadeh, J. M. Ong, W. T. Barvey [et al.] // J. Clin. Invest. - 1996. - Vol. 97. - P. 1111-1116.
28. Salmenniemi U. Multiple abnormalities in glucose and energy metabolism and coordinated changes in levels of adiponectin cytokines and adhesion molecules in subjects with metabolic syndrome / U. Salmenniemi, E. Ruotsalainen, J. Pihlajamaki [et al.] // Circulation. - 2000. - Vol. 110.
- P. 3842-3848.
29. Tartaglia L. A. A novel domain within the 55 kd TNF receptor signals cell death / L. A. Tartaglia, T. M. Ayres, G. H. W. Wong [et al.] // Cell. -1993. - Vol. 74. - P.845-853.
30. Walach D. Tumor necrosis factor receptor and Fas signaling mechanisms / D. Walach, E. E. Varfolomeev, M. L. Malinin [et al.] // Annu. Rev. Immunol. - 1999. - Vol. 17. - P. 331-367.
31. Winkler G. Expression of tumor necrosis factor-a (TNF-a) protein in the subcutaneous and visceral adipose tissue in correlation with adypocyte cell volume, serum TNF-a, soluble serum TNF-receptor-2 concentration and C-peptide level / G. Winkler, S. Kiss, L. Keszthelyi [et al.] // Pour. J. Endocrin. - 2003. - Vol. 143. - P. 129-135.
32. Xu H. Chronic inflammation in fat plays a crucial role in the development of obesity-related insulin resistance / H. Xu, G. T. Barner, Q. Vang [et al.] // J. Clin. Invest. - 2003. - Vol. 112. - P. 1821-1830.
33. Zahorska-Markiewicz B. Serum concentration of tumor necrosis factor at obese women / B. Zahorska-Markiewicz, J. Janowska, M. Olszanecka-Glinianowicz [et al.] // J. Endocrinol. Invest. - 1999. - № 22 (Suppl. 7). - P. 66.
34. Zahorska-Markiewicz B. Serum concentration of TNF-a and soluble TNF-a receptors in obesity / B. Zahorska-Markiewicz, J. Janowska, M. Olszanecka-Glinianowicz [et al.] // Int. J. Obesity. - 2000. - № 24. - P. 1392-1395.
35. Zahorska-Markiewicz B. Serum NO (nitric oxide) and TNF-a in obesity / B. Zahorska-Markiewicz, M. Olszanecka-Glinianowicz, J. Janowska [et al.] // Int. J. Obes. - 2001. - Vol. 25 (Suppl. 2). - P. 129.
36. Ziccardi P. Reduction of inflammatory cytokine concentration and improvement of endothelial function in obese women after weight loss over one year / P. Ziccardi, F. Nappo, G. Giugliano [et al.] // Circulation. - 2001. - Vol. 105. - P. 804-809.
РОЛЬ ФАКТОРА НЕКРОЗА ОПУХОЛЕЙ-« ПРИ КОМОРБИДНОСТИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ И ОЖИРЕНИЯ Амбросова Т.Н.
ФНО- а - провоспалительный цитокин, повышенный уровень которого в плазме при ожирении связан с развитием гипергликемии и инсулинорезистентности. ФНО-а рассматривается как медиатор инсулинорезистентности, что связано с тем, что экспрессия ФНО- а наиболее выражена в адипоцитах висцеральной жировой ткани , а также при ожирении в липоцитах под влиянием липопротеинлипазы высвобождается избыточное количество жирных кислот, которые снижают чувствительность печени и других тканей к инсулину за счет нарушений в пострецепторной передачи инсулинового сигнала. Висцеральная жировая ткань является главным источником свободных жирных кислот. При увеличении свободных жирных кислот в портальном кровотоке и в условиях
TUMOR NECROSIS FACTOR-a IN COMORBIDITY OF ARTERIAL HYPERTENSION AND OBESITY Ambrosova T.N.
TNF -a - proinflamatory cytokine which elevated in plasma in obesity, is associated with the development of hyperglycemia and insulin resistance. TNF -a is considered as a mediator of insulin resistance, due to the fact that the expression of TNF -a is expressed in adipocytes visceral adipose tissue, but also in fat cells in obese influenced by lipoprotein released excessive amounts of fatty acids, which reduce the sensitivity of the liver and other tissues to insulin due to irregularities in the postreceptor insulin signal transmission. Visceral adipose tissue is the primary source of free fatty acids. By increasing the free fatty acids in the portal circulation and in conditions of
гиперактивации ФНО-а нарушается работа инсулиновых рецепторов, что приводит к усилению липогенеза и инсулинорезистентности. Данные научных исследований свидетельствуют о том, что ФНО а избыточно синтезируется жировой тканью при ассоциации артериальной гипертензии и ожирения и играет значительную роль в развитии инсулинорезистентности. Активация экспрессии ФНО- а способствует прогрессированию дисметаболических нарушений при коморбидности артериальной гипертензии и ожирения.
Ключевые слова: фактор некроза опухолей - а, артериальная гипертензия, ожирение.
Стаття надшшла 14.11.2013 р.
hyperactivation of TNF -a disrupted insulin receptors, which leads to increased lipogenesis and insulin resistance. Research has indicated that excessive TNF-a is synthesized in adipose tissue. Association hypertension and obesity plays a significant role in the development of insulin resistance. The increased expression of TNF -a contributes to the progression of dysmetabolic disorders in .comorbidity of hypertension and obesity.
Key words: tumor necrosis factor - a, arterial hypertension, obesity.
УДК 615.212.7(09):616.89-008.441.13(477)
ДЕЯК1 АСПЕКТИ 1СТОРП ОП1АТ1В В КОНТЕКСТ СУЧАСНИХ ПРОБЛЕМ НАРКОЗАЛЕЖНОСТ1
Стае зрозумшо, що Ti проблеми, яки мае сусшльство з ошатами сьогодш, переважно створеш самим людством на рiзних етапах icTopiï, а основними причинами було ^норування та зневажливе ставлення до проблеми наркоманп, як тако1, використання ошощв без належного вивчення ïx дп та можливих ускладнень, а також величезний вплив пол™чних, економiчних та суспiльних чинникiв на суто медичш проблеми.
Ключов1 слова: ошати, опiоïди, наркоманiя, iсторiя опiатiв, замюна терапiя.
Ото!ди не можна розглядати лише як групу препарапв i3 фармакологiчного довiдника. 1х взаeмовiдносини з людством набагато складшше - в pi3Hi перiоди часу опiати були не лише медичним препаратом чи наркотичним засобом - вони впливали на юторю кра1н, змiнювали макроеконом^ та викликаючи вiйни. Bei найбшьш жахливi та трагiчнi моменти, що були пов'язаш i3 iсторieю отапв, були наслiдком зневажливого ставлення людства до них та використання 1х без достатнього вивчення 1х дп та можливих наслiдкiв. Але парадокс полягае в тому, що частина юторп перiодично повторюеться, показуючи тим, що людство не робить висновюв iз власних помилок. Тому для розумшня важливостi подальших дослiджень впливу ошапв та комплексностi цих дослщжень, ми вважаемо за необхiднiсть зробити короткий опис юторп, видшивши певш аспекти.
Iсторiя опiатiв налiчуе не одне столитя - згiдно нешдтверджених даних, опiй використовувався в схщнш медицинi 5000 р.до н.е. 3400 рш до н.е. - мак використовують шумери, називаючи його "квггкою радостi". Опiй використовують египтяни, а шзшше греки та римляни. 430 рш до н.е. - Пппократ описуе застосування опiя в лшуванш певних захворювань. Biд арабських торпвщв опiй розповсюджуеться майже всiею Свразiею. 1300 рiк - Свята шкшзицш накладае табу на опiй в Сврот, але не через побiчну дiю, а з релiгiйних мотивiв - оскiльки вiн походить зi сходу. 1527 рiк - опш повертаеться в медицину Свропи, особливо цьому сприяли роботи Парацельса, який описав настоянку опiя (laundaum), та ll лiкувальнi властивостi. Пiсля цього настоянки з додаванням отя широко використовувались для лiкування найрiзноманiтнiших захворювань. 1 травня 1753 року Карл Лшней публiкуе роботу "Види рослин" (Species plantarum), де в тому чиста отримуе свою офiцiйну назву i опiйний мак - Papaver somniferum.
З XVIII столiття европейсью кра1ни активно починають розвивати торпвлю опiем, розповсюджуючи його по всьому свиу. Англiя, Францiя та Сполучеш штати отримували величезний економiчний та полиичний зиск, продаючи опiй в схщну Азiю та, фактично, примушуючи, в першу чергу Китай, до споживання отю. Спроби iмператорськоl влади Китаю зупинити це призвело до "опшних вiйн" внаслiдок яких Китай втратив Гонконг та остаточно увшшов в перiод занепаду на rai глобально1 наркоманп. Але кра1ни заходу самi випустили монстра, яким не могли керувати - наркомашя неконтрольовано поширювалась Свропою та Сполученими Штатами Америки, при чому до отя приеднались гашиш та кока1н. Поширенню ошапв сприяло i отримання в 1804 рощ алкало1ду опiя - морфшу. Морфiн став першим алкало1дом, отриманим iз рослин, що дало поштовх для подальшого отримання подiбним способом шло! низки алкаловдв. На морфш лiкарi покладали величезнi сподiвання, будучi переконаними, що це i е iдеальний опiат, без наслщюв та з чудовими лiкувальними властивостями, особливо тсля того, як був винайдений споаб введення морфiну за допомогою ш'екцп (лiкар Олександер Вуд винайшов у 1853 рощ шприц у тому вигляд^ в якому ми його знаемо i дониш). Морфiн широко використовували для '^кування" отатно! та алкогольно1 залежностi. Отже, це була перша спроба застосування замюно! терапп в лiкуваннi залежносп вiд опiатiв. Абсурдним виглядае сьогодш i глибоке переконання, що панувало в медичних колах того часу, що лшарям можна вживати морфш самостшно без контролю зi сторони, адже вони розумдать можливi наслщки i можуть свiдомо контролювати цей процес. Популяршсть морфiю, як засобу для "покращення" самопочуття та зняття стресу набуло катастрофiчного розмаху в Сполучених Штатах тсля громадянсько! вшни 1861-1865 р.р., а в Сврот тсля Франко-Пруссько! вiйни 1870-1871 р.р., коли величезна кшькють солдат, що вживали морфш тд час бойових дш, повернулись додому наркоманами, що викликало низку соцiальних та економiчних проблем в цих державах. Морфшову залежнiсть солдат назвали "армiйською хворобою". Дещо шзшше виникае термiн "наркомашя", як визначення хвороби.
