CC BY
103
УДК 616.379-008.64:616-006-002.4-08 Домбровська Н.С.
ПРОЗАПАЛЬНИЙ ЦИТОК1Н А ФАКТОР НЕКРОЗУ ПУХЛИН АЛЬФА ТА ЙОГО ЗНАЧЕННЯ В РОЗВИТКУ ЦУКРОВОГО Д1АБЕТУ 2 ТИПУ
ДУ «Нацюнальний науковий центр радiацiйноí медицини НАМН Украши», м. Кшв
ФНП-а е одним з перших цитокiнiв, роль якого вивчена при ожирiннi та 1Р, / зараз вн розглядаеться як фактор, що зв'язуе ц процеси: пдвищена його секретя виступае одним з факторiв, що виклика-ють ц стани. При ЦД &н впливае на метабол'зм глюкози, чутливють периферiйних тканин до \н-сулну, решн-анг'ютензинову систему, бере участь у розвитку оксидативного стресу, мае цито-токсичну дю, сприяе розвитку ендотел/'альноУ дисфункцн, здатний '¡ндукувати апоптоз нсулн-продукуючих клiтин. ФНП-а розглядаеться в якост/ одного з численних фактор'т ризику розвитку Цд 2 типу. Механiзми, за допомогою яких ФНП-а Iндукуе резистентнсть до ¡нсул'му, до кнця не яс-нi! вимагають уточнення.
Ключов1 слова: фактор некрозу пухлин альфа, цукровий д1абет 2 типу, ожиршня, шсулЫорезистентнють.
Дана робота е фрагментом НДР «Визначення кпшжо-функцюнальних та ежових особливостей перебiгу незлояюсноГ ендо-кринноГ патологи у ойб, опромiнених енаслiдок аварИ' на ЧАЕС та оптимiзацiя дiагностики i корекцп виявлених порушень», № держ. реестрацп 011би003570, 2016-2018 рр.
В Укра'н дiабет посщае трете мюце за поширенютю шсля серцево-судинних i онко-лопчних захворювань. За останн десять ромв поширенють цукрового дiабету в Укра'н збть-шилася в Автора рази, i станом на 1 ачня 2015 року за даними центру медично' статистики МОЗ Украши в краМ зареестровано
1 198 047 хворих, що складае близько 2,9 % вщ усього населення. Слщ пщкреслити той факт, що пщвищення частоти захворюваност на ЦД 2 типу в останн десятирiччя супроводжуеться глобальним збтьшенням кшькосп людей з над-мiрною масою тта або ожирiнням, як в загальнш популяцп, так i серед УЛНА на ЧАЕС. Вщповщно до матерiалiв центру медично' статистики МОЗ Украши за 2015 рк пщвищений iндекс маси тiла
в межах 25 - 30 кГ/м рееструеться у 39,7 %, а
ожиршня (1МТ > 30 кГ/м2) - 15,1 % [1-3].
Жирова тканина традицшно визнавалася енергозбер^аючим депо, проте, вiдповiдно до сучасних уявлень, вона вважаеться активним ендокринним органом, що секретуе безлiч суб-станцш регуляцп фiзiологiчних та метаболiчних процесiв, якi отримали назву «адипоцитокши» («адипокiни») завдяки наявно' у них структурно' подiбностi до цитокiнiв. Деяк з адипокiнiв сутте-во впливають на чутливють до шсулшу, глюкоз-ний метаболiзм, iнсулiнорезистентнiсть (1Р) та низькоградiентне запалення i можуть забезпечу-вати взаемозв'язок мiж ожирiнням i розвитком метаболiчного синдрому (МС), цукрового дiабету
2 типу (ЦД 2 типу). Доведено, що хiмiчнi сигнали
3 бшо' жирово' тканини безпосередньо пов'язан з 1Р та запаленням, тому вважаеться, що рiвнi адипоцитоюшв в кровi можуть виступати бюмар-керами оцiнки ризику розвитку патолопчних процесiв, пов'язаних з ожирiнням [4,5,6,7,8].
Вщповщно до сучасних уявлень е пщстави вважати, що iмунна система i в тому числi цито-кiни (адипоцитокiни) вiдiграють суттеву роль в патогенезi ЦД 2 типу [8,9,10].
Цитокши умовно пiдроздiляються на три гру-
пи, а саме: цитокши, адипокши та хемокiни [11].
Фактор некрозу пухлин альфа (ФНП-а) е ти-повим прозапальним цитокшом та одночасно адипокiном. ФНП-а - мембранний бiлок з моле-кулярною масою 26 кДа, що складаеться з 233 амшокислот i мае бета-складчасту структуру. Активною формою бтка е гомотример, здатний зв'язуватися з рецептором й ол^омеризувати його, що необхщно для трансдукци внутршньо-кл^инного сигналу цитокiну [3,9,10,11,12,13].
У фiзiологiчних умовах ФНП-а експресуеться на низькому рiвнi та концентрацiя його в кровi становить 1-5 пкг/мл. Тривалий час вважалося, що ФНП-а продукуеться переважно моноцитами/макрофагами у вщповщь на вплив рiзних ви-дiв iмунних модуляторiв [3,6,12,13,14,15].
Вперше продук^я ФНП-а жировою тканиною описана в експеримент в 1993 роцi, що призве-ло до змiн уявлень про його значення в регуляцп енергетичного метаболiзму [16]. В подальших дослiдженнях описанi його змiни при ЦД 2 типу в людини [17,18,19].
Дослщження останшх десятирiч свщчать про те, що ФНП-а в значних кiлькостях утворюеться в жировш тканинi, але не завжди повнютю над-ходить в кровоносне русло, а використовуеться локально [14,19].
ФНП-а - багатофункцюнальний адипоцитокш, що мае широкий спектр бюлопчно' дм та участ в патогенезi багатьох патолопчних процеав [4,11,12,20].
При ЦД вш впливае на метаболiзм глюкози та ренш-анпотензинову систему, бере участь у розвитку оксидативного стресу, володiе цитоток-сичною дiею [21].
Нинi ФНП-а також визнаний одним iз марке-рiв низькоградiентного запалення. Вiн приймае участь у моделюванн та синерпчнш дй iнших цитокiнiв: 1ФН-а, 1Л-1-а, 1Л-6, 1Л-18, лептину, адипонектину й резистину. ФНП-а пщсилюе екс-преаю адгезивних молекул на поверхнi кттин та обумовлюе запальну iнфiльтрацiю тканин; акти-вуе метаболiзм арахiдоновоí кислоти i вiдповiд-
Актуальш проблеми сучасноТ медицини
но продукцш простагландинiв i тромбоксану, що сприяе ушкодженню судин i тромбоутворенню; стимулюе в адипоцитах i макрофагах секрецш хемокiну MCP-1, що пiдсилюе запальний процес в жировш тканинi [17,18,19]. ФНП-а - один i3 ци-токiнiв, що iндукують апоптоз шсулш-продукуючих клiтин [5].
В ендотелiальних клiтинах ФНП-а iстотно зменшуе утворення оксиду азоту, що сприяе розвитку ендотелiaльноТ дисфункцп [9,13,14,15].
ФНП-а також можна визнати медiатором, що перетворюе запалення жировоТ тканини в без-перервний процес. Пщ дiею цього цитокшу акти-вуються внутрiшньоклiтиннi сигнальнi шляхи, що включають IkB (Inhibitor of kappa B), IKKp (IkB Kinasep), NF-kB (Nuclear Factor-kappa B), що призводить до iндукцiТ секрецiТ та експресп молекул адгезiТ та пщвищенню вмiсту в клiтинах реактивних форм кисню [17,18,19].
Рiзноспрямованi ефекти ФНП-а, з найбть-шою ймовiрнiстю, пов'язaнi з тим, що у цитокшу юнують рiзнi рецептори (TNFR) - TNFR1 и TNFR2 [22,23].
ФНП-а е одним з перших цитоюшв, роль яко-го вивчена при ожирiннi та IP i нинi вiн розгляда-еться як фактор, що позв'язуе ожиршня та IP: пщвищена секрецiя ФНП-а виступае одним iз фaкторiв, що викликають цi стани. Це пщтвер-джено наявнютю позитивного кореляцiйного зв'язку рiвня ФНП-а в кровi з ожиршням та IP як in vitro так i in vivo [16,17,18,19,24,25,26,27,28,29,30].
Не мае сумшву, що ФНП-а може грати клю-чову роль в порушены чутливост aдипоцитiв до шсулшу. ФНП-а впливае на експреаю генiв в метaболiчно активних тканинах: жировш тканиш, печiнцi та м'язах. При експериментальному i кт-шчному ожирiннi спостерiгaеться нaдекспресiя мРНК ФНП-а в адипоцитах [31].
Мехашзми, за допомогою яких ФНП-а iндукуе резистентнють до iнсулiну, повнiстю не зрозум^ та потребують уточнення. Було показано, що нокаут гешв ФНП-а i/або рецепторiв ФНП-а у мишей з ожиршням приводив до полшшення чут-ливостi до шсулшу [25].
Негативний вплив ФНП-а на регуляцш внут-рiшньокniтинного сигнaлiнгу шсулшу був вивче-ний в рiзних експериментальних дослiдженнях i, ймовiрно, включае в себе активацш рiзних мто-ген-активованих протеТнкiнaз (МАРК) , серед яких c-Jun N-кiнцевi кiнaзи (JNK) i р38 МАРК; по-рушення iнсулiн- стимульованого фосфорилю-вання IRS-1 (фосфорилювання серину) i самого шсулшового рецептора [25,30,31].
ФНП-а знижуе експреаю матричноТ рибонук-леТновоТ кислоти (мРНК) GLUT-4, що супрово-джуеться порушенням транспорту глюкози в адипоцити [32,33]. Було продемонстровано, що ФНП-а знижуе також експреаю гена лтопротеТ-нлтази, додатково пiдсилюючi ступiнь IP [42]. ФНП-а може активувати de novo синтез церамн ду за допомогою шдукци сфiнгомiелiнaзи. [34]. У
свою чергу, церамщи одночасно з дiaцiлглiцеро-лом (ДАГ) активують рiзнi кшази, що блокують трансдукцiю внутрiшньоклiтинного сигналу шсулшу [35]. Послаблення проведення шсулшового сигналу обумовлене актива^ею сершкшази, що пiдвищуe фосфорилювання серину в субстрат iнсулiнового рецептора-1 i -2, знижуе активнють тирозинкiнази рецептора шсулшу i веде до його деградаци. Крiм того, ФНП-а послаблюе дш ш-сулiну i опосередковано, шляхом пщвищення рь вня неетерифiкованих жирних кислот в сироват-цi кров^ що веде до 1Р у багатьох тканинах [32,33,34,35].
ФНП-а через специфiчнi рецептори знижуе активнють тирозиново'Г проте'Гнкшази в мiо- i ль поцитах, активуючи лiполiз [32,33]. В жировш тканиш ФНП-а пригшчуе гени, що залучеш в процес засвоення i депонування неетерифкова-них втьних жирних кислот i глюкози та пщвищуе експресiю генiв, що беруть участь в транскрипцп факторiв лто- i адипогенезу, а також змшюе се-крецiю жировими тканинами таких адипомшв, як лептин, адипонектин та 1Л-6. lмовiрно, саме тому ФНП-а називають чинником зворотного зв'язку щодо надмiрних енергетичних запасiв в оргашз-мi [34,35].
Крiм активацп лiполiзу, ФНП-а змiнюе дифе-ренцiaцiю адипоци^в через пригнiчення дм мак-рофапв на трaнсформaцiю преaдипоцитiв в зр^ адипоцити, тобто може сприяти розвитку ппер-трофп aдипоцитiв та збтьшенню ступеня ожи-рiння, стимулювати фiброз жирово' тканини. Як вiдомо, велик адипоцити нечутливi до iнсулiну, а мaлi - навпаки [32].
Доведено, що функцюнальш порушення в жировш тканиш можуть нaвiть призвести до розвитку дiaбету через нaдмiрне вiдклaдення жиру в неспецiaлiзовaних тканинах (м'язах, печшц та пiдшлунковiй залозО [44].
В гепатоцитах ФНП-а пригшчуе експреаю гешв, що беруть участь в засвоенш та метaболiзмi глюкози, а також в оксидацп жирних кислот, i крiм того, пщвищуе експреаю гешв, що регулю-ють синтез холестеролу i жирних кислот [21]. Пщ дiею ФНП-а стимулюеться утворення С-реактивний проте'н, який синтезуеться переваж-но в печшц й здатний приеднуватися до лтоп-роте'|фв низько' густини, активувати макрофаги i прискорювати атерогенез [32].
ФНП-а сприяе ураженню ендотелiю, а також е потужним шдуктором апоптозу ендотелiaльних клiтин при ЦД 2 типу та вважаеться важливим чинником патогенезу судинних уражень, в тому чи^ й пошкодження нирок при ЦД (наявнють кореляци ФНП-а з важкютю дiaбетичноl хвороби нирок у виглядi як гломерулярного, так i тубулон нтерстицiaльного ураження) [36]. Доведено також здатнють ФНП-а активувати ендотелш до ^тинно''' адгезп. У зв'язку з цим вш вважаеться маркером раннього судинного ураження при ЦД 2 типу, пщфунтям якого виступае ендотелiaльнa дисфунк^я [36]. Даш порiвняльних дослiджень
ФНП-а i 1Л-6 щодо ïx впливу на розвиток ендо-телiальноï шсулшорезистентносп свiдчать про домiнування ФНП-а [37].
Бтьшють дослiджень свiдчить про пщвищення рiвня ФНП-а в периферичнш кровi у хворих ЦД 2 типу [4,49,50,51,52].
Результати дослщжень вiтчизняниx учених показали наявнiсть значних шдивщуальних ко-ливань концентрацiï ФНП-а в периферичнш кро-вi, аж до нульових значень [4,37,38,39].
Пщсумки виконання Програми «EPIC-Potsdom» (понад 27 тисяч учасниш) показали, що рiвень ФНП-а пiдвищуeться задовго до клшн чно дiагностованого ЦД 2 типу та може бути маркером для формування груп ризику серед нор-моглiкемiчниx па^ен^в [40]. Разом з тим, особливо виражене пщвищення рiвня ФНП-а при ЦД2 типу встановлено при наявност супутнього ожиршня [41,42].
Бтьш високий рiвень ФНП-а визначаеться у па^етчв, хворих на ЦД 2 типу, як мають мiкро-та макросудинн ускладнення (кардiоваскулярнi захворювання, дiабетична нефропатiя, ретино-патiя) [43,44,45,46,47].
ФНП-а розглядаеться у якостi одного iз чис-ленних факторiв ризику розвитку ЦД 2 типу. За результатами мета-аналiзу 19 дослщжень, що включали 24929 оаб (4751 випадок) вщносний ризик становив 1,16 (0,87; 1,45) [48].
Питання про асо^ацш ожиршня з ЦД2 типу i ФНП-а е кардинальним питанням сучасноТ дiа-бетологп [49]. Це пiдтверджуеться результатами цтого ряду дослiджень, якi свщчать, що норма-лiзацiя способу життя ^з застосуванням фiзич-ного навантаження) i харчування призводить до зниження маси тта та одночасно до нормалiза-цп рiвня ФНП-а в периферичноТ кровi [50].
На пiдставi отриманих даних, стосовно ролi та мюця ФНП-а в розвитку цукрового дiaбету 2 типу та його ускладнень, були зроблен спроби розробити експериментальн терaпевтичнi пщ-ходи для лкування резистентностi до iнсулiну iз застосуванням блокaторiв цитокiну, що не показали обнадшливих результaтiв. Якщо у мишей введення химерних антитт нейтрaлiзовувaло ФНП-а та супроводжувалося пщвищенням чут-ливостi до iнсулiну, то у здорових доброволь^в подiбного ефекту не спостер^алося [51,52].
В шших дослiдженняx були отримaнi практично аналопчы дaнi - лише деяк маркери глкемь чного контролю та 1Р були зниженi при призна-ченнi протизапальних препaрaтiв. Так, лкування пaцiентiв з ревматощним артритом та 1ХС шфлн ксимабом - препаратом, що мютить aнтитiлa до ФНП-а, супроводжувалося полтшенням чутли-вост до iнсулiну, зниженням концентрaцiï глюкози та шсулшу [53]. Слщ зазначити, що при проведены подiбниx дослщжень не повщомлялося про зниження мaркерiв запалення, пов'язаних з 1Р ( наприклад IL-6 i ФНП-а ) .
Суттева змша уявлень щодо патогенезу ЦД 2 типу свщчать про ютотну можливу роль в його
розвитку iмунноТ системи, в тому числi й цитокн нiв (aдипоцитокiнiв), а саме прозапального цитокшу - фактору некрозу пухлин альфа.
Лтература
1. Тронько М.Д. Сучасний стан i перспективи розвитку фундаментальней та кшшчноТ ендокриноnопТ на 2015-2020 роки. Доповщь на VIII з'Тзд Асо^ацп ендокриноnогiв УкраТни м. КиТв, 20-22 жо-втня 2014 року / М.Д. Тронько // Ендокринолопя. - 2015. - № 1 (20). - С. 373-380.
2. Kolb H. The global diabetes epidemic as a consequence of lifestyle-induced low-grade inflammation / H. Kolb, T. Mandrup-Poulsen // Diabetologia. - 2010. - Vol. 53 (1). - P. 10-20.
3. Камшський О.В. Незлояюсы захворювання ендокринноТ системи через 30 роюв шсля аварм на ЧАЕС / О.В. Камшський, О.В. Копилова, Д.6. Афанасьев, О.В. Пронш // Проблеми рaдiaцiйноТ медицини та радюбюлогп : зб. наук. праць. - К. : Д!А, 2015. -Вип. 20. - С. 341-355.
4. Зак К.П. Сахарный диабет. Иммунитет. Цитокины / К.П. Зак, Н.Д. Тронько, В.В. Попова, А.К. Бутенко. - К. : Книга-плюс, 2015. - 488 с.
5. Шварц В.Я. Жировая ткань как эндокринный орган / В.Я. Шварц // Проблемы эндокринологии. - 2009. - Т. 55, № 1. - С. 38-44.
6. Romacho T. Adipose tissue and its role in organ crosstalk / T. Romacho, M. Elsen, D. Rohrborn, J. Eckel // Acta Physiol. (Oxf.). -2014. - Vol. 210, № 4. - P. 733-753.
7. Donath M.Y. Type 2 diabetes as an inflammatory disease / M.Y. Donath, S.E. Shoelson // Nat. Rev. Immunol. - 2011. - Vol. 11 (2).
- P. 98-107.
8. Gregor M.F. Inflammatory mechanisms in obesity / M.F. Gregor, G. Hotamisligil // Annu Rev Immun. - 2011. - Vol. 29. - P. 415-445.
9. Pickup J.C. Inflammation and activated innate immunity in the pathogenesis of type 2 diabetes / J.C. Pickup // Diabetes Care. -2004. - Vol. 27. - P. 813-823.
10. Marques-Vidal P. Adipocytokines, hepatic and inflammatory biomarkers and incidence of type 2 diabetes. The CoLaus study / P. Marques-Vidal, R. Schmid, M. Bochud [et al.] // PLoS One. -2012. - Vol. 7 (12). - P. e51768.
11. Бережная Н.М. Семейства интерлейкинов: биология и онкоге-нез / Н. М. Бережная. - К.: Наукова думка, 2013. - 575 с.
12. Vassali P. The pathophysiology of tumor necrosis factor / P. Vassali // Annu. Rev. Immunol. - 1992. - № 10. - P. 411-452.
13. Guha M. Molecular mechanisms of tumor necrosis factor alpha gene expression in monocytic cells via hyperglycemia-induced oxidant stress-dependent and -independent pathways / M. Guha, W. Bai, J. L. Nadler [et al.] // J. Biol. Chem. - 2000. - Vol. 275 (23).
- P. 17728-17739.
14. Deng Y. Adipokines as novel biomarkers and regulators of the metabolic syndrome / Y. Deng // Ann. N. Y. Acad. Sci. - 2010. -Vol.1212. - P.1-19.
15. Weisberg S.P. Obesity is associated with macrophage accumulation in adipose tissue / S.P. Weisberg, D. McCann, M. Desai [et al.] // Jr. J Clin Invest. - 2003. - Vol. 112. - P. 17961808.
16. Hotamisligil G.S. Adipose expression of tumor necrosis factor-alpha: direct role in obesity-linked insulin resistance / G.S. Hotamisligil, N.S. Shargill, B.M. Spiegelman // Science. - 1993. -Vol. 259. - P. 87-91.
17. Daniele G. The inflammatory status score including IL-6, TNF-а, osteopontin, fractalkine, MCP-1 and adiponectin underlies whole-body insulin resistance and hyperglycemia in type 2 diabetes mellitus / G. Daniele, R. Guardaro Mendoza, D. Winner [et al.] // Acta Diabetol. - 2014. - Vol. 51 (1). - P. 123-131.
18. Popko K. Proinflammatory cytokines IL-6 and TNF-а and the development of inflammation in obese subjects / K. Popko, E. Gorska, A. Stelmaszczyk-Emmel [et al.] // Eur. J. Med. Res. -2010. - № 15, Suppl. II. - P. 120-122.
19. Tateya S. Recent advances in obesity-induced inflammation and insulin resistance / S. Tateya, F. Kim, Y. Tamori // Frontiers in endocrinology. - 2013. - Vol. 4. - P.1-14.
20. Sack M. N. Tumor necrosis factor in myocardial hypertrophy and ischaemia - an anti-apoptotic perspective / M. N. Sack, R. M. Smith, L. H. Opie // Cardiovasc. Res. - 2000. - Vol. 3. - P. 688695.
21. Yudkin J.S. Insulin resistance and the metabolic syndrome - or the pitfalls of epidemiology / J.S. Yudkin // Diabetologia. - 2007. - Vol. 50 (8). - P. 1576-1586.
22. Fernandez-Real J. M. Plasma levels of the soluble fraction of tumor necrosis factor-а receptors 1 and 2 are independent determinants of total and LDL-cholesterol concentrations in healthy subjects / J. M. Fernandez-Real, C. Gutierrez, W. Ricart [et al.] // Atherosclerosis. - 1999. - Vol. 146. - P. 321-327.
23. Chu N. F. Plasma insulin, leptin and soluble TNF receptors levels in relation to obesity related atherogenic and thrombogenic cardiovascular disease risk factors among men / N. F. Chu, D. Spiegelman, G. S. Hotamisligil [et al.] // Atherosclerosis. - 2001. -Vol. 157 (2). - P. 495-503.
Актуальш проблеми сучасно'1 медицини
24. Чернявская И.В. Взаимосвязь липоцитокинов с активностью иммунной системы при сахарном диабете 2 типа в сочетании с неалкогольной жировой болезнью печени (обзор литературы и собственные наблюдения) / И.В. Чернявская, Е.Г. Дорош, Л.Г. Полозова [и др.] // Проблеми ендокринноТ патологи. - 2015. -№ 1. - С. 103-112.
25. Moller D. E. Potential role of TNF-alpha in the pathogenesis of insulin resistance and type 2 diabetes / D. E. Moller // Trends Endocrinol. Metab. - 2000. - Vol. 11 (6). - Р. 212-217.
26. Skoog T. Plasma tumour necrosis factor-a and early carotid atherosclerosis in healthy middle-aged men / T. Skoog, W. Dichtl, S. Boquist [et al.] // Eur. Heart. J. - 2002. - Vol. 23. - P. 376-383.
27. Lechleitner M. Tumour necrosis factor-alpha plasma levels in elderly patients with type 2 diabetes mellitus - observations over 2 years // M. Lechleitner, M. Herold, C. Dzien-Bischinger [et al.] // Diabet Med. - 2002. - Vol. 19. - P. 949-953.
28. Plomgaard P. Associations between insulin resistance and TNF-alpha in plasma, skeletal muscle and adipose tissue in humans with and without type 2 diabetes / P. Plomgaard, A.R. Nielsen, C.P. Fischer [et al.] // Diabetologia. - 2007. - Vol. 50 (12). - P. 25622571.
29. Nieto-Vazquez I. Insulin resistance associated to obesity: the link TNF-alpha / I. Nieto-Vazquez, S. Fernandez-Veledo, D.K. Kramer [et al.] // Arch. Physiol. Biochem. - 2008. - Vol. 114 (3). - P. 183194.
30. Marques-Vidal P. Association between circulating cytokine levels, diabetes and insulin resistance in a population-based sample (CoLaus study) / P. Marques-Vidal, F. Bastardot, R. von Kanel [et al.] // Clin. Endocrinol. (Oxf.). - 2013. - Vol. 78 (2). - P. 232-241.
31. Lo J. Effects of TNF-a neutralization on adipocytokines and skeletal muscle adiposity in the metabolic syndrome / J. Lo, L. E. Bernstein, B. Canavan [et al.] // American Journal of Physiology, Endocrinology and Metabolism. - 2007. - Vol. 293. - P. 102-109.
32. Зайчик А. Ш. Патологическая физиология. Т. 2. Патохимия (эн-докринно-метаболические нарушения) / А.Ш. Зайчик, Л.П. Чу-рилов - СПб. : ЭЛБИ-СПб., 2007. - С. 325-344.
33. Ярмыш Н.В. Адипоцитокины в развитии инсулинорезистентно-сти при ожирении / Н.В. Ярмыш, Н.А. Кравченко, Е.И.Войтенко // Проблеми ендокринноТ патологи. - 2010. - № 3. - С. 110-121.
34. Кравчун Н. О. Фактор некрозу пухлин-a та цукровий дiабет 2 типу / Н. О. Кравчун // Пробл. ендокринноТ патологи. - 2005. -№ 3. - С. 3-8.
35. Kahn B.B. Obesity and insulin resistance / B. B. Kahn, J. S. Flier // J. Clin. Invest. - 2000. - Vol. 106, № 4. - P. 473-481.
36. Joussen A. M. TNF-a mediated apoptosis plays an important role in the development of early diabetic retinopathy and long-term histopathological alterations / A. M. Joussen, S. Doehmen, M. L. Le [et al.] // Molec. Vision. - 2009. - Vol. 15. - P. 1418-1428.
37. Урбанович А.М. Вмют резистину плазми кровi та маркерiв не-специфiчного запалення у хворих на цукровий дiабет 2 типу з рiзною компенса^ею захворювання / А.М. Урбанович // Актуальные проблемы транспортной медицины. - 2015. - № 4, Т. 2. - С.112-116.
38. Горшунська М.Ю. Васшн у хворих на цукровий дiабет 2 типу / М.Ю. Горшунська // Проблеми ендокринноТ патологи. - 2015. -№ 3. - С. 24-31.
39. Воронков Л.Г. Стан гормошв жировоТ тканини, циркулюючого фактору некрозу пухлин a та показниюв лшщного обмшу зале-жно вщ наявност шсулшорезистентност в патент з хрошч-ною серцевою недостатнютю i систстчною дисфунк^ею лiвого шлуночка / Л.Г. Воронков, М.Р. 1льницька, Т.1. Гавриленко [та ш.] // Укр. кард. журн. - 2014. - № 5. - С. 80-87.
40. Sprangerm J. Inflammatory cytokines and the risk to develop type 2 diabetes: results of the prospective population-based European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC)-Potsdam Study / J. Sprangerm, A. Kroke, M. Mohlig [et al.] // Diabetes. - 2003. - Vol. 52 (3). - P. 812-817.
41. Miyazaki Y. Tumor necrosis factor alpha and insulin resistanse in obese type 2 diabetic patients / Y. Miyazaki, R. Pipek, L.J. Mandarino, R.A. DeFronzo // Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. -2003. - Vol. 27 (1). - P. 88-94.
42. Monroy A. Impaired regulation of the TNF-alpha converting enzyme/tissue inhibitor of metalloproteinase 3 proteolytic system in skeletal muscle of obese type 2 diabetic patients: a new mechanism of insulin resistance in humans / A. Monroy, S. Kamath, A.O. Chavez [et al.] // Diabetologia. - 2009. - Vol. 52 (10). - P. 2169-2181.
43. Bing Hong Seong The effects of adiponectin and inflammatory cytokines on diabetic vascular complications in obese and non-obese patients with type 2 diabetes mellitus / Seong Bing Hong, Jung Jin Lee, So Hun Kim [et al.] // J. Diabetes Research and Clinical Practice. - 2016. - № 3. - P. 58-65.
44. Hamid S. Relationship of cytokines and AGE products in diabetic and non- diabetic patients with cataract / S. Hamid, A. Gui, O. Hamid // International Journal of Health Sciences, Qassim University. - 2016. - Vol. 10, № 4. - P. 507-517.
45. Mu Z.P. Association between Tumor Necrosis Factor- a and diabetic peripheral neuropathy in patients with type 2 diabetes: a meta-analysis / Z.P. Mu, Y.G. Wang, C.Q. Li [et al.] // Neurobiol. -2016. - V.54(2). - P. 983-996.
46. Rajkovic N. Relationship between obesity, adipocytokines and inflammatory markers in type 2 diabetes: relevance for cardiovascular risk prevention / N. Rajkovic, M. Zalaklar, K. Lacic [et al.] // Int. J. Environ. Res. Public Health. - 2014. - Vol. 11 (4). -P. 4049-4065.
47. Chu C.S. Postchallenge responses of nitrotyrosine and TNF-alpha during 75-g oral glucose tolerance test are associated with the presence of coronary artery diseases in patients with prediabetes / C.S. Chu, K.T. Lee, K.H. Cheng [et al.] // Cardiovasc. Diabetol. -2012. - Vol. 7. - P. 11-21.
48. Liu C. Adiponectin, TNF-a and inflammatory cytokines and risk of type 2 diabetes: A systematic review and meta-analysis / C. Liu, X. Feng, Q. Li [et al.] // Cytokine. - 2016. - Vol. 86. - P. 100-109.
49. Eckel R.H. Obesity and type 2 diabetes: what can be unified and what needs to be individualized? / R.H. Eckel, S.E. Kahn, E. Ferrannini [et al.] // Diadetes Care. - 2011. - Vol. 34 (6). - P. 1424-1430.
50. Kasapis C. The effects of physical activity on serum C-reactive protein and inflammatory markers: a systematic review / C. Kasapis, P.D. Thompson // J. Am. Coll. Cardiol. - 2005. - Vol. 45 (10). - P. 1563-1569.
51. Ofei F. Effect of an engineered human anti-TNF-a antibody (CDP571) on insulin sensitivity and glycemic control in patients with NIDDM / F. Ofei, S. Hurel, J. Newkirk [et al.] // Diabetes. - 1996. -Vol. 45. - P. 881-885.
52. Bernstein L.E. Effects of etanercept in patients with the metabolic syndrome / L.E. Bernstein, J. Berry, S. Kim [et al.] // Arch. Intern. Med. - 2006. - Vol. 166. - P. 902-908.
53. Gonzalez-Gay M. A. Anti-tumor necrosis factor-a blockade improves insulin resistance in patients with rheumatoid arthritis / M. A. Gonzalez-Gay, J. M. De Matias, C. Gonzalez-Juanatey [et al.] // Clinical and Experimental Rheumatology. - 2006. - Vol. 24. - P. 83-86.
Реферат
ПРОвоспалительный ЦИТОКИН - ФАКТОР НЕКРОЗА ОПУХОЛЕЙ АЛЬФА И ЕГО ЗНАЧЕНИЕ В РАЗВИТИИ САХАРНОГО ДИАБЕТА 2 ТИПА Домбровская Н.С.
Ключевые слова: фактор некроза опухолей альфа, сахарный диабет 2 типа, ожирение, инсулинорезистентность.
ФНО-а является одним из первых цитокинов, роль которого изучена при ожирении и ИР и сейчас он рассматривается как фактор, связывающий эти процессы: повышенная его секреция выступает одним из факторов, вызывающих эти состояния. При СД он влияет на метаболизм глюкозы, чувствительность периферических тканей к инсулину, ренин-ангиотензиновую систему, участвует в развитии оксидативного стресса, обладает цитотоксическим действием, способствует развитию эндотелиаль-ной дисфункции, способен индуцировать апоптоз инсулин-продуцирующих клеток. ФНО-а рассматривается в качестве одного из многочисленных факторов риска развития СД 2 типа. Механизмы, с помощью которых ФНО-а индуцирует резистентность к инсулину, до конца не ясны и требуют уточнения.
Summary
TUMOUR NECROSIS FACTOR ALPHA AS PROINFLAMMATORY CYTOKINE AND ITS IMPORTANCE IN DEVELOPMENT OF TYPE 2 DIABETES Dombrovska N.S.
Key words: tumour necrosis factor alpha, type 2 diabetes, obesity, insulin resistance.
TNF-а is one of the first cytokines, which role in the development of obesity and insulin resistance has been examined and now is considered as a factor linking these processes: its increased secretion is one of the factors causing these conditions. In DM it affects the glucose metabolism, the sensitivity of peripheral tissues to insulin, renin-angiotensin system, and is involved in the development of oxidative stress. It possesses cytotoxic activity, promotes endothelial dysfunction, and is able to induce apoptosis of insulin-producing cells. TNF-а is considered as one of the many risk factors in the development of type 2 diabetes. The mechanism, by which TNF-а induces insulin resistance, is not entirely clear and should be clarified.
УДК 618.2-055.25
Кузнецов В.Г., Макаренко О.М.
ГОРМОНАЛЬНА РЕГУЛЯЦ1Я ЛАКТАЦП ТА Г1ПОГАЛАКТ1Я
Перший Кшвський медичний коледж
Кшвський нацюнальний уыверситет iменi Тараса Шевченка
Вплив нейрогуморальноУ регуляцп' лакта^йно'У функцУУ молочноУ залози описано у аналтичному огляд!. Проведено системний аналiз д'УУ основних лакта^йних гормонiв (пролактину, окситоцину) та нших маловивчених гормонiв стимулятор'в лактогенезу, Ух синергiчна д/'я. На основ/ експери-ментальних та клiнiчних даних в'дзначено, що вивчення рол!' гормонально! регуляцп лактацп', розвитку гiпогалактi'У у норм/ та при супутнш патологи в перспектив!' мае практичне значення. Ключов1 слова: молочна залоза, ппогалак™, гормони.
В сучасному технолопчному i с^мко прогре-суючому свт проблема розлaдiв лактацп стае все бтьш складною та актуальною проблемою, яка вже давно вийшла за рамки медико-бюлопчноТ проблеми i е со^альною. Як було показано у рядi кл^чних спостережень, д^и у ма-терiв з ппогалак^ею пом^но вщстають у фiзич-ному розвитку, незважаючи на застосування ба-гатокомпонентних i збалансованих штучних хар-чових сумшей [1].
Визначальними моментами в реaлiзaцiï фун-кцп лактацп служать диференцшвання спе^алн зованих оргашв для утворення молока - секре-торних вщд^в молочних залоз, а також сам процес його im^a^T i секреци - фаза лактацп. Обидва ц явища е гормонзалежними i характеризуются свое послщовнютю [2].
У регуляцп першого етапу диференцшвання молочних залоз приймають виршальне участь естрогени, прогестини i пролактин. При цьому естрогени шщшють зростання i розгалуження проток i регулюють експреаю рецепторiв кланами залози до дп прогестишв i пролактину, що стимулюють формування альвеолярного апара-ту. Проте крiм зазначених основних гормоыв на лактацшну функцш у нормi впливають i iншi гормони, зокрема соматотрошн, шсулш, глюкокор-тикощи i тиреощы гормони.
Дiяльнiсть молочноУ залози регулюеться центральною нервовою системою i гормонами: гiпофiзa (пролактином i соматотропний гормон), плаценти (естрон, естрюл, естрадюл, прогестерон, плацентарний лактоген), гормоном пщшлу-нковоТ залози - шсулшом, а також нейромедia-торами - ацетилхолшом, адреналшом i норад-
ренaлiном [3].
Пaтофiзiологiя недостатност лактацп дослн джена недостатньо, проте в експеримент вста-новлено, що дефщит деяких нейромедiaторiв та гормошв (зокрема пролактину) в оргaнiзмi мате-рiв-годувaльниць, в тому числi в материнському молоц^ призводить до змши формування дофа-мшерпчно''' системи потомства [4]. Участь холн нергiчного вщдту вегетативно'' шнервацп в за-безпеченн скорочувально' реакцп мiоепiтелiя вивчено недостатньо. В мiжaльвеолярних про-мiжкaх сполучно' тканини виявленi зaкiнчення нервових волокон, що мютять холiноестерaзу, що дозволяе припустити наявнють джерел аце-тилхолшу в альвеолярному вiддiлi молочно'' залози. Актива^я адренерпчно''' системи робить регулюючий вплив на судинну, i рухову функцп молочно' залози шляхом змши просв^у крово-носних судин, активност мiоепiтелiaльних клiтин i гладком'язових елемен^в молочного апарату. Пiд дiею адреналово' системи внaслiдок зву-ження кровоносних судин обмежуеться доступ необхщних метaболiтiв в секреторнi клiтини мо-лочно' залози, спазм гладко-м'язових елеметчв молочних проток загальмовуе виведення молока. Очевидно, описаний ефект обумовлений чу-тливютю скорочувальних елементiв молочно' залози до aдренaлiну, оскiльки дослщи з iзольо-ваною молочною залозою подтвердили посилен-ня швидкостi видтення молока. Тобто стресовi, нервовi та емоцшш чинники, що викликають змн ни плазмового кaтегохaмiнiв i глюкокортико'^в, та 'х синергiя мають безпосереднш вплив на рефлекс виведення молока [5].
В експеримент встановлено дефщит АКТГ i
