CC BY
0CZU: 616.36-002-085
NOITENDINTE DE TRATAMENT IN HEPATITA VIRALA B+D
Lilia COJUHARI1, Gheorghe PLÂCINTÂ1, Victor PÂNTEA1, Valentin CEBOTARESCU1, Liviu IAROVOI2, Andrew VAILLANT3, Michel BAZINET3
1 IP Universitatea de Stat de Medicina si Farmacie Nicolae Testemitanu, Catedra de boli infectioase
2 IP Universitatea de Stat de Medicina si Farmacie Nicolae Testemitanu, Catedra de boli infectioase, tropicale si parazitologie medicala
3 Replicor Inc., Montreal, Canada
Rezumat
In cadrul studiului clinic au fost investigati 12 pacienti cu hepatita virala B+D, cu varste cuprinsa intre 18 si 55 de ani, dintre care 7 barbati si 5 femei. Diagnosticul a fost stabilit in baza datelor anamnestice, clinice, biochimice, molecular biologice, serologice si imagistice. Pacientii au fost supusi unui tratament combinat cu polimeri pe baza de acizi nu-cleici (REP 2139-Ca) si interferoni pegilati, timp de 48 de saptamani, fiind ulterior supravegheati post-tratament timp de 1 an. Rezultatele au aratat o vindecare functionala, ex-primata prin seroconversia antiHBs la 5 din cei 12 pacienti, negativarea ARN-VHD la 8pacienti din 12, iar ADN-VHB a fost nedetectabil la toti bolnavii. De asemenea, s-a inregistrat normalizarea indicilor sindromului de citoliza la un an de monitorizare post-tratament.
Cuvinte-cheie: hepatita virala B+D, tratament, REP-2139 Ca, PeglFN
Summary
New treatment trends in viral hepatitis B+D
In the clinical study there were 12 patients with viral hepatitis B+D, aged between 18-55years, of which 7 men and 5 women. The diagnosis was established based on anamnestic, clinical, biochemical, molecular biological, serological and imaging data. Combined treatment with nucleic acid polymers (REP 2139-Ca) and pegylated interferons was performed for 48 weeks with 1-year post-treatment follow-up. A functional cure expressed by anti-HBs seroconversion was found in 5 patients out of 12, VHD-RNA negativity in 8 patients out of 12, and HBV-DNA was undetectable in all patients and normalization of cytolysis syndrome indices at 1 year post-treatment follow-up.
Keywords: viral hepatitis B+D, treatment, REP-2139-Ca, PegIFN
Резюме
Новые тенденции в лечении вирусного гепатита B+D
В клиническом исследовании приняли участие 12 больных вирусным гепатитом В+Д в возрасте от 18 до 55 лет, из них 7 мужчин и 5 женщин. Диагноз был установлен на основании анамнестических, клинических,
биохимических, молекулярно-биологических, серологических и данных имагистики. Комбинированное лечение полимерами нуклеиновых кислот (REP 2139-Ca) и пеги-лированными интерферонами проводилось в течение 48 недель с последующим наблюдением в течение 1 года после лечения. Функциональное излечение, выраженное сероконверсией против HBs, было обнаружено у 5 пациентов из 12, отрицательная РНК-ВГй - у 8 пациентов из 12, ДНК-ВГВ не выявлялась у всех пациентов и нормализация показателей синдрома цитолиза через 1 год после лечения.
Ключевые слова: вирусный гепатит B+D, лечение, REP-2139 Ca, PegIFN
Introducere
În întreaga lume, aproximativ 15-20 milioane de persoane suferâ o infectie cronicâ cu virusul hepatitei D (VHD) [1, 4]. Evolutia bolii presupune câ la 80% din pacienti cu HVD netratati, ciroza hepaticâ se va dez-volta într-un interval de 10 ani de la momentul infec-târii [5, 8]. Infectia cu VHD este întotdeauna asociatâ cu infectia cronicâ cu virusul hepatic B, deoarece el necesitâ proteinele membranei superficiale a VHB (AgHBs) pentru a se forma [11]. Necesitatea prezentei antigenului de suprafatâ explicâ de ce VHD nu poate exista fârâ VHB si de ce pacientii imunizati împotriva VHB sunt protejati în fata VHD. De asemenea, aceasta explicâ de ce analogii nucleozidici/tidici folositi împotriva VHB sunt ineficienti în tratamentul infectiei cu VHD, deoarece acestia pot reduce titrele virionilor VHB, dar nu afecteazâ nivelul de AgHBs produs în celulele infectate. În prezent, clearance-ul HBsAg în timpul terapiei este singurul punct final stabilit care prezice în mod fiabil functionalitatea si vindecarea VHB [2, 9]. S-a demonstrat câ VHD suprimâ replica-rea VHB, iar afectarea hepatica este cauzatâ de VHD [10]. Chiar dacâ în ultimul deceniu s-au înregistrat progrese semnificative în tratamentul hepatitei virale cronice, tintirea HDV râmâne o provocare majorâ din cauza naturii neconventionale a acestui virus si a severitâtii bolii. Conform EASL 2023, se recomandâ ca
toti pacientii cu hepatitä viralä D cronicä si boalä he-paticä compensatä, indiferent dacä au sau nu cirozä, sä fie luati în considerare pentru tratamentul antiviral [6]. Obiectivele tratamentului antiviral în hepatita cronicä D includ eradicarea HDV si HBV si prevenirea sechelelor pe termen lung ale hepatitei D cronice, cum ar fi ciroza, decompensarea hepaticä si HCC, care pot duce la decese legate de afectiunile hepatice sau la necesitatea transplantului hepatic [7]. Eficacitatea IFN-a pegilat pe termen lung a clearance-ului ARN-ului HDV, urmat de clearance-ul HBsAg, a fost obtinut doar la 25% dintre pacienti. În prezent, sunt studiate trei noi clase de medicamente care interfereazä cu ciclul de viatä al HDV, care includ inhibitori ai recep-torului NTCP, inhibitori ai farnesiltransferazei (FTI) si polimeri ai acidului nucleic (NAP) [7]. Polimerii acidului nucleic (REP 2139) au efect antiviral asupra replicärii VHD, ceea ce duce la blocarea HBsAg si inhibarea mai multor etape în ciclul de replicare a VHD. Atunci când sunt administrati în combinatie cu interferon pegilat (pegIFN), duc la rate mari de pierdere a HBsAg (<0,005 Ul/ml) si la seroconversie, precum si la rate ridicate de vindecare functionalä a HBV cu persistenta ARN HDV nedetectabil [3].
Scopul cercetärii a constat în studierea re-zultatelor tratamentului cu preparatul de studiu REP 2139-Ca în combinatie cu PegIFN la pacientii cu hepatitä viralä cronicä B+D, pentru a determina eficacitatea acestei terapii, nivelul de sigurantä si proprietätile ei virale.
Materiale si metode
În studiu s-au aflat 12 pacienti cu hepatitä cronicä viralä B+D, cu vârsta cuprinsä între 18 si 55 de ani, dintre care 17 bärbati si 5 femei. Pacientii au fost selectati pe baza unor criterii specifice, si anume: HBsAg > 1000 UI/ml, HDV-RNA positiv, lipsa anticor-pilor detectabili la HIV, HCV sau CMV, lipsa cirozei, consimtämäntul de a folosi metode de contraceptie adecvate în timpul tratamentului cu REP2139-Ca si timp de 6 luni dupä încheierea acestuia si unBMI >18 kg/m2 si < 30 kg/m2.
Pentru stabilirea diagnosticului si monitorizarea tratamentului, s-au efectuat o serie de investigatii, inclusiv PCR (real time) pentru determinarea ADN-VHB si ARN-VHD, analize biochimice ale sângelui (bilirubina totalä si fractiile ei, ALT, AST, GGT, FA, ureea, creatinina, hemoleucograma + trombocite, analize imunologice - ANA, precum si investigati instrumentale - ecografia organelor abdominale si fibroscan. Cura de tratament a constat în administra-rea de REP 2139-Ca 500 mg timp de 15 säptämäni (i/v) în perfuzie lentä, urmatä de ajustarea dozei la 250 mg timp de 15 säptämäni în asociere cu Pegasys 180 mcg timp de 48 säptämäni.
Rezultate
Manifestärile clinice la pacientii aflati în studiu au constat în prezenta sindromului astenovegeta-tiv, dispeptic si discomfort în hipocondrul drept si regiunea epigasticä, însotite de hepatomegalie, iar la unii pacienti si splenomegalie. Pe parcursul tratamentului, s-a asociat simptomatologia care însoteste terapia cu interferoni (sindrom pseudogripal, irasci-bilitate, artralgii, pierderea ponderalä). Tratamentul a fost tolerat satisfäcätor de cätre toti pacientii, cu exceptia unuia, care a fost exclus din tratament din cauza unei cresteri nesemnificative a bilirubinei directe (unul din criterii de excludere).
Indicii hemoleucogramei au suportat modificäri pe parcursul tratamentului cu interferoni: leucopenie la majoritatea pacientilor, trombocitopenie modera-tä la 9 pacienti, iar la 2 pacienti a fost semnificativä sub 50x109 /l, necesitând administrarea de eltrom-bopag 50 mg/zi.
Analizând datele valorilor HBsAg cantitativ, s-a constatat cä la începutul tratamentului, acesta a prezentat valori ridicate, variind între 5800-27300 IU/ml, care au scäzut pe parcursul tratamentului, conducând la seroconversia HBsAg-anti HBs la 5 din cei 12 pacienti la sfârsitul terapiei. În ceea ce priveste valorile ARN-VHD, la începutul tratamentului acestea au variat între 2.11x104 - 4.71x107 U/ml, scäzând pe parcursul terapiei pânä la valori nedetectabile la 7 pacienti. ADN-VHB a fost detectabil la 2 pacienti la începutul tratamentului, cu valori nesemnificative, dar a devenit negativ pe parcursul tratamentului. Toti pacientii au prezentat valori crescute ale ALT si AST la începutul tratamentului, cu fluctuatii nesemnificative la asocierea tratamentului cu interferoni pegilati, atingând valori normale la 8 din cei 12 pacienti la sfârsitul tratamentului. Valorile GGT, FA, ureea si creatinina nu au prezentat variatii semnificative pe parcursul tratamentului.
Rezultatele investigatiilor imagistice au confirmat prezenta hepatomegaliei la toti pacientii, iar la unii si splenomegalie. De asemenea, gradul de fibrozä avea tendinta de a scädea.
Pacientii au fost monitorizati timp de 48 de säptämâni dupä tratament. Pe parcursul acestei pe-rioade, starea subiectivä si obiectivä a pacientilor s-a ameliorat: simptomele sindroamelor astenovegeta-tiv si dispeptic s-au redus, gradele de hepatomegalie s-au diminuat, iar valorile aminotransferazelor s-au normalizat la toti pacientii. Seroconversia HBsAg-antiHBs s-a mentinut la 5 pacienti, iar la ceilalti s-a observat o scädere semnificativä a HBsAg cantitativ. ARN-VHD a rämas nedetectabil la 7 pacienti, iar ADN-VHB a fost nedetectabil la toti pacientii.
Discutii
Tratamentui HVB+D cronice ramâne Încâ o piaträ de Încercare. Pânâ În prezent, tratamentui aprobat ia nivei mondiai, bazat pe interferon pe-giiat, duce ia o vindecare functionaiä ia doar 25% din pacienti. Recent, EASL 202З a aprobat un nou medicament numit Buievirtide pentru tratamentui HVB+HVD, unde se demonstreazä eficacitatea acestui preparat cu suprimarea Încârcâturii viraie, dar seroconversia antiHBs este foarte rarä [б]. Tratamentui cu REP 2139-Ca a demonstrat o efcicacitate antiviraiä Înaitâ care a fost confirmatä prin negati-varea ARN-VHD ia б4 % din pacienti si formarea de antiHBs În 4б%, care s-au mentinut si În perioada de supraveghere post-tratament.
REP 2139-Ca biocheazä pätrunderea VHB În he-patociteie primare, datoritä simiiitudinii chimice cu poiizaharideie suifatate. De asemenea, se presupune cä NAPs biocheazä si pätrunderea VHD, deoarece utiiizeazä aceiasi mecanism de pätrundere ca si VHB.
Concluzii
REP 2139-Ca reduce simuitan ARN-VHD si HBsAg cantitativ În cazui coinfectiei cu VHB/VHD. Pragui de ciearance ai HBsAg pentru activarea im-unoterapiei a fost <1 UI / mi. Controiui functionai ai infectiei cu VHB (integrat) a fost obtinut ia 5 din cei 12 pacienti, iar controiui infectiei cu HDV a fost stabiiit ia l dintre acestia, dupä o perioadä de 48 de säptämâni de ia Încheierea tratamentuiui.
Declaratie de conflict de interese. Toti autorii nu prezintä confiicte de interese.
Lista abrevierilor utilizate
ALT - aianinaminotransferaza
ANA - anticorpi antinucieari
AST - aspartataminotransferaza
BMI - indiceie masei corporaie
CMV - citomegaiovirus
HIV - virusui imunodeficientei
HCC - hepatocarcinom
HCV - hepatita viraiä C
GGT - gamagiutamiitranspeptidaza
FA - fosfataza aicaiinä
NAP - poiimeri pe bazä de acizi nucieici
PCR - rectia de poiimerizare În iant
VHB - virus hepatic B
VHD - virus hepatic D
Bibliografia
1. Abbas M., Abbas Z. Serum cholinesterase: A predictive biomarker of hepatic reserves in chronic hepatitis D. In: World Journal of Hepatology. 2017, vol. 9, pp. 967-972. ISSN 1948- 5182.
2. Anderson R. T., Choi H., Lenz O., Peters M. G., et al. Association between seroclearance of hepatitis B surface antigen and long-term clinical outcomes of patients with chronic hepatitis B virus infection: systematic review and meta-analysis. In: Clinical Gastroenterology and Hepatology. 2021;19:463-72.
3. Bazinet M., Anderson M., Pântea V., Placinta G., et al. HBsAg isoform dynamics during NAP-based therapy of HBeAg-negative chronic HBV and HBV/HDV infection. In: Hepatology communications. 2022, vol 6(8), p.1870-1880. Online ISSN:2471-254X.
4. Bazinet M., Pantea V., Cebotarescu V. et.al. Establishment of persistent functional remission of HBV and HDV infection following REP 2139 and pegylated interferon alpha 2a therapy in patients with chronic HBV/HDV co-infection: 18 month follow-up results 187 from the REP 301-LTF study. In: Journal of Hepatology. 2018, vol. 68, nr. 1. ISSN 0168- 8278.
5. Croagh C. et al. Genotypes and viral variants in chronic hepatitis B: A review of epidemiology and clinical relevance. In: World Journal of Hepatology. 2015, vol. 7, nr. 3, pp. 289-292. ISSN 1948-5182.
6. European Association for the Study of the Liver. Clinical Practice Guidelines on hepatitis delta virus. In: Journal of hepatology. 2023, vol. 79, p. 433-460
7. Farci P, Anna Niro G. Current and Future Management of Chronic Hepatitis D. Gastroenterol Hepatol (N Y). 2018 Jun;14(6):342-351. PMID: 30166948; PMCID: PMC6111511. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/ articles/PMC6111511/.
8. Kamili,S., Drobeniuc J., Mixson-Hayden T., Kodani M. Delta hepatitis: toward improved diagnostics. In: Hepatology, 2017; 66:1716-18.
9. Moucari R., Mackiewicz V., Lada O., Ripault M-P., et al. Early serum HBsAg drop: a strong predictor of sustained virological response to pegylated interferon alfa-2a in HBeAg-negative patients. In: Hepatology. 2009;49:1151-7.
10. Rizzetto M. Hepatitis D. Virus: Introduction and Epidemiology. In: Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine. 2015, nr. 5, pp. a021576. ISSN 2157-1422.
11. Sureau C., Negro F. The hepatitis delta virus: replication and pathogenesis. In: Journal of Hepatology. 2016;64:S102-S116.
Autor corespondent:
Lilia Cojuhari, dr. st. med., conf. univ.,
Catedra de boli infectioase,
Universitatea de Stat de Medicinâ
si Farmacie Nicolae Testemitanu,
tel.: 022 205-243,
e-mail: [email protected].
