Eficacitatea tratamentului antiviral cu sofosbuvir şiledipasvir în hepatita viralâ c cronicâ Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

ART IС OLE

4. Maji A.L., Pratim B. Chelidonium majus L. (Greater celandine) - A Review on its Phuytochemical and therapeutic Proprietives. in: international journal of Herbal medicine, 2015; mr. 3(1), p. 10-27.

5. Mikotajczak P.L. et al. Evaluation of anti-inflammatory and analgesic activities of extracts from herb of Chelidonium majus L. in: Cent. Eur. J. immunol., 2015, nr. 40(4), p. 400-410.

6. Pantano F. et al. Hepatotoxicity induced by greater celandine (Chelidonium majus L.): a review of the literature. in: Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci., 2017, Mar., nr. 21(1), p. 46-52.

7. Sung Gyu im et al. Chelidonium majus - Induced Acute Hepatitis. in: Ewha Med. J., 2014, nr. 37(1), p. 60-63.

8. Teschke R. Greater Celandine hepatotoxicity: a clinical review. in: Ann. Hepatol., 2012, Nov.-Dec., nr. 11(6), p. 838-848.

9. Зузук Б.М., Куцик P.B., Федяк И.О. Чистотел большой Chelidonium majus L. Аналитический обзор. B: Provizor, 2006, № 10, с. 30-32.

10. Монографии ВОЗ о лекарственных растениях, широко используемых в Новых независимых государствах (ННГ). Всемирная организация здравоохранения, 2010 г., с. 75-92. iSBN 978 92 4 459772 9.

Rodica Peredelcu, asist. univ., Catedra Farmacologie si Farmacie Clinica, iP USMF Nicolae Testemitanu, tel. 067668266

e-mail: rodica.peredelcu@usmf.md

CZU: 616.36-002.2-085.281.8

EFICACITATEA TRATAMENTULUI ANTIVIRAL CU SOFOSBUVIR §I LEDIPASVIR IN HEPATITA VIRALÄ C CRONICÄ

Irina RUSSU1, Mariana AVRICENCO2, Tiberiu HOLBAN1,

'Catedra Boli Infectioase, Tropicale Parazitologie Medicalä, IP USMF Nicolae Testemitanu,

2IMSP SCBI Toma Ciorbä

Rezumat

Infectia cu virusul hepatic C rämäne o problemä globalä de sänätate publicä. Infectia acutä cu virusul hepatic C avanseazä intr-o formä cronicä in circa 80% din cazuri, cu risc de evolutie in cirozä hepaticä, de decompensare hepaticä, carcinom hepatocelular §i extrahepatic. Scopul tratamentului cu preparate antivirale cu actiune directä este eliminarea definitivä a virusului §i negativarea ARN-VHC timp de §ase luni dupäfinalizarea tratamentului. In studiul dat au fost inclu§i 65 de pacienti diagnosticati cu HVC

cronicä, care au urmat tratament cu preparate antivirale cu actiune directä - sofosbuvir §i ledipasvir - timp de 12 säptämäni. 83% din ei au fost naivi §i 17% pretratati cu interferoni §i ribavitinä. Majoritatea bolnavilor (95,4%) au avut infectie cu VHC, genotipul 1b. La 12 säptämäni de tratament, la 95,4% pacienti ALATa atins limitele normei, 92,3% au avut räspuns virusologic. La 24 säptämäni de la finalizarea tratamentului, 95,4% subiecti au inregis-trat räspuns virusologic sustinut. Niciun pacient timp de 12 säptämäni de tratament nu a intrerupt administrarea combinatiei ledipasvir + sofosbuvir ca urmare a efectelor adverse. Cele mai frecvente reactii adverse au fost pruritul cutanat, astenia §i cefaleea.

Cuvinte-cheie: hepatitä viralä C, sofosbuvir, ledipasvir, tratament

Summary

Antiviral treatment effectiveness with sofosbuvir and ledipasvir in chronic viral hepatitis C

Viral hepatitis C infection remains a worldwide public health problem. Untreated viral hepatitis C advances up to 80% of cases, increasing the risk of liver cirrhosis with liver decompensation, hepato-cellular and extra hepatic carcinoma. The purpose of antiviral therapy is to eradicate the virus hepatitis C by the direct action drugs and VHC-RNA negativity for 6 month after the end of treatment. This study included 65 patients diagnosed with chronic VHC who had been treated with direct action sofosbuvir and ledipasvir antiviral drugs for 12 weeks. 83% of them were naive and 17% pre-treated with interferon and ribavirin. Most patients (95.4%) had HCV infection, genotype 1b. At 12 weeks of treatment 95.4% of patients reached the normal levels of ALAT, 92.3% had virological response. At 24 weeks after the end of treatment 95.4% subjects sustained virological response. There were not registered patients during+ 12 weeks of treatment discontinued ledipasvir + sofosbuvir as a result of adverse effects. The most common side effects were pruritus, asthenia and headache.

Keywords: viral hepatitis C, sofosbuvir, ledipasvir, treatment

Резюме

Эффективность противовирусного лечения хронического вирусного гепатита С софосбувиром и ледипасвиром

Вирусный гепатит С остаётся важной мировой проблемой общественного здравоохранения. Острый вирусный гепатит С в 80% случаев переходит в хроническую форму с прогрессированием в цирроз печени, печеночную недостаточность, гепатоцеллюлярную и внепеченочную карциному. Целью противовирусного лечения препаратами прямого действия является полное освобождение от вируса и отрицательный РНК ВГС в течение 6 месяцев после окончания лечения. Были исследованы 65 пациентов с хроническим вирусным гепатитом С, которые получили лечение противовирус-

ными препаратами прямого действия софосбувир и ле-дипасвир в течении 12 недель. Из них 83% были наивные пациенты и 17% ранее получали лечение интерфероном и рибавирином. Большинство пациентов (95,4%) имели гепатит С, генотип 1б. На 12 неделе лечения 95,4% больных достигли АЛАТ нормального уровня, 92,3% имели вирусологический ответ и конце лечения. Через 24 недели после окончания лечения у 95,4% больных был зарегистрирован устойчивый вирусологический ответ. Ни один пациент в течение 12 недель не прервал лечение софосбувиром и ледипасвиром вследствие побочных эффектов. Из побочных реакций чаще всего встречались зуд кожи, слабость и головные боли.

Ключевые слова: вирусный гепатит С, софосбувир, ледипасвир, лечение

Introducere

La nivel global se estimeazá 71 milioane de cazuri de infectie cu virusul hepatic C (VHC). Ge-notipurile 1 si 3 ale VHC sunt responsabile pentru aproximativ 70% din toate cazurile de boalá [1, 2]. Tratamentul cu interferon este asociat cu un numár mare de reactii adverse, depresie si citopenie. Efecte-le secundare ale ribavirinei includ anemie hemoliticá, astenie, prurit si eruptie cutanatá [3]. Eliminarea in-terferonului si a ribavirinei din tratament presupune ca regimurile noi de tratament sá reducá incidenta si gravitatea reactiilor adverse, sá simplifice tratamentul pacientilor cu infectie cu VHC si sá ofere o optiune de tratament pentru bolnavii care nu sunt eligibili pentru tratamentul cu interferon sau ribaviriná.

Preparatele antivirale cu actiune directá (PAAD) au devenit terapia-standard În tratamentul infectiei cronice cu VHC, prezentând rate Înalte de ráspuns virusologic sustinut (RVS) la majoritatea genotipu-rilor VHC [3]. Eficacitatea schemelor de tratament cu PAAD cu durata de 12 sáptámâni variazá de la 94% la 99% În rândul pacientilor cu infectie cu VHC genotip 1. Combinatia dintre sofosbuvir (SOF) si inhibitorul NS5A ledipasvir (LDV) a demonstrat RVS În 90-95% cazuri, atât la pacientii naivi, cât si la cei cu genoti-pul I care au urmat anterior tripla terapie PEG-INF/ RBV/IP fárá succes [4]. Aceastá combinatie poate fi recomandatá si În alte genotipuri.

Testarea cantitativá a ARN VHC [5] este un indice predictiv pe parcursul terapiei cu PAAD pentru a monitoriza complianta la tratament [5]). Ráspunsul virusologic sustinut timp Îndelungat reduce cu 75% cazurile de carcinom hepatocelular, cirozá hepaticá compensatá si decompensatá cu evolutie spre deces În urmátorii 15 ani. La pacientii cu RVS creste calitatea vietii si devine similará cu populatia generalá, iar la cei cu cirozá subcompensatá sau decompensatá se reduce necesitatea În transplant hepatic [б].

Scopul acestei cercetäri a fost determinarea efi-cientei tratamentului cu interferon-free al hepatitei virale C cronice.

Material si metode

în studiu au fost inclusi 65 de pacienti diagnos-ticati cu HVC cronicä, cu vârsta cuprinsä între 21 si 77 de ani, care au urmat tratament cu preparate antivirale cu actiune directä (sofosbuvir 400 mg/ zi + ledipasvir 80 mg/zi) o datä pe zi timp de 12 säptämäni.

Pacientii au initiat tratamentul si au fost supra-vegheati la baza Spitalului Clinic de Boli Infectioase Toma Ciorbä, pe parcursul anilor 2017-2018. Criteriile de includere în studiu au fost: persoane cu vârsta > 18 ani, HVC cronicä confirmatä prin ARN VHC >50.000 copii/ml, cu gradele de fibrozä F0-F1, F2, F3, genoti-purile 1 si 2, pacienti naivi si pretratati cu interferoni si ribavirinä, care au avut esec terapeutic.

Criterii de excludere au fost: sarcina si perioada de aläptare, coinfectia cu HIV sau HVB si HVD, ciroza hepaticä, gradul F4 de fibrozä, carcinomul hepatocelular si alte patologii maligne, consumatorii de preparate imunosupresive.

Pänä la initierea tratamentului, toti pacientii au fost examinati prin metode anamnestice, epidemiologice, clinice, biochimice, serologice, imunologice si teste de biologie molecularä. Gradul de fibrozä hepaticä (F0, F1, F2, F3) a fost stabilit prin Fibro Scan, Fibro Test sau Fibro Max. Determinarea ARN VHC plasmatic a fost realizatä prin metoda reactiei de polimerizare în lant (PCR). Determinarea genotipului VHC a fost o investigatie obligatorie pentru initierea tratamentului cu preparate noi. Indicii au fost colec-tati de la pacienti la initiere, apoi peste 1, 3, 9 luni de la initierea tratamentului antiviral.

Rezultate obtinute

Dintre cei 65 de pacienti cu HVC cronicä, 54 (83,1%) au fost naivi si 11 (16,9%) pretratati cu diferite scheme de preparate antivirale: interferon standar-dizat, PEG-INF + ribavirinä sau PEG-INF + ribavirinä + boceprevir. Bärbati au fost 34 (52,3%), femei - 31 (47,7%), cu vârsta cuprinsä între 21 si 77 de ani, vârsta medie fiind de 50,61±1,62 ani. Cea mai afectatä vârstä a fost de la 50 pânä la 70 de ani, care a cuprins 44 (68%) pacienti. Stagiul de boalä din momentul depistärii a fost cuprins între 1 si 23 de ani, în medie 12,03±0,96 ani.

în 14 (21,53%) cazuri, bolnavii cu HCV cronicä nu au prezentat maladii concomitente. Totodatä, mai frecvent au fost stabilite: colecistita la 24 (36,92%), diabetul zaharat la 18 (27,96%), pancreatita la 14 (21,53%), hipertensiunea arterialä la 16 (24,61%)

ART ICOLE

pacienti. Majoritatea bolnavilor au avut un tablou clinic sárac, fiind însotit de astenie la 45 (69,2%), gre-utate în hipocondrul drept la 39 (60%) sau manifes-tári extrahepatice (tiroiditá autoimuná, neuropatie perifericá, lichen plan, vitiligo, purpura) la 28 (43%) persoane. Hepatomegalie a fost determinatá la toti 100% bolnavi, iar splenomegalie la doar 15 (23%). Páná la initierea tratamentului, ARN-VHC a variat de la 50.000 páná la 63 mil. copii/ml (în medie 6.166.589 ±952.859 copii/ml). Douá treimi din bolnavi sau 42 (64,61%) au înregistrat o viremie între 1 si 10 mil. copii/ml, peste 10 mil. copii/ml au fost atestate la 14 (21,53%) si sub 1 mil. copii/ml - doar la 9 (13,84%) subiecti. La 62 (95,38%) pacienti s-a determinat ge-notipul 1b, 1a - la 1 (1,85%), genotipul 2 - la 1 (1,85%) si genotip neidentificat - la 1 (1,85%). La 32 (49,23%) pacienti a fost stabilit gradul de fibrozá: F0-F1, F2 - la 17 (26,15%); F3 - la 16 (24,61%) persoane.

Din numárul total de pacienti luati la tratament antiviral, 54 (83,1%) au fost naivi si 11 (16,9%) au fost pretratati cu diferite scheme de interferoni cu ribaviriná (tabelul 1). în grupul pacientilor pretratati anterior a fost înregistrat doar genotipul 1b al VHC, au predominat bárbatii (81,82%) cu vársta mai micá, în comparatie cu grupul pacientilor naivi. Conform altor indici, diferente semnificative între grupuri nu au fost înregistrate.

Tabelul 1

Característica indicilorparaclinicila initierea tratamentului antiviral interferon-free

Caracteristicile Sofosbuvir + ledipasvir (N=65) P

Naivi (N=54) Pretratati (N=11)

Vársta medie 51,61±1,67 45,72±4,96 >0,05

Sexul Bárbati 25 (46,3) 9 (81,82) <0,05

nr., % Femei 29 (53,7) 2 (18,18) <0,05

ARN VHC (copii/ml) 6.166.589 ± 952.859 7.273.105 ±1.849.520 >0,05

1b 1a 51 (94,45) 1 (1,85) 11 (100) 0 >0,05

Genotip VHC nr., % 2 1 (1,85) 0

3 0 0

4 0 0

Neidentificat 1 (1,85) 0

Gradul de fibrozá, nr., % F0-F1 27 (50) 5 (45,46) >0,05

F2 14 (25,93) 3 (27,27) >0,05

F3 13 (24,07) 3 (27,27) >0,05

Majoritatea pacientilor inclusi în studiu (51 sau 78,46%) au prezentat activitate biochimicá páná la initierea tratamentului cu nivelul ALAT în medie de 116,57±18,28 u/l. Hiperbilirubinemie moderatá a fost stabilitá la 1/3 din pacienti. Alti indici biochimici sunt elucidati în tabelul 2.

Tabelul 2

Indicii biochimici la pacientii cu HVC cronicàpânà la initierea tratamentului antiviral

Indicii Sofosbuvir + ledipasvir (N=65)

Bilirubina majoratá (>18 mcmol/l) 19 (29,23)

Bilirubina (în medie) 17,66±1,37

Norma (0-49 u/l) 14 (21,53)

ALAT Majorat pána la 2 ori 24 (36,92)

nr., % >2-5 ori 24 (36,92)

>5 ori 3 (4,61)

ALAT (în medie) 116,57±18,28

Norma (0-46 u/l) 16 (24,62)

ASAT Majorat pána la 2 ori 34 (52,3)

nr., % >2-5 ori 12 (18,46)

>5 ori 3 (4,62)

ASAT (în medie) 89,99±12,74

Proba cu timol majoratá (>4,0) nr., % 30 (46,15)

Glucoza majoratá (>5.8 mcmol/l), nr., % 20 (30,76)

Amilaza majoratá (>100 mcmol/l), nr., % 14 (21,53)

GGTP majoratá (NB 10-71, F 5-42), nr., % 12 (18,46)

La pacientii inclusi in studiu s-au inregistrat mo-dificari minore in hemoleucogramä. Anemie usoara s-a stabilit la 5 (7,7%), trombicitopenie - la 3 (4,6%), leucopenie - la 1 (1,5%), neutrofilie cu deviere spre stanga - la 14 (21,5%) persoane. Aceste modificari nu au suferit schimbari pe parcursul tratamentului.

In perioada tratamentului cu SOF/LDV, la 11 (16,9%) pacienti s-au inregistrat reactii adverse minore: prurit cutanat, astenie, cefalee, dereglarea somnului, greturi, criza hipertonica, hemoragie nazala si eruptii alergice, care au fost compensate rapid .

La 12 saptamani de tratament antiviral, 60 (92,3%) de pacienti au avut raspuns virusologic (ARN-VHC - nedetectabil), dintre care 49 (90,75%) au fost naivi, la 5 bolnavi viremia s-a redus sub 2000 copii/ml. Doua persoane din cele cu esec terapeutic la finele tratamentului au avut RVS la 24 saptamani dupa tratament. Astfel, 62 (95,4%) pacienti au inregistrat RVS la 24 saptamani dupa finalizarea tratamentului. Toti bolnavii pretratati anterior cu preparate antivirale au avut atat raspuns virusologic la sfarsitul tratamentului, cat si RVS la 24 saptamani dupa finalizarea terapiei antivirale (tabelul 3).

Tabelul 3

Raspunsul virusologic la tratamentul interferon-free la pacientii cu HVC cronica naivi si pretratati cu INF si RBV

Indicii Naivi N=54 Pretratati cu INF si RBV N=11

Nr. % Nr. %

RV„ 49 90,75 11 100

Esec terapeutic 5 9,25 0 -

RVS24 51 94,4 11 100

Esec terapeutic 3 5,6 0 -

Pe parcursul tratamentului antiviral, sindromul citolitic s-a diminuat substantial chiar din prima lunä, astfel cä la 4 säptämäni de la initierea terapiei la ma-joritatea pacientilor (58 sau 89,3%) ALAT a revenit la limitele normei, iar peste 24 säptämäni dupä finali-zarea tratamentului, doar un pacient a avut ALAT si ASAT usor märite. Indicele glicemiei a avut o tendintä de diminuare chiar si la bolnavii care au prezentat date de diabet zaharat în anamnezä (tabelul 4).

Tabelul 4

Evolutia indicilor biochimici pe parcursul tratamentului antiviral

Indicii Pänä la tratament 4 säpt. de tratament 12 säpt. de tratament 24 säpt. dupä tratament

ALAT nr., % Norma 14 (21,53) 58 (89,3) 62 (95,4) 64 (98,5)

> pänä la 2 ori 24 (36,92) 7 (10,7) 3 (4,6) 1 (1,5)

ASAT nr., % Norma 16 (24,62) 60 (92,3) 62 (95,4) 64 (98,5)

> pänä la 2 ori 34 (52,3) 5 (7,7) 3 (4,6) 1 (1,5)

Pr. timol nr. ,% Norma 35 (53,85) 39 (60) 44 (67,7) 45 (69,2)

majoratä (>4,0) 30 (46,15) 26 (40) 21 (32,3) 20 (30,8)

Glucoza nr., % Norma 45 (69,24) 50 (76,9) 53 (51,5) 53 (51,5)

(>5.8 mcmol/l), 20 (30,76) 15 (23,1) 12 (18,5) 12 (18,5)

Amilaza nr., % Norma 51 (78,5) 54 (83,1) 60 (92,3) 60 (92,3)

(>100 mcmol/l) 14(21,53) 11 (16,9) 5 (7,7) 5 (7,7)

GGTP nr., % Norma 53 (81,54) 55 (84,6) 61 (93,8) 61 (93,8)

majoratä 12 (18,46) 10 (15,4) 4 (6,2) 4 (6,2)

Discutii

Prevalenta infectiei cu virusul hepatic C a ince-put sä se diminueze in unele täri datoritä screenin-gului populatiei si initierii tratamentului antiviral. Aplicarea tratamentului antiviral in HVC contribuie la eliminarea definitivä a virusului si la negativarea ARN VHC. Pentru schemele moderne de tratament cu PAAD, negativarea ARN VHC peste patru säptämäni dupä initierea tratamentului presupune eliminarea virusului in 99% cazuri. Relapsul virusologic peste 24 säptämäni dupä finalizarea tratamentului apare extrem de rar in schemele de terapie interferonfree. Datele din literaturä confirmä cä peste 99% din pacientii care au avut RVS rämän ARN VHC negativi 4-5 ani dupä terminarea tratamentului, cu absenta semnelor de hepatitä [7]. Studiul nostru a avut drept scop evaluarea eficacitätii tratamentului antiviral interferon-free cu sofosbuvir si ledipasvir timp de 12 säptämäni la pacientii cu HVC cronicä.

Rezultatele studiului au demonstrat cä la 12 säptämäni de tratament, 92,3% pacienti au avut räspuns virusologic. Douä persoane din cei cu esec terapeutic la finele tratamentului au avut RVS la 24 säptämäni post-tratament. Astfel, la 24 säptämäni de

la finalizarea terapiei, 95,4% subiecti au înregistrat räspuns virusologic sustinut. Tratamentul a fost efi-cient atât la pacientii naivi, cât si la cei care au urmat anterior terapie färä succes cu PEG/INF si RBV. Rata RVS poate fi influentatä de sexul bolnavului, viremia si masa corporalä.

Pentru combinatia de preparate SOF plus LDV, sexul feminin, viremia bazalä >6 log Ul/ml si masa corporalä >30 kg/m2 presupune o ratä mai maltä de RVS. fasä în lotul nostru de studiu din cei 5 pacienti care au avut esec terapeutic la PAAD au fost doar pacienti naivi, de sex feminin, cu genotipul 1b, cu diferit grad de fibrozä si o viremie de la 2 pänä la 35 mil. copii/ml. Printre pacientii experimental la tratament antiviral nu am înregistrat esec terapeutic nici la 12 säptämäni de terapie, nici peste 24 säptämäni dupä finalizarea acesteia.

Concluzie

Studiul nostru a demonstrat cä tratamentul antiviral timp de 12 säptämäni cu un singur comprimat pe zi de ledipasvir + sofosbuvir a fost foarte eficient atât la pacientii cu infectie cu VHC care nu fuseserä tratati anterior, cät si la cei pretratati cu PEG-INF si ribavirinä.

Bibliografie

1. World Health Organization. Hepatitis C: fact sheet. July 2016. http://www.who.int/mediacentre/factsheets/ fs164/en/

2. Adhal N., Zeuzem S., Kwo P., et al. Ledipasvir and sofosbuvir for untreated HCVgenotype infection. In: N. Engl. J. Med., 2014, nr. 370, p. 889-898.

3. American Association for the Study of Liver Diseases and the Infectious Diseases Society of America. Recommendations for Testing, Managing, and Treating Hepatitis C. AASLD recommendations. 2015. http:// www.hcvguidelines.org/

4. Chhatwal J., Wang X., Ayer T., et al. Hepatitis Cdisease burden in the United States in the era of oral direct-acting antivirals. In: Hepatology, 2016, nr. 64, p. 14421450.

5. Asselah T., Boyer N., Saadoun D., et al. Direct-acting antivirals for the treatment of hepatitis C virus infection: optimizing current IFN-free treatment and future perspectives. In: Liver Int., 2016, nr. 36, suppl. 1, p. 47-57.

6. Sandulescu O., Streinu-Cercel A., Stoica A., et al. Regression of liver fibrosis following sustained virological responsein patients with chronic HCV infection and cirrhosis. In: BMC Infectious Diseases, 2016, nr. 16 (Suppl. 4), p. 46-47.

7. Mauss S., Berg T., Rockstroh J., et al. Hepatology. A clinical textbook. 7th Edition, 2016.

Irina Russu, asistent universitar, IP USMF Nicolae Testemitanu, tel. 060053414 e-mail: irina.rusu@usmf.md