Aspecte ale tratamentului pacienţilor cu diabet zaharat şi tuberculoză Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

CZU: [616.379-008.64+616.24-002.5]-08

ASPECTE ALE TRATAMENTULUI PACIENTILOR CU DIABET ZAHARAT ¿I TUBERCULOZÄ

Rezumat.

Asocierea diabetului zaharat si a tuberculozei reprezinta o problema de sanatatepublica datorata extinderii acestor doua epidemii. Tratamentul acestor pacienti necesita o abordare individuala prin controlul adecvat al evolutiei maladiilor si ajustarea tratamentului antidiabetic si antituberculos. S-a efectuat un studiu retrospectiv al bolnavilor cu tuberculoza si diabet zaharat, cu analiza tipului diabetului zaharat, a tratamentului antidiabetic pe fundal de administrare a preparatelor antituberculoase, a dinamicii nivelului glucozei. Diabetul zaharat de tip 1 a fost constatat la 12 bolnavi, diabetul zaharat de tip 2 - la 51. S-a constatat ca la 12 persoane concentratia glucozei era sub 6 mmol/l, iar la 51 s-a depistat o hiperglice-mie. Pentru tratamentul antidiabetic s-a prescris combinarea dintre insulinele cu actiune de durata scurta si durata medie

- 22 cazuri, insulina cu durata medie - 11 cazuri, insulina de durata scurta - 3 cazuri sipreparate de insulina în asociere cu metformins - 7 cazuri. Din 20 de pacienti cu diabet zaharat de tip 2, noua au urmat tratament cu metformina, unul - cu gliclazida si 10 - cu alte antidiabetice. Pentru tratamentul pacientilor cu tuberculoza pulmonara infiltrative, izoniazida a fostprescrisa la 29 bolnavi, rifampicina - la 25, etambutolul

- la 31, pirazinamida - la 32, levofloxacina - la 11, canami-cina si cicloserina - la 10, streptomicina - la 5, linezolidul - la 4, moxifloxacina - la 3. Majoritatea pacientilor au dezvoltat tuberculoza pe fundalul diabetului zaharat, preponderent de tip 2, preexistent. Tratamentul diabetului zaharat a fost realizat prin preparatele insulinelor de durata scurta sau intermediara. Metformina în asociere cu insulina se considera cea mai argumentata combinatie antidiabetica utilizata la pacientii cu diabet zaharat si tuberculoza. Metformina se considera cel mai adecvat antidiabetic oral pentru asocierea cu preparatele antituberculoase datorita interactiunilor minime farmacocinetice si farmacodinamice.

Cuvinte-cheie: tuberculoza, diabet zaharat, preparate antidiabetice, preparate antituberculoase, insulina, metformina

Summary

Aspects of treatment in patients with diabetes and tuberculosis

The association of diabetes mellitus and tuberculosis is a public health problem due to the expansion of these two epidemics. Treatment of these patients requires an individual approach by properly controlling disease progression and adjusting antidiabetic and anti-tuberculosis treatment. A retrospective study of patients with tuberculosis and diabetes mellitus, where diabetes mellitus type, anti-diabetic drugs on anti-tubercular treatment background was determined, also dynamics of glucose level was performed. Type 1 diabetes was found in 12 patients, type 2 diabetes in 51. It was found that in 12 patients the glucose concentration was below 6 mmol/l, and in 51

Nicolae BACINSCHI1, Anna DONICA2, Sofia ALEXANDRU2, LiuboviNEPOLIUC2, Serghei CEBAN2, Galina CRIVENCO2,

'IP Universitatea de Stat de Medicina si Farmacie

Nicolae Testemitanu, _2IMSP Institutul de Ftiziopulmonologie

patients - hyperglycemia was detected. Most commonly prescribed anti-diabetic drug was: the combination of short and intermediate-acting insulin - 22 cases, intermediate-acting insulin - 11 cases, short-acting insulin - 3 cases and insulin preparations in combination with metformin - 7 cases. Out of twenty patients with type 2 diabetes, 9 patients were treated with metformin, 1 patient with gliclazide and 10 - with other antidiabetics. Patients with infiltrative pulmonary tuberculosis was treated with: isoniazid - 29 patients, rifampicin - 25, ethambutol - 31, pyrazinamide - 32, levofloxacin - 11, ka-namycin and cyclosrine - 10, streptomycin - 5, linezolid - 4 and moxifloxacin - 3 patients. Most patients have developed tuberculosis on background of pre-existing type 2 diabetes. Treatment of diabetes mellitus was achieved through short and intermediate-acting insulin preparations. Metformin and its association with insulin are considered to be the most argued antidiabetic used in patients with diabetes and tuberculosis. Metformin is considered to be the most appropriate oral antidiabetic agent for concomitant administration with antitubercular preparations due to minimal pharmacokinetic and pharmacodynamic interactions.

Keywords: tuberculosis, diabetus mellitus, antidiabetic drugs, antituberculosis drugs, insulin, metformin

Резюме

Аспекты лечения больных сахарным диабетом и туберкулезом

Ассоциация сахарного диабета и туберкулеза является проблемой общественного здравоохранения из-за распространения этих двух эпидемий. Лечение этих пациентов требует индивидуального подхода, должным образом контролируя прогрессирование заболевания и корректируя противодиабетическое и противотуберкулезное лечение. Проведено ретроспективное исследование больных туберкулезом и сахарным диабетом с анализом типа сахарного диабета, противодиабетиче-ского лечения на фоне применения противотуберкулезных препаратов, динамики уровня глюкозы. Сахарный диабет 1 типа был обнаружен у 12 пациентов, а 2 типа - у 51. Было установлено, что у 12 концентрация глюкозы была ниже 6 ммоль/л, а у 51 отмечалась гипергликемия. Для лечения сахарного диабета использовали комбинацию инсулинов короткого и среднего действия

- 22 случая, инсулин среднего действия - 11 случаев, инсулин короткого действия - 3 случая и препаратов инсулина в сочетании с метформином - 7 случаев. Из 20 пациентов с сахарным диабетом 2 типа метформином лечились 9, гликлазидом - 1 и 10 - другими противодиа-бетическими препаратами. Для лечения пациентов с инфильтративным туберкулезом легких изониазид был назначен 29 пациентам, рифампицин - 25, этамбутол

- 31, пиразинамид - 32, левофлоксацин - 11, канамицин

и циклосерин - 10, стрептомицин - 5, линолид - 4, мок-сифлоксацин - 3. У большинства пациентов туберкулез развился на фоне ранее существовавшего сахарного диабета, преимущественно 2 типа. Для лечения сахарного диабета использовали препараты инсулина короткой и средней длительности действия. Метформин и его сочетание с инсулином считается наиболее приемлемым для лечения больных с сахарным диабетом и туберкулезом. Метформин считается наиболее подходящим пероральным противодиабетическим средством для комбинации с противотуберкулезными препаратами благодаря минимальным фармакокинетическим и фар-макодинамическим взаимодействиям.

Ключевые слова: туберкулез, сахарный диабет, проти-водиабетические препараты, противотуберкулезные препараты, инсулин, метформин

Introducere

Tuberculoza este o problemá majorá de sá-nátate publicá, indeosebi in tárile cu venituri mici sau mijlocii, iar incidenta diabetului zaharat creste in proportii epidemice in tárile respective. Actualmente, in lume se inregistreazá anual circa 10,4 milioane cazuri noi de tuberculozá activá, dintre care un milion asociazá tuberculoza cu diabetul zaharat. Convergenta acestor douá epidemii este cel mai probabil sá persiste in tárile cu resurse insuficiente de asistentá medicalá. Diabetul este un factor de risc independent pentru toate infectiile tractului respirator inferior, iar riscul pentru tuberculozá creste de 1,5-7,8 ori.

Desi tuberculoza este asociatá mai puternic cu maladiile si stárile cu imunodeficientá (HIV etc.), diabetul zaharat devine un factor de risc mai semnificativ la nivel de populatie, deoarece numárul persoanelor cu diabet este mult mai mare decat cel al pacientilor cu alte stári imunocompromise. La moment se suge-reazá cá aproximativ 415 mil. de persoane tráiesc cu diabet si 318 mil. au o tolerantá scázutá la glucozá, iar paná in 2040 se estimeazá cá cifrele vor creste paná la 642 mil. si, respectiv, 481 mil.

Escaladarea diabetului zaharat este o consecintá a cresterii populatiei, imbátranirii, urbanizárii si mo-dificárii stilului de viatá. ín acelasi timp, pacientii cu tuberculozá si diabet zaharat, in comparatie cu bol-navii fárá diabet, au raportat o intarziere a conversiei culturilor sputei, un risc crescut de esec sau deces in timpul tratamentului antituberculos, precum si un risc majorat de recidivá a bolii dupá finalizarea cu succes a tratamentului [1, 2, 3, 6, 8, 10, 11, 12, 17].

Relatia dintre diabetul zaharat si tuberculozá este mai proeminentá la persoanele mai tinere. Se estimeazá cá pacientii cu diabet zaharat de tip 1 sunt mai susceptibili decat cei cu tip 2, posibil datoritá unei mase corporale mai mici, varstei mai fragede, unei durate mai lungi a bolii sau datoritá faptului cá

controlul hiperglicemiei este mai dificil pentru tipul 1 de diabet. În plus, riscul de tuberculozá este mai mare în rândul pacientilor care utilizeazá insuliná, în special cei cu necesarul de doze mai mari de hormon. Controlul neadecvat al glicemiei si valorile majorate ale HbAlc au fost asociate cu o incidentá mai mare de dezvoltare a tuberculozei [2, 3, 5, 21].

Scopul studiului desfásurat a fost analiza trata-mentului antidiabetic prescris si a particularitátilor farmacologice ale preparatelor antidiabetice si an-tituberculoase la bolnavii cu tuberculozá pe fundal de diabet zaharat.

Material si metode

A fost efectuat un studiu retrospectiv a 63 de fise ale bolnavilor cu tuberculozá si diabet zaharat, aflati la tratament specific în IMSP Institutul de Fti-ziopulmonologie în anul 2018. S-au analizat: tipul diabetului zaharat la pacienti, tratamentul antidiabetic urmat pe fundal de administrare a preparatelor antituberculoase, dinamica nivelului glucozei.

Rezultate si discutii

În studiu au fost inclusi 63 de bolnavi cu vârsta cuprinsá între 19 si 80 de ani, repartizati dupá cum urmeazá: sub 20 de ani - 1, 21-30 ani - 4, 31-40 ani -3, 41-50 ani - 10, 51-60 ani - 25, 61-70 ani - 18, peste 70 de ani - 2. Datele respective denotá cá cele mai afectate au fost persoanele apte de muncá - 41-60 de ani (35 pacienti). Diabetul zaharat de tip 1 a fost constatat la 12 bolnavi, de tip 2 - la 51, dintre care 4 cazuri noi depistate. Este necesar de mentionat cá în 90% cazuri, diabetul zaharat preceda úmbolnávirea de tuberculozá. Astfel, se confirmá datele literaturii cá la 80-90% din bolnavi tuberculoza se dezvoltá pe fundal de diabet zaharat, iar boala endocriná este un factor de risc major pentru asocierea infectiei cu Mycobacterium tuberculosis.

La toti pacientii, la internare a fost determinat nivelul glucozei în sânge a jejun. S-a constatat cá doar la 12 concentratia glucozei era sub 6 mmol/l, iar la 51 s-a depistat o glicemie usoará (6,1-8 mmol/l - 14 cazuri), moderatá (8,1-12 mmol/l - 12 bolnavi) sau mare (12-20 mmol/l - 25 pacienti). Monitorizarea glicemiei a relevat cá nivelul glucozei sub 6 mmol/l se mentinea la 6 bolnavi, 6,1-8 mmol/l - la 17; 8,1-12 mmol/l - la 11; 12-20 mmol - la 22 bolnavi. Controlul glicemiei peste patru sáptámáni de tratament a de-monstrat o majorare a pacientilor cu o concentratie normalá (14) sau usoará (16) a glicemiei, dar cu o mentinere la acelasi nivel a celor cu glicemia mare (21). Aceste rezultate ne demonstreazá cá preparatele antituberculoase pot influenta eficacitatea antidiabeticelor, inclusiv a insulinei.

Analiza localizárii procesului tuberculos a relevat cá la 48 de pacienti s-a constatat tuberculoza

pulmonara infiltrativa, inclusiv 9 cu rezistenta multipla, la 13 - afectarea oaselor si a articulatiilor, iar la 2 - tuberculoza renala.

Conform listelor de indicatii s-a depistat ca pacientii cu diabet zaharat de tip 2 subcompensat sau decompensat, in mare majoritate cu complicatii, au urmat tratament cu preparatele insulinei in baza consultatiilor medicului-endocrinolog. Cel mai frecvent s-a prescris combinarea dintre insulinele cu actiune de durata scurta sau medie - 22 cazuri, insulina cu durata medie - 11 cazuri, cea de durata scurta - 3 cazuri si preparate ale insulinei in asociere cu metformina - 7 cazuri. Din 20 de pacienti cu diabet zaharat de tip 2, au urmat tratament cu metformina 9 bolnavi, cu gliclazida - 1, iar 10 - cu alte antidiabetice (fara a fi mentionate) sau nu au utilizat antidiabetice. La majoritatea bolnavilor cu diabet de tip 2, care pänä la internare foloseau antidiabetice orale, tinänd cont de situatia clinica si particularitatile far-macodinamice ale acestora, s-a justificat necesitatea trecerii la preparatele insulinelor, cu monitorizarea saptamänala sau bisaptamänala a glicemiei a jejun, iar la necesitate - efectuarea profilului glicemic.

S-a constatat ca, din cele patru cazuri cu diabet zaharat de tip 2 primar depistat, la 2 pacienti la internare glicemia varia in limitele 7-11 mmol/l, care au continuat sa se majoreze peste 1,2 si 4 saptamäni pe fundal de tratament specific si antidiabetic cu preparate ale insulinei. La alti 2 bolnavi, la internare cifrele glicemiei erau de 5,6-5,7 mmol/l, cu majorarea ulterioara pänä la 7-15 mmol/l pe fundal de tratament antituberculos. La pacientul cu glicemia 13 si 15 mmol/l, pe fundal de tratament cu schema standardizata (H, R, E, Z), la 2-2,5 luni s-a initiat administrarea insulinei cu durata medie de actiune. La cel de-al doilea bolnav cu nivelul normal al glucozei la internare, ce urma tratament specific (H, E, Lfx, Str), glicemia a oscilat intre 7 si 9 mmol/l. Rezultatele obtinute ne permit sa presupunem ca la pacientii cu cifre majorate ale glucozei diabetul preexista, iar la cei cu glicemia normala, cresterea concentratiei glucozei cel mai posibil a fost cauzata de preparatele antituberculoase, in primul ränd de izoniazida si rifampicina.

Analiza cazurilor de tuberculoza pulmonara infiltrativa, cu exceptia celor cu rezistenta multipla, a relevat ca au fost utilizate preponderent schemele standardizate de tratament, cu unele modificari in functie de particularitatile individuale ale pa-cientului (dereglari vizuale, renale etc.), si/sau cu monorezistenta la unele antituberculoase (rifampicina, izoniazida). Astfel, izoniazida a fost prescrisa la 29 pacienti, rifampicina - la 25, etambutolul - la 31, pirazinamida - la 32, levofloxacina - la 11, canami-cina si cicloserina - la cäte 10, streptomicina - la 5, linezolidul - la 4, moxifloxacina - la 3 pacienti.

Corelatia bidirectional dintre tuberculozä si diabetul zaharat poate fi cauzatä de sistemul imunitar compromis si de inflamatie (mediatä de IL6 si TNFa), în timp ce infectia cu Mycobacterium tuberculosis ar putea determina o crestere a rezistentei la insulinä. Riscul de tuberculozä este mai mare la pacientii cu diabet zaharat cu control glicemic neadecvat, com-parativ cu cei cu control glicemic optim. Diabetul zaharat la persoanelor cu tuberculozä creste riscul aparitiei unor rezultate nefavorabile ale tratamen-tului (transformarea mtärziatä a culturii, moartea, esecul tratamentului, recurenta).

Hiperglicemia la pacientii cu tuberculozä este asociatä cu manifestäri clinice mai severe, precum mcärcätura bacterianä mai mare în sputä, numärul majorat de leucocite, räspunsul crescut al fazei acute, febra mai mare, localizarea atipicä si formarea cavitätilor. Controlul glicemic adecvat are ca rezul-tat ^bunätätirea activitätii fagocitare si evitarea complicatiilor clinice. Existä de asemenea dovezi cä monitorizarea eficientä a diabetului reduce riscul de dezvoltare a tuberculozei si ümbunätäteste rezultatele tratamentului antituberculos [2, 12, 17, 21].

Printre ipotezele posibile privind mecanis-mul fiziopatologic al diabetului zaharat, ca factor predispozant de risc pentru tuberculozä se suge-reazä: imunitatea celularä deprimatä, disfunctia macrofagelor alveolare, nivele scäzute de interferon gamma, microangiopatia pulmonarä si deficienta micronutrimentilor [3].

Diabetul zaharat poate creste incidenta aso-cierii tuberculozei prin: efectele negative indirecte asupra fagocitelor si limfocitelor, în special T, care sunt importante pentru infectia intracelularä, precum tuberculoza; micsorarea monocitelor în sânge, care sunt responsabile pentru imunitatea mnäscutä prin diferentierea la macrofage si celulele dendritice pentru prezentarea antigenului si secretia de citoki-ne; reducerea numärului T-limfocitelor reglatoare, cu cresterea inflamatiei la pacientii cu tuberculozä si diabet [8, 12].

Pentru controlul glicemiei la persoanele cu tuberculozä si diabet, ca si la cei doar cu diabet, sunt valabile testele biochimice, precum glucoza capilarä preprandialä sau a jejun, glucoza capilarä postprandialä (la douä ore dupä masä) si hemoglobina glicozilatä (HbA1c). Pentru evaluarea stärii glicemice, se recomandä preferential determinarea HbA1c la momentul initial, la sfârsitul fazei intense si în faza de continuare. În baza HbA1c standardizate (7% si 8%), glicemiei preprandiale (130 mg/dl sau 5,5 mmol/l) si postprandiale (178 mg/dl sau 7,8 mmol/l) se poate estima controlul glicemiei (bun, moderat, slab). Este important de a determina parametrii respectivi la puncte stricte (1, 2, 4 si 8 säptämäni)

pentru analiza efectului controlului glicemic asupra rezultatelor tratamentului antituberculos, precum si asupra ameliorärii sau agravärii controlului glicemic sub influenta preparatelor antituberculoase prescrise [17, 19].

Rifampicina si izoniazida au fost documentate pentru a interactiona cu antidiabeticele orale si a deregla controlul glicemic. Insulina este mai eficace decat antidiabeticele orale in realizarea controlului glicemic, dar incidenta episoadelor hipoglicemice este mai mare la utilizarea insulinei. La persoanele cu tuberculozä gravä, majoritatea autorilor recomandä administrarea preparatelor insulinei sau suplimen-tarea lor cu antidiabeticele orale [17].

Prezintä interes analiza influentei diabetului zaharat asupra rezultatului tratamentului tubercu-lozei. Corelatia dintre diabetul zaharat si rezultatul tratamentului antituberculos este controversatä. Cu toate acestea, diabetul poate avea un impact negativ asupra rezultatelor terapiei tuberculozei prin rate mai mari de esec (de 7,65 ori) si de mortalitate (de 6 ori). Imunitatea celularä afectatä, intarzierea con-versiei sputei si scäderea concentratiilor plasmatice ale medicamentelor antituberculoase sunt unele din explicatiile unui rezultat mai slab sau unor rate mai mari de rezistentä la medicament. Diminua-rea concentratiilor preparatelor antituberculoase poate fi explicatä prin cresterea masei corporale a pacientilor cu diabet sau prin majorarea excesului de greutate in timpul tratamentului tuberculozei färä o ajustare exactä a dozärii medicamentului in faza ulterioarä a tratamentului [3, 6].

Un studiu privind rezultatele tratamentului tuberculozei, impactul diabetului zaharat si incidenta reactiilor adverse la pacientii cu tuberculozä pul-monarä cu rezistentä multiplä/extinsä a sugerat o prevalentä a diabetului la pacientii rezistenti la antituberculoase (54,4%), o frecventä si o severitate mai mare a reactiilor adverse la tratamentul antituberculos [5, 13].

Pacientii cu tuberculozä pulmonarä si diabet au o ratä redusä de conversie a sputei, cu o probabilitate mai mare de a obtine un rezultat slab sau chiar un esec al tratamentului, trecerea la categoria rezistentä multiplä si deces, decat pacientii färä diabet. La acesti bolnavi s-a constatat o manifestare clinicä mai seve-rä, o pierdere in greutate mai frecventä, o conversie mai redusä a sputei la 60 de zile [1]

Prezintä interes influenta tuberculozei asupra evolutiei diabetului zaharat. Tuberculoza poate duce la noi cazuri de diabet, precum si la o tolerantä scäzutä la glucozä la pacientii cu tuberculozä. Scäderea tolerantei la glucozä este un factor de risc semnificativ pentru dezvoltarea diabetului. ín cele mai multe din aceste cazuri, toleranta micsoratä la

glucozä revine la normal dupä tratamentul cu succes al tuberculozei, totusi riscul crescut de a dezvolta diabet zaharat persistä.

Tuberculoza este o cauzä cunoscutä a pan-creatitei, iar pancreatita tuberculoasä s-ar putea declansa numai dupä dezvoltarea diabetului. Chiar dacä o parte din hiperglicemia asociatä cu tuberculoza poate fi atribuitä stresului cauzat de infectia în sine, factorul major în acest proces rämäne hipofunctia pancreasului. E necesar de remarcat cä nediagnosticarea persoanelor înainte de tratamentul antituberculos poate duce la o hiperdiagnosticare a diabetului zaharat, deoarece tuberculoza poate induce o hiperglicemie legatä de infectie care poate imita diabetul. Hiperglicemia asociatä cu tuberculoza adesea agraveazä controlul glicemic al diabeticilor si astfel justificä ajustarea dozelor de insulinä, care trebuie repetatä dupä ce pacientul a fost tratat cu succes [2, 8].

Diabetul este asociat cu o scädere a functiilor macrofagelor (micsorarea productiei de specii reactive ale oxigenului, diminuarea functiei fagocitare si chemotactice) si a imunitätii celulare (diminuarea numärului neutrofilelor si T-limfocitelor, nivelului räspunsului la citokinele T-helperl (Th1), a productiei de TNF alfa, IL-1 beta si IL-6). Citokinele Thl sunt vitale în controlul si inhibarea micobacteriilor. Hiperglicemia, la rândul säu, are un efect inhibitor direct asupra respiratiei tisulare, iar asocierea acestor procese disfunctionale conduce la cresterea riscului de tuberculozä la bolnavii cu diabet [2].

Intoleranta la glucozä a fost raportatä de o proportie între 16,5% si 49% din pacientii cu tuberculozä activä. Într-un studiu, 56,6% cazuri cu intolerantä la glucozä la momentul diagnosticului au avut nivele normale de glucozä dupä tratamentul antituberculos, fenomen numit "hiperglicemie tranzitorie". Trebuie remarcat faptul cä controlul hiperglicemiei este mai dificil în timpul fazei active a tuberculozei si multi pacienti necesitä insulinä pentru controlul acesteia. Hiperglicemia asociatä cu tuberculoza poate fi deter-minatä de asa mecanisme ca inflamatia cauzatä de citokine, precum IL6 si TNF alfa, ca räspuns la infectie, cu o crestere a rezistentei la insulinä, si de scäderea productiei de insulinä. [3].

Izoniazida si rifampicina au efecte hiperglicemi-ce. Pirazinamida poate determina un control dificil asupra diabetului zaharat. Rifampicina induce meta-bolismul sulfonilureicelor si scade nivelul lor sangvin cu hiperglicemie, care este maxim la aproximativ o säptämänä dupä începerea tratamentului si dispare la douä säptämäni dupä întreruperea tratamentului cu preparat. Rifampicina la diabetici märeste absorbtia intestinalä a glucozei si poate simula

simptomele diabetului. Medicamentul nu afecteazá metabolizarea metforminei sau a insulinei [2, 3].

Izoniazida, spre deosebire de rifampiciná, inhi-bá metabolizarea antidiabeticelor orale si poate duce la o crestere a concentratiilor plasmatice, indeosebi a sulfonilureicelor, cu antagonizarea actiunii si agra-varea controlului glicemic. Izoniazida de asemenea afecteazá eliberarea si actiunea insulinei, cu o hiper-glicemie chiar si la persoanele fárá diabet. De aceea, doza de insuliná trebuie ajustatá cand se adaugá si se suspendá acest medicament din prescriptiile pacientilor. Inhibitorii de dipeptidil peptidazá (gliptinele) teoretic pot reduce imunocompetenta datoritá mecanismului lor de actiune, ce ar putea agrava rezultatul tratamentului pacientilor cu tu-berculozá [2].

Izoniazida poate produce hiperglicemie deja dupá cinci zile de tratament, cu mentinerea peste 1-3 luni. S-a considerat cá la baza acestui efect stau blocarea etapelor specifice ale ciclului Krebs care necesitá NAD+ si stimularea secretiei de glucagon. S-a constatat cá la pacientii cu diabet zaharat si tu-berculozá tratati cu izoniazidá creste necesarul de insuliná [4].

Din 2005 paná in 2018, Asociatia Americaná a Medicamentelor si Alimentelor (FDA) a raportat 41 de cazuri de hiperglicemie indusá de izoniazidá. Preparatul afecteazá metabolismul glucozei prin di-minuarea eliberárii insulinei si antagonizarea actiunii acesteia, chiar si la persoanele fárá diabet. Medicamentul antagonizeazá efectul sulfonilureicelor, iar interactiunea cu biguanidele nu este definitivatá. ín cazul prescrierii izoniazidei la bolnavii cu tuberculozá si diabet, este necesar un control riguros al glicemi-ei, cu o decizie individualá. Dacá pacientul folosea antidiabetice orale, este recomandabilá trecerea la preparatele insulinei pe perioada utilizárii profilac-tice sau a tratamentului cu izoniazidá [4].

Managementul diabetului zaharat in tuberculozá ar trebui sá fie agresiv. Un control optim al glicemi-ei va determina un rezultat mai bun al tratamentului. Terapia cu insuliná trebuie initiatá utilizand la inceput regimul bazal bolus sau insulina premixatá. Asociatia Americaná a Endocrinologilor recomandá folosirea insulinelor moderne sau a analogilor de insuliná, deoarece acestea sunt mai previzibile in actiune si pot provoca mai putin hipoglicemie. Utilizarea insulinelor umane traditionale este discutabilá. Necesitatea in insuliná este mai mare la inceput, dar scade dupá cateva sáptámani odatá ce gluco-toxicitatea este corectatá si infectia este controlatá. Majorarea dozelor de insuliná poate sá creascá odatá cu revenirea poftei de mancare si cresterea aportului caloric. Analogii cu actiune rapidá, cum ar fi insulina

aspart, pot evita dezvoltarea cetonuriei si sunt utili la pacientii cu crize severe.

Un bolnav in medie va avea nevoie initial de 1 U/kg/zi de insuliná, subdivizatá in cea rapidá 60% si bazalá 40%. ín cateva sáptámani, necesitatea va scá-dea la 0,5 U/kg/zi si poate fi asiguratá prin douá sau trei doze egale de insuliná aspart/lispro premixatá cu insuliná cu duratá mai lungá. La pacientii cu ne-uropatie perifericá coexistentá datoratá diabetului, este obligatoriu sá se indice piridoxiná la includerea in schema de tratament a izoniazidei [2].

Terapia cu insuliná la pacientii cu diabet zaharat de tip 2 si tuberculozá activá este rationalá in caz de: infectie severá a tuberculozei; pierderea tesutului si a functiei pancreasului (deficientá endocriná pancreaticá, pancreatitá tuberculoasá); pierdere ponderalá ce necesitá o dietá bogatá in calorii, cu continut ridicat de proteine si un efect anabolic; interactiunea dintre medicamentele antitubercu-loase si antidiabetice orale; boalá hepaticá asociatá, cand sunt contraindicate antidiabeticele orale. Preparatele hipoglicemiante orale sunt contraindicate in tuberculoza severá, dar pot fi utilizate cu prudentá odatá ce boala s-a stabilizat [2].

Un aspect important este modificarea proprietátilor farmacocinetice ale preparatelor antituberculoase la pacientii cu diabet zaharat. Di-abetul poate modifica farmacocinetica mai multor antituberculoase, eficacitatea cárora depinde de concentratia lor plasmaticá. Nivelele plasmatice modificate se pot datora diferentelor de absorbtie, distributie, metabolism si/sau excretie la diabetici. Micsorarea concentratiilor medicamentelor anti-tuberculoase este asociatá cu rezistenta la aceste medicamente, care pot complica cura de tratament a tuberculozei la persoanele cu diabet [2, 16].

Pacientii cu diabet zaharat pot avea concentratii plasmatice mai mici ale medicamentelor antituber-culoase, in special a rifampicinei. íntr-un sir de studii s-a constatat cá aria de sub curba concentratiei (AUC) peste sase ore a rifampicinei a fost cu 53% mai micá la pacientii cu tuberculozá si diabet decat la cei doar cu infectie specificá, efect asociat cu severita-tea hiperglicemiei. Concentratia maximá (Cmax) a rifampicinei a fost mai micá in randul diabeticilor, fárá a se modifica timpul necesar pentru atingerea concentratiei maxime (Tmax). Totodatá, nu au existat diferente in farmacocinetica pirazinamidei si a etam-butolului in faza intensivá. Mecanismul diminuárii nivelului rifampicinei in plasmá posibil s-ar fi datorat scáderii secretiei de acid clorhidric si absorbtiei mai mici a medicamentului, chiar si in absenta gastropa-rezei clinice [3, 16].

Incidenta rezistentei multiple la medicamen-tele antituberculoase (concomitent la izoniazidá si

rifampiciná) la pacientii cu diabet este contradicto-rie. Mai multi autori au constatat un risc crescut de tuberculozá cu rezistentá multiplá la diabetici (de la 2,1 pâná la 8,8 ori) [3].

Utilizarea unei combinatii fixe de medicamente programate În cazurile noi de tuberculozá poate sá nu fie pe deplin adecvatá la pacientii cu diabet zaharat, din cauza diferentelor În farmacocinetica me-dicamentelor antituberculoase la aceastá populatie. Diferite studii au descris concentratii serice reduse de rifampiciná si izoniazidá, sugerând cá aceste medicamente ar trebui sá fie prescrise În functie de greutatea corporalá, deoarece pacientii cu diabet, de obicei, au indicele masei corporale mai mare. Aceste date ar putea explica atât rezultatele negative, cât si prevalenta crescutá a tuberculozei rezistente la medicamentele de prima linie. În aceste cazuri se utilizeazá preparate din alte grupe, doza cárora se ajusteazá În functie de masa corporalá, deoarece prezintá un risc ridicat de efecte adverse, dintre care unele, cum ar fi neuropatia si ototoxicitatea, sunt ireversibile.

Reactiile adverse au fost mai frecvente la pacientii cu diabet zaharat În special pentru nefro-toxicitate, hipotiroidism si ototoxicitate. Ajustarea tratamentului antidiabetic pentru ameliorarea con-trolului glicemic În timpul tratamentului cu preparate de linia a doua nu a contribuit la obtinerea nivelului adecvat al hemoglobinei glicate la Începutul si la sfârsitul tratamentului, posibil din cauza dezvoltárii complicatiilor cronice sistemice si a reactiilor adverse la medicamentele antituberculoase [13].

Managementul diabetului zaharat la pacientii cu tuberculozá este dificil, deoarece Între preparatele antidiabetice si antituberculoase se pot constata un sir de interactiuni cu efect imprevizibil. Astfel, rifam-picina poate induce hiperglicemie prin cresterea absorbtiei intestinale a glucozei sau prin reducerea sensibilitátii la insuliná. Preparatul, prin inductia enzimelor citocromului P45G, creste clearance-ul sulfonilureicelor, deoarece acestea sunt metabolizate În ficat. Din aceste considerente, pentru controlul glicemic s-a initiat studiul utilizárii concomitente a biguanidelor cu rifampicina.

Metformina se considerá preparat de prima linie În tratamentul diabetului zaharat de tip 2, nu este metabolizatá În ficat, este relativ ieftiná, dispo-nibilá si nu se asociazá cu cresterea În greutate sau hipoglicemie. În acelasi timp, sunt insuficiente date despre interactiunea metforminei cu rifampicina. Rifampicina este un agonist al receptorului X de pregnan (PXR), un factor de transcriere ce regleazá un numár mare de gene implicate În detoxificarea xenobioticelor si nivelul transportatorilor de medicamente. În studii experimentale s-a demonstrat

cá agonistul PXR a reglat expresia transportorului cationic organic-1 (TCO-1) În ficat si TCO-2 În rinichi, cu reducerea semnificativá a expunerii plasmatice la metforminá. La voluntarii sánátosi, rifampicina a determinat modificarea cineticii de absorbtie cu nivele mai mari ale metforminei [11, 18].

Studiul de farmacocineticá la pacientii cu diabet zaharat si tuberculozá a relevat cá rifampicina creste concentratiile plasmatice ale metforminei, fárá a afecta capacitatea de micsorare a glucozei. Aceste date ne permit sá constatám cá nu este necesará monitorizarea suplimentará a controlului glicemic la aceastá categorie de pacienti. Concomitent, s-a observat o incidentá ridicatá a efectelor adverse gastrointestinale, prin urmare se recomandá admi-nistrarea metforminei si rifampicinei cu alimente si, de preferintá, separate În timp. Pentru reducerea efectelor gastrointestinale, se recomandá a administra metformina În prima sáptái^ná În doza de 5GG mg, iar În urmátoarele sapte sáptámâni - câte 1GGG mg/zi [11, 15].

Aspecte importante În evolutia tuberculozei si a diabetului zaharat sunt eficacitatea si inofensivita-tea preparatelor antidiabetice si antituberculoase la aceastá categorie de pacienti. Un sir de studii experimentale si clinice au demonstrat efectele benefice ale metforminei prin cresterea efectelor macrofa-gelor, reducerea inflamatiei si prevenirea leziunilor pulmonare. S-a demonstrat cá preparatul amplificá efectul macrofagelor prin fuziunea fagolizozomilor, cu activarea expresiei adenozin monofosfat protein kinazei (AMPK), producerea de specii reactive ale oxigenului de mitocondrii si inhibarea cresterii My-cobacterium tuberculosis.

Metformina, prin activarea AMPK, inhibá cresterea micobacteriilor, ceea ce contribuie la dimi-nuarea sarcinii bacilare la soarecii tratati cu izoniazi-dá. La pacientii cu tuberculozá tratati cu metforminá, s-a micsorat numárul cavitátilor pulmonare si s-a redus mortalitatea. Astfel, s-a presupus cá acest preparat ar putea functiona ca adjuvant În tratamentul antituberculos [B, 12, 15, 18].

Diabetul zaharat de tip 2 se asociazá cu tuberculoza din cauza unui control glicemic ineficient, care amplificá statutul proinflamator. În cercetárile in vitro s-a depistat cá metformina controleazá cresterea rezistentei Mycobacterium tuberculosis prin produce-rea de specii reactive ale oxigenului de mitocondrii si facilitarea fuziunii fagosom-lizozomi. Metformina nu se metabolizeazá prin citocromul P-45G, de aceea nu interactioneazá cu rifampicina, care poate micsora eficacitatea terapiei antidiabetice. În schimb, rifampicina stimuleazá expresia TCO-1 si creste captarea hepaticá a antidiabeticului si a glucozei. Biguanidele la pacientii cu diabet zaharat si tuberculozá cresc ni-

velul superoxiddismutazei (SOD), care se presupune cä amplificä eficacitatea terapiei antituberculoase si reduce multiplicarea intracelularä a Mycobacterium tuberculosis. Impune prudentä posibilitatea met-forminei de a creste hipoxia tisularä si de a dezvolta lactacidozä în infectiile pulmonare cronice, în care deja existä o hipoxie.

Metformina si rifampicina stimuleazä expresia TCO-1, cu blocarea transcriptiei micobacteriilor. Su-peroxididsmitaza este un factor esential în preveni-rea rezistentei la izoniazidä, iar biguanida majoreazä activitatea SOD. Astfel, utilizarea metforminei s-a asociat cu controlul infectiei si micsorarea severitätii maladiei. Preparatul, în doze de 1-1,5 g/zi, asociat cu insulina în schema standardizatä de tratament antituberculos (H, R, E, Z), nu a crescut incidenta lactacidozei [14].

În studii experimentale s-a arätat cä metformina poate inhiba cresterea Mycobacterium tuberculosis printr-o cale dependentä de AMPK si reduce patologia pulmonarä. Totodatä, preparatul poate creste eficacitatea terapeuticä a medicamentelor antituberculoase, precum izoniazida si etambutolul. Utilizarea metforminei la pacientii cu tuberculozä s-a asociat cu un control mai bun al infectiei si scädere a severitätii bolii, cu o reducere a ratei infectiei latente la bolnavii cu diabet zaharat. La persoanele cu diabet zaharat care utilizau metforminä s-a constatat un risc redus de dezvoltare a tuberculozei active [20].

Tseng C.-H. (2018) a confirmat în studiul säu faptul cä utilizarea metforminei la pacientii cu diabet zaharat de tip 2 a fost asociatä cu un risc semnificativ mai scäzut de tuberculozä, îndeosebi la folosirea de peste 27 de luni sau la o dozä cumulatä de peste 817 mg. S-a estimat cä acest efect ar putea fi datorat necesitätii unei perioade de expunere consecventä a organismului la metforminä, pentru a modifica micromediul fiziologic al celulelor în scopul luptei împotriva micobacteriilor. Efectul de protectie mai puternic, observat în rândul utilizatorilor sistematici ai unei doze cumulative, a sugerat de asemenea cä efectul protector al metforminei s-ar fi putut diminua, dacä medicamentul nu ar fi fost administrat în mod sistematic.

Mecanismele efectului protector al metforminei asupra infectiei cu micobacterii pot fi multiple: inhibarea cresterii micobacteriilor prin inducerea productiei mitocondriale de specii reactive de oxigen într-o manierä dependentä de AMPK; modificarea microbiotei intestinale, cu producerea de butirat (acid gras cu lant scurt), care mediazä räspunsul imun si reduce rezistenta la insulinä si obezitatea; inhibarea directä a complexului mitocondrial 1 al transportului de electroni, cu suprimarea productiei de energie necesarä cresterii bacteriene; blocarea sistemului de

fosforilare oxidativá a Mycobacterium tuberculosis; inhibarea ciclului acidului folic al micobacteriilor, similar cu trimetoprimul; blocarea gluconeogenezei in bacterii prin efectul sáu inhibitor asupra enzimei mitocondriale glicerofosfat dehidrogenazá, care impiedicá utilizarea de glicerol in ciclul Krebs, cu reducerea virulentei bacteriilor; inducerea formárii complexului fagolizozomi prin activarea cáii AMPK si eliberarea mediatorilor din neutrofile, pentru a atrage fagocitele in locul infectiei; prevenirea diferentierii monocitelor in macrofage, cu impiedicarea accesului siturilor de supravietuire la bacterii; inhibarea sinte-zei colesterolului in macrofage, cu afectarea intrárii micobacteriilor in macrofage, ce previne absorbtia si scurteazá supravietuirea bacteriilor; reducerea colesterolului pe membrana fagozomilor, cu disocie-rea proteinei de acoperire care contine aspartat de triptofan, si maturarea fagozomului, care la randul sáu poate fuziona cu lizozomul si ucide bacteriile; efluxul de colesterol, pentru a preveni intrarea micobacteriilor in macrofage.

Asadar, metformina isi poate exercita efectul preventiv asupra infectiei tuberculoase prin efectele sale metabolice, imunologice si antibacteriene. Efectul potential al metforminei ca terapie adjuvantá in tuberculozá ar putea creste eficacitatea medicamentelor antituberculoase. Totusi, capacitatea metforminei de a preveni declansarea clinicá a infectárii cu micobacterii ar putea fi mai eficientá decat utilizarea preparatului pentru a trata boala [20].

Concluzii

ín baza rezultatelor prezentate si a analizei lite-raturii de specialitate, putem concluziona:

1. Majoritatea pacientilor internati au dezvoltat tuberculozá pe fundalul diabetului zaharat, prepon-derent de tip 2, preexistent in stare subcompensatá sau decompensatá cu complicatii.

2. Absenta in anamnezá a diabetului zaharat necesitá determinarea initialá a nivelului glucozei, pentru interpretarea adecvatá a hiperglicemiei (existenta unui diabet nediagnosticat sau rezultatul actiunii preparatelor antituberculoase) ce poate sur-veni in prima sáptámaná de tratament specific.

3. Este argumentatá trecerea la preparatele insulinei, preponderent la asocierea dintre insulinele cu actiune ultrascurtá sau scurtá cu cele intermediare, tinand cont de evolutia tuberculozei si starea diabetului.

4. Controlul glicemic prin glucoza a jejun si postprandial a fost efectuat conform recomandári-lor (sáptámanal in faza intensivá - 2 luni), iar pentru o apreciere mai adecvatá este recomandabil de a determina si hemoglobina glicozilatá.

5. Metformina si asocierea ei cu insulina, în baza literaturii de specialitate, se considerä cel mai argumentat antidiabetic oral ce poate fi utilizat la pacientii cu diabet zaharat si tuberculozä.

6. Metformina se considerä cel mai adecvat antidiabetic oral pentru asocierea cu preparatele antituberculoase, datoritä interactiunilor minime farmacocinetice si farmacodinamice.

7. Diabetul zaharat reprezintä un factor de risc major pentru dezvoltarea tuberculozei, inclusiv a formelor cu rezistentä multiplä sau extinsä.

Bibliografie

1. Ali Nasir Siddiqui et al. Effect of Diabetes Mellitus on Tuberculosis Treatment Outcome and Adverse Reactions in Patients Receiving Directly Observed Treatment Strategy in India: A Prospective Study. In: BioMed. Research International, 2016, nr. 4, pp. 1-11.

2. Asfandyar Khan Niazi, Sanjay Kalra. Diabetes and tuberculosis: a review of the role of optimal glycemic control. In: J. Diabetes Metab. Disord., 2012; nr. 11, p. 28.

3. Baghaei P. et al. Diabetes mellitus and tuberculosis facts and controversies. In: Journal of Diabetes & Metabolic Disorders, 2013, nr. 12(1), p. 58.

4. Ganguly R.J. et al. Hyperglycemia induced by isoniazid preventive therapy. In: J. Family Med. Prim. Care, 2018, nr. 7(5), pp. 1123-1125.

5. Harries A.D. et al. Addressing diabetes mellitus as part of the strategy for ending TB. In: Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg., 2016; nr. 110, pp. 173-179.

6. John N.M. et al. Effect of Anti-tubercular Drugs and Impact of Glycemic Status in Patients with Tuberculosis and Concomitant Diabetic-Tuberculosis Patients. In: Ind. J. Pharm. Pract., 2017, nr. 10(2), pp. 125-128.

7. Jung Suk Han et al. Anti-tuberculosis Treatment-Induced Insulin Autoimmune Syndrome. In: Ewha Med. J., 2016, nr. 39(4), pp. 122-124.

8. Lee Y-J. et al. The effect of metformin on culture conversion in tuberculosis patients with diabetes mellitus. In: Korean J. Intern. Med., 2018, nr. 33(5), pp. 933-940.

9. Lin Y. et al. The change in blood glucose levels in tuberculosis patients before and during anti-tuberculosis treatment in China. In: Glob. Health Action, 2017; nr. 10(1): 1289737.

10. Lin Y. et al. Management of diabetes mellitus-tuber-culosis: a guide to the essential practice. Paris, France: International Union Against Tuberculosis and Lung Disease, 2018. 90 p.

11. Lindsey te Brake H.M. et al. Rifampicin Alters Metformin Plasma Exposure but Not Blood Glucose Levels in Diabetic Tuberculosis Patients. In: Clinical Pharmacologz & Therapeutics, 2019, nr. 105 (3), pp. 730-737.

12. Marupuru S. et al. Protective effect of metformin against tuberculosis infections in diabetic patients: an observational study of south Indian tertiary healthcare facility. In: Brazil. J. Infect. Dis., 2017, nr. 21 (3), pp. 312-316.

13. Munoz-Torrico M, et al. Diabetes is Associated with Severe Adverse Events in Multidrug-Resistant Tuberculosis. In: Arch. Bronc., 2017, nr. 53, pp. 245-250.

14. Novita B.N. et al. Metformin use in tip 2 Diabetes mellitus Tuberculosis co-infection and the risk of lactic acidosis: a case risk-study. In: J. Infect. Pul. Dis., 2017, nr. 3(2).

15. Padmapriyadarsini C. et al. Evaluation of metformin in combination with rifampicin containing antituberculosis therapy in patients with new, smear-positive pulmonary tuberculosis (METRIF): study protocol for a randomized clinical trial. In: BMJ Open, 2019; nr. 9(3): e024363.

16. Ruslami R. et al. Pharmacokinetics of Antituberculosis Drugs in Pulmonary Tuberculosis Patients with Type 2 Diabetes. In: Antimicrob. Agents Chemother., 2010, nr. 54(3), pp. 1068-1074.

17. Shewade H.D. et al. Effect of glycemic control and type of diabetes treatment on unsuccessful TB treatment outcomes among people with TB-Diabetes: A systematic review. In: PLoS One, 2017; nr. 12(10): e0186697.

18. Singhal A. et al. Metformin as adjunct antituberculosis therapy. In: ScienceTranslationalMedicine, 2014, nr. 6, p. 263.

19. Suryanarayana R. et al. Clinicopharmacological evaluation of drug interaction between rifampicin and gly-buride in Tuberculosis patients with Type II Diabetes. In: J. Dent. Med. Sci., 2014, nr. 13(2), pp. 81-84.

20. Tseng Chin-Hsiao Metformin Decreases Risk ofTuber-culosis Infection in Type 2 Diabetes Patients. In: J. Clin. Med., 2018, nr. 7(9), p. 264.

21. Yorke E. et al. The Bidirectional Relationship between Tuberculosis and Diabetes. In: Tuberc. Res. Treat., 2017, nr. 20, pp. 1701-2578.

Nicolae Bacinschi, profesor universitar, Catedra de farmacologie si farmacologie clinicä, IP USMF Nicolae Testemitanu, tel.: +373-22-205-414, +373-79-104-662, e-mail: nicolae.bacinschi@usmf.md