Научная статья на тему 'EFICACITATEA TRATAMENTULUI CU POLIMERI AI ACIZILOR NUCLEICI ÎN HEPATITA VIRALĂ B CRONICĂ AGHBE NEGATIVĂ'

EFICACITATEA TRATAMENTULUI CU POLIMERI AI ACIZILOR NUCLEICI ÎN HEPATITA VIRALĂ B CRONICĂ AGHBE NEGATIVĂ Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

  • … еще 3
CC BY
37
1
Читать
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
Ключевые слова
hepatita virală B / tratament / REP-2139-Ca / Pegasys / viral hepatitis B / treatment / REP-2139-Ca / Pegasys / вирусный гепатит В / лечение / REP2139-Ca / Пегасис

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Valentin Cebotarescu, Gheorghe Plăcintă, Victor Pântea, Lilia Cojuhari, Liviu Iarovoi

În cadrul acestui studiu clinic, a fost investigat un eșantion de 40 de pacienți cu hepatită cronică virală B, AgHBe negativă. Aceștia au fost divizați în două loturi a câte 20 de pacienți: un lot experimental și un lot de control comparativ adaptiv. Durata studiului a fost de 24 de săptămâni, în timpul cărora pacienților li s-a administrat Tenofovir 245 mg zilnic. În cadrul lotului experimental, începând cu săptămâna a 25-a de tratament, 10 pacienți au primit Rep-2139 Mg, în timp ce alți 10 pacienți au primit Rep-2165 Mg, a câte 250 mg intravenos în perfuzie lentă împreună cu Pegasys 180mg s.c. săptămânal și Tenofovir 245 mg zilnic. Această schemă terapeutică a fost menținută timp de 48 de săptămâni, durata totală a tratamentului fiind de 72 de săptămâni. Diagnosticul a fost stabilit în baza datelor anamnestice, clinice, biochimice, molecular biologice, serologice și imagistice, prin excluderea hepatitelor cu virusul C si D, a infectiei citomegalice și HIV-infecției. În lotul de control comparativ adaptiv, din săptămâna a 25-a, pacienților li s-a administrat Pegasys 180mg s.c. săptămânal, împreună cu Tenofovir 245 mg zilnic, timp de 48 de săptămâni, iar începând cu săptămâna a 49-a, un subgrup de 10 pacienți a primit REP 2139-Mg, iar alți 10 pacienți au primit REP 2165-Mg câte 250 mg 2 intravenos în perfuzie lentă împreună cu Pegasys 180 mg s.c. săptămânal și Tenofovir 245 mg zilnic timp de 48 săptămâni suplimentare. Astfel, durata totală a tratamentului în lotul de control comparativ adaptiv a fost de 96 de săptămâni. Tratamentul a fost bine tolerat de către pacienți, seroconversia AgHBs-antiHBs a fost constatată în timpul tratamentului de 48 săptămâni la 15 din cei 20 de pacienți din lotul experimental și la 12 din cei 20 de pacienți din lotul de control comparativ adaptiv.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Valentin Cebotarescu, Gheorghe Plăcintă, Victor Pântea, Lilia Cojuhari, Liviu Iarovoi

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
Предварительный просмотр
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Эффективность лечения полимерами нуклеиновых кислот при хроническом вирусном гепатите HBeAg негатив

В клиническом исследовании приняли участие 40 пациентов с хроническим вирусным гепатитом В, отрицательными по HBeAg, разделенные на две группы по 20 пациентов в каждой (экспериментальная группа и группа адаптивного сравнительного контроля), в течение 24 недель получавшие тенофовир в дозе 245 мг ежедневно и в экспериментальной группе с 25-й недели 10 пациентам вводили Rep-2139 Mg и еще 10 пациентам Rep-2165 Mg по 250 мг внутривенно в медленной инфузии совместно с Пегасисом 180 мг п/к. еженедельно и тенофовир по 245 мг ежедневно в течение 48 недель, общая продолжительность лечения составила 72 недели. Диагноз устанавливался на основании анамнестических, клинических, биохимических, молекулярно-биологических, серологических и инструментальных данных путем исключения вируса гепатита С и D, цитомегалической инфекции и ВИЧинфекции. В адаптивной сравнительной контрольной группе на 25 неделе подкожно вводят Пегасис в дозе 180 мг. еженедельно совместно с Тенофовиром по 245 мг ежедневно, в течение 48 недель, а с 49-й недели вместе с Пегасисом добавляют РЭП 2139-Мг (у 10 пациентов), РЭП 2165-Мг (еще у 10 пациентов) цит по 250мг 2 внутривенно в медленной инфузии. 180 мг п/к. еженедельно и тенофовир по 245 мг ежедневно в течение 48 недель. Продолжительность лечения в группе адаптивного контроля составила 96 недель. Лечение переносилось хорошо, сероконверсия HBsAg-антиHBs обнаружена в течение 48-недельного лечения у 15 из 20 пациентов основной группы и у 12 из 20 в группе адаптивного сравнительного контроля.

Текст научной работы на тему «EFICACITATEA TRATAMENTULUI CU POLIMERI AI ACIZILOR NUCLEICI ÎN HEPATITA VIRALĂ B CRONICĂ AGHBE NEGATIVĂ»

CZU: 616.36-002.2-085:577.113

EFICACITATEA TRATAMENTULUI CU POLIMERI AI ACIZILOR NUCLEICI iN HEPATITA VIRALÄ B CRONICÄ AGHBE NEGATIVÄ

Valentin CEBOTARESCU1, Gheorghe PLÄCINTÄ1, Victor PÄNTEA1, Lilia COJUHARI1, Liviu IAROVOI2, Valentina SMESNOI4, Andrew VAILLANT3, Michel BAZINET3

1 Catedra de boli infectioase, IP Universitatea de Stat de Medicina si Farmacie Nicolae Testemitanu

2 Catedra de boli infectioase, tropicale si parazitologie medicala,

IP Universitatea de Stat de Medicina si Farmacie Nicolae Testemitanu

3 Replicor Inc. Montreal, Canada

4 IMSP SCBI Toma Ciorba

Rezumat

In cadrul acestui studiu clinic, a fost investigat un esantion de 40 de pacienti cu hepatitä cronicä viralä B, AgHBe negativä. Acestia au fost divizati in douä loturi a cäte 20 de pacienti: un lot experimental si un lot de control comparativ adaptiv. Durata studiului a fost de 24 de säptämäni, in timpul cärora pacientilor li s-a administrat Tenofovir 245 mg zilnic. In cadrul lotului experimental, incepänd cu säptämäna a 25-a de tratament, 10 pacienti au primit Rep-2139 Mg, in timp ce alti 10 pacienti au primit Rep-2165 Mg, a cäte 250 mg intravenos in perfuzie lentä impreunä cu Pegasys 180mgs.c. säptämänal si Tenofovir 245 mg zilnic. Aceastä schemä terapeuticä a fost mentinutä timp de 48 de säptämäni, durata totalä a tratamentului fiind de 72 de säptämäni. Diagnosticul a fost stabilit in baza datelor anamnestice, clinice, biochimice, molecular biologice, serologice si imagistice, prin excluderea hepatitelor cu virusul C si D, a infectiei citomegalice si HIV-infectiei. In lotul de control comparativ adaptiv, din säptämäna a 25-a, pacientilor li s-a administrat Pegasys 180mgs.c. säptämänal, impreunä cu Tenofovir 245 mg zilnic, timp de 48 de säptämäni, iar incepänd cu säptämäna a 49-a, un subgrup de 10 pacienti a primit REP 2139-Mg, iar alti 10 pacienti au primit REP 2165-Mg cäte 250 mg 2 intravenos in perfuzie lentä impreunä cu Pegasys 180 mg s.c. säptämänal si Tenofovir 245 mg zilnic timp de 48 säptämäni suplimentare. Astfel, durata totalä a tratamentului in lotul de control comparativ adaptiv a fost de 96 de säptämäni. Tratamentul a fost bine tolerat de cätre pacienti, seroconversia AgHBs-antiHBs a fost constatatä in timpul tratamentului de 48 säptämäni la 15 din cei 20 de pacienti din lotul experimental si la 12 din cei 20 de pacienti din lotul de control comparativ adaptiv.

Cuvinte-cheie: hepatita viralä B, tratament, REP-2139-Ca, Pegasys

Summary

Effectiveness of nucleic acid polymers treatment in chronic viral hepatitis B HBeAg negative

In the clinical study there were 40 patients with chronic viral hepatitis B, negative HBeAg, divided into two groups of 20 patients each (the experimental group and the adaptive comparative control group), for a period of 24 weeks with Tenofovir 245 mg daily, and in the experimental group from the 25th week, Rep-2139 Mg was administered to 10 patients and Rep-2165 Mg to another 10 patients, 250 mg

intravenously in slow infusion together with Pegasys 180 mg s.c. weekly and Tenofovir 245 mg daily for 48 weeks, the total duration of treatment being 72 weeks. The diagnosis was established on the basis of anamnestic, clinical, biochemical, molecular biological, serological and imaging data, by excluding hepatitis C and D virus, cytomegalic infection and HIV infection. In the adaptive comparative control group at week 25, Pegasys 180mgs.c. is administered. weekly, together with Tenofovir 245 mg daily, for 48 weeks, and from the 49th week REP 2139-Mg (in 10 patients), REP 2165-Mg (in another 10 patients) cit 250mg 2 intravenously in slow infusion is added together with Pegasys 180mgs.c. weekly and Tenofovir 245 mg daily for 48 weeks. The duration of treatment in the adaptive control group was 96 weeks.

The treatment was well tolerated, HBsAg-antiHBs serocon-version was found during the 48-week treatment in 15 of 20 patients in the experimental group and in 12 of 20 in the adaptive comparative control group.

Keywords: viral hepatitis B, treatment, REP-2139-Ca, Pegasys Резюме

Эффективность лечения полимерами нуклеиновых кислот при хроническом вирусном гепатите HBeAg негатив

В клиническом исследовании приняли участие 40 пациентов с хроническим вирусным гепатитом В, отрицательными по HBeAg, разделенные на две группы по 20 пациентов в каждой (экспериментальная группа и группа адаптивного сравнительного контроля), в течение 24 недель получавшие тенофовир в дозе245мг ежедневно и в экспериментальной группе с 25-й недели 10 пациентам вводили Rep-2139 Mg и еще 10 пациентам Rep-2165 Mg по 250 мг внутривенно в медленной инфузии совместно с Пегасисом 180 мг п/к. еженедельно и тенофовир по 245 мг ежедневно в течение 48 недель, общая продолжительность лечения составила 72 недели. Диагноз устанавливался на основании анамнестических, клинических, биохимических, молекулярно-биологических, серологических и инструментальных данных путем исключения вируса гепатита С и D, цитомегалической инфекции и ВИЧ-инфекции. В адаптивной сравнительной контрольной группе на 25 неделе подкожно вводят Пегасис в дозе 180 мг. еженедельно совместно с Тенофовиром по 245 мг ежедневно, в течение 48 недель, а с 49-й недели вместе

с Пегасисом добавляют РЭП 2139-Мг (у 10 пациентов), РЭП 2165-Мг (еще у 10 пациентов) цит по 250мг 2 внутривенно в медленной инфузии. 180 мг п/к. еженедельно и тенофовир по 245 мг ежедневно в течение 48 недель. Продолжительность лечения в группе адаптивного контроля составила 96 недель. Лечение переносилось хорошо, сероконверсия HBsAg-антиHBs обнаружена в течение 48-недельного лечения у 15 из 20 пациентов основной группы и у 12 из 20 в группе адаптивного сравнительного контроля.

Ключевые слова: вирусный гепатит В, лечение, REP-2139-Ca, Пегасис

Introducere

Infectia cu VHB reprezintä o problemä majorä de sänätate publicä pe plan mondial, afectand cel putin 250 de milioane de persoane la nivel global si ducand la aproximativ 800000 de decese anual.

Terapiile actuale pentru infectia cu VHB includ analogi nucleozidici/nucleotidici, care inhibä repli-carea viralä prin blocarea transcriptazei inverse a VHB sau terapii inumologice, cum ar fi interferonul pegylat, care incearcä sä restabileascä controlul imun asupra infectiei [7]. Cu toate acestea, desi sunt utilizate pe scarä largä in tratamentul infectiei cu VHB, fiind incluse in Programul National de tratament al infectiei cronice cu VHB, analogii nucleozidici/nicleo-tidici suprimä in mod eficient replicarea viralä, pot inversa fibroza si pot preveni evolutia spre cirozä, dar necesitä administrare pe toatä durata vietii, iar pegIFN duce la restabilirea controlului imun, dar numai la o micä proportie de pacienti. Esecul am-belor preparate (analogi nucleozidici/nucleotidici si pegIFN) de a atinge vindecarea functionalä este posibil in cazul majoritätii pacientilor.

Scopul cercetärii a constat in determinarea eficacitätii, sigurantei si proprietätilor antivirale ale preparatelor de studiu REP-2139 Mg ori REP-2165 Mg in combinatie cu Tenofovir disoproxil si Pegasys in tratamentul hepatitei cronice virale B.

Materiale si metode

Studiul a inclus 40 de pacienti cu hepatitä cro-nicä viralä B, AgHBe negativ, cu varste cuprinse intre 20 si 60 de ani. Acesti pacienti au fost impärtiti in douä grupuri a cate 20 de persoane: un lot de studiu si un lot martor. Criteriile de includere au fost urmä-toarele: HBsAg > 1000 Ul/ml, absenta anticorpilor detectabili la HIV, HVD, HCV sau CMV, absenta cirozei, consimtämantul de a folosi metode contraceptive adecvate pe durata tratamentului cu REP-2139 Mg ori REP-2165 Mg si timp de 6 luni dupä incheierea acestuia, (BMI)>18 kg/m2 si < 30 kg/m2.

Pentru stabilirea diagnosticului si monitorizarea progresului tratamentului, s-au efectuat investigatii biochimice (bilirubina totalä si fractiile ei, ALT, AST,

GGT, FA, ureea, creatinina), hemoleucograma + trombocite, investigatiile serologice (Anti HBcor sum, anti HBs), de asemenea imunologice - ANA, AFP. S-au efectuat investigatii imagistice, inclusiv ecografia organelor abdominale si fibroscanul. Initial, pacientii din ambele grupuri au administrat tratament cu Tenofovir disoproxil 245 mg, timp de 24 de säptämäni, acest tratament fiind continuat pe toatä durata studiului. Cura de tratament în grupul de studiu a constat din REP-2139 Mg/REP-2165 Mg (1:1) 250 mg, în perfuzie intravenos lent plus Pegasys 180 mcg s/c în asociere cu Tenofovir disoproxil 245 mg, timp de 48 de säptämäni. Pacientii din grupul martor au administrat Pegasys 180 mcg s/c în asociere cu Tenofovir, timp de 24 de säptämäni, apoi în asociere cu REP-2139 Mg/REP-2165 Mg(1:1) 250 mg, în perfuzie intravenos lent, timp de 48 de säptämäni. Astfel, durata totalä a tratamentului a fost de 96 de säptämäni.

Rezultate

Tabloul clinic al pacientilor inclusi în acest studiu a fost särac, caracteristic hepatitelor virale cronice, caracterizat prin simptome precum fatigabilitate, astenie fizicä, dispepsie si artralgii, cu prezenta hepa-tomegaliei, iar la unii si splenomegalie. Pe parcursul tratamentului, manifestärile clinice au fost marcate de aparitia semnelor caracteristice efectelor adverse asociate tratamentului cu interferon pegilat, inclu-zänd modificäri hematologice, cum ar fi leucopenia si trombocitopenia.

Dintre cei 40 de pacienti implicati în studiu, 36 au prezentat un efect antiviral evident, cu scä-derea nivelului de AgHBs de diferite grade. Doar patru dintre acesti pacienti au fost considerati non-respondenti.

Seroconversia AgHBs - anti-HBs a fost consta-tatä în timpul tratamentului de 48 de säptämäni la 15 din cei 20 de pacienti din grupul experimental si la 12 din cei 20 de bolnavi din grupul de control. De mentionat cä s-a observat o crestere semnificativä a nivelului de anti-HBs, odatä cu initierea tratamentului cu Pegasys.

Nivelul ADN VHB s-a redus pe parcursul tratamentului, ajungänd la valori nedetectabile la 22 din cei 40 de pacienti la sfärsitul tratamentului (55%).

Valorile ALT erau initial normale la 47% dintre pacienti, cu variatii nesemnificative pe parcursul tratamentului, pästrändu-se normale la 32% pacienti, ceea ce poate fi explicat prin mentinerea nivelului crescut al ALT, pe fundalul tratamentului cu Pegasys, msä la supravegherea ulterioarä s-a observat o crestere a procentului pacientilor cu valori normale la 91%, la 24 de säptämäni si 94%, la 48 de säptämäni de la începutul tratamentului.

Investigatiile imagistice au arätat o fibrozä hepaticä <7 kPa doar la 52% dintre pacienti, cu ameliorarea fibrozei <7 kPa la 81% dupä tratament.

La administrarea peg-IFN, cele mai frecvente reactii adverse au fost trombocitopenia si neutropenia, constatate la toti pacientii, care nu au necesitat reducerea dozei de peg-IFN sau terapie de sustinere (el-trombopag).

Febra, insotitä de frisoane si mialgie, a fost ob-servatä la unii pacienti la inceputul tratamentului cu NAP, dar a fost tranzitorie si nu a necesitat interventii medicamentoase.

Discutii

Hepatitele virale cronice AgHBe negative ridicä probleme terapeutice importante. Din punct de ve-dere morfologic, peste 50% dintre pacienti prezintä leziuni necroinflamatorii severe, iar la 20-30% se constatä deja prezenta cirozei la momentul diagnos-ticului. Din punct de vedere virusologic, boala se caracterizeazä prin fluctuatii ale viremiei urmate de remisiuni spontane. Din punct de vedere biochimic, se observä cresteri ale ALT si AST in episoadele de acutizare, urmate de normalizäri in perioadele de remisie [4, 5].

ín tratamentul hepatitei cronice virale B, in ultimele decenii s-au inregistrat progrese conside-rabile odatä cu aprobarea de cätre forumul medical mondial a analogilor nucleotidici/nucleozidici, in special a Tenofovirului si Entecavirului. Acesti agenti antivirali au permis obtinerea atingerii ni-velului nedetectabil al ADN-ului viral, normalizarea probelor biochimice si imbunätätirea calitätii vietii pacientilor. Cu toate acestea, clearence-ul AgHBs se produce foarte rar, doar la 0,5% anual [1, 7]. Studiul actual, unul dintre primele de acest fel la nivel mondial, a demonstrat inalta activitate antiviralä a polimerilor acizilor nucleici, precum REP-2139 Mg si REP-2165 Mg, in combinatie cu Tenofovir si Pegasys. Acest tratament a condus la seroconversia AgHBs - anti-HBs la 75% dintre pacientii din lotul experimental si la 60% dintre cei din lotul de control adaptiv, timp de 48 de säptämani de tratament. De asemenea, s-a observat negativarea ADN-VHB si normalizarea ALAT dupä 48 de säptämani de tratament [2, 3].

Concluzii

Tratamentul combinat REP 2139-Mg sau REP 2165-Mg aplicat la cei 40 de pacienti inclusi in stu-diu a fost bine tolerat si a avut ca rezultat controlul infectiei, färä a necesita terapie suplimentarä.

Seroconversia AgHBs - anti-HBs a fost constata-tä in timpul celor 48 de säptämani de tratament la 15

dintre cei 20 de pacienti din grupul experimental si la 12 dintre cei 20 de pacienti din grupul de control.

Controlul functional (ADN-VHB < 2000 Ul/ml cu ALT normal) a fost prezent la 29 din 35 de pacienti, ceea ce reprezintä 80% din esantionul studiat. Dintre acestia, 49% au obtinut vindecarea functionalä, caracterizatä prin ADN-VHB nedetectabil, AgHBs < LOQ si ALT normal.

Cresterea nivelului transaminazelor a fost ob-servatä la 38 din cei 40 de pacienti, aceastä apäränd pe fondul tratamentului cu Pegasys.

Lista abrevierilor utilizate

ALT - alaninaminotransferaza

ANA - anticorpi antinucleari

AST - aspartataminotransferaza

BMI - indicele masei corporale

CMV - citomegalovirus

HIV - virusul imunodeficientei

HCV - hepatita viralä C

GGT - gamaglutamiltranspeptidaza

FA - fosfataza alcalinä

NAP - polimeri pe bazä de acizi nucleici

PCR - rectia de polimerizare în lant

VHB - virus hepatic B

VHD - virus hepatic D

AFP - Alfa-feto proteina

Declaratie de conflict de interese. Toti autorii nu declarä niciun conflict de interese.

Bibliografia

1. Bazinet M. et al. Journal of Hepatology 2020;73:S142.

2. Blanchet M. et al. earch2019;164:97-105.

3. Boulon R. et al. earch 2020:104853.

4. Choi H. J. et al. Journal of Hepatology 2020;73:714-715.

5. Chow N., Wong D., Lai C., Mak L., Fung J., Ma H., Lei M. et al. Effect of antiviral treatment on hepatitis B virus integration and hepatocyte clonal expansion. icaliouseases2022.

6. Shekhtman L., Cotler S., Hershkovich L., Uprichard S., Bazinet M., Pantea V., Cebotarescu V. et al. Modelling hepatitis D virus RNA and HBsAg dynamics during nucleic acid polymer monotherapy suggest rapid turnover of HBsAg. entificorts2020;10:7837.

7. World Health Organization. Interim guidance for country validation of viral hepatitis elimination. Licence: CC BY-NC-SA 3.0 IGO. In; 2021.

Autor corespondent:

Valentin Cebotarescu, dr. st. med., conf. univ.,

Catedra de boli infectioase,

USMF Nicolae Testemitanu,

tel: +37379505146,

e-mail: valentin.cebotarescu@usmf.md.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.