Научная статья на тему 'EFICACITATEA TRATAMENTULUI ANTIVIRAL CU VELPATASVIR + SOFOSBUVIR ȘI GLECAPREVIR + PIBRENTASVIR LA PACIENȚII CU HVC CRONICĂ'

EFICACITATEA TRATAMENTULUI ANTIVIRAL CU VELPATASVIR + SOFOSBUVIR ȘI GLECAPREVIR + PIBRENTASVIR LA PACIENȚII CU HVC CRONICĂ Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

  • … еще 7
CC BY
37
1
Читать
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
Ключевые слова
Sofosbuvir / Velpatasvir / Glecaprevir / Pibrentasvir / HVC / Sofosbuvir / Velpatasvir / Glecaprevir / Pibrentasvir / VHC / Софосбувир / Велпатасвир / Глекапревир / Пибрентасвир / ВГС

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Irina Russu, Tiberiu Holban, Mariana Avricenco, Mirabela Maximciuc, Ina Bîstrițchi

Eșecul tratamentului cu preparate antivirale cu acțiune directă (DAA) este asociat cu rezistența la mutațiile VHC. Au fost găsite mutații comune pentru grupuri de medicamente și pentru genotipuri. Cele mai frecvente mutații ale GT1b sunt A30K, L31M și Y93H. Studiul a fost realizat pe un grup de 118 pacienți cu HVC cronică. Dintre aceștia, 40 erau pacienți naivi și 40 erau pacienți cu eșec virusologic la inhibitori NS5A, toți primind velpatasvir 100 mg+sofosbuvir 400 mg timp de 12 săptămâni, în timp ce alți 38 de pacienți experimentați au primit gecaprevir 100 mg+pibrentasvir 40 mg timp de 12 săptămâni. La pacienții naivi, tratați cu SOF+VEL timp de 12 săptămâni, RVS a fost de 95%, iar la pacienții cu eșec virusologic la DAA, care au urmat SOF+VEL, RVS a fost semnificativ mai mic, de 70% (P = 0,0035). Testele de rezistență a VHC la inhibitorii NS5A, NS5B și NS3-protează au fost efectuate la 3 pacienți cu eșec virusologic la DAA de primă linie. Y93H a fost o mutație comună răspândită pentru inhibitorii NS5A, inclusiv velpatasvir. Pentru acești pacienți s-a administrat glecaprevir+pibrentasvir, la care a fost înregistrată sensibilitate. Tratamentul cu glecaprevir+pibrentasvir a înregistrat RVS la 100% pacienți (p=0,0003). Tratamentul cu SOF+VEL la pacienții naivi a înregistrat RVS în 95% cazuri, un rezultat semnificativ mai bun comparativ cu cei experimentați, unde RVS a fost de 70%. Eșecul tratamentului cu velpatasvir la pacienții fără RVS poate fi asociat cu mutații frecvente de grupul inhibitorilor NS5A. Tratamentul cu GLE+PIB, la pacienții experimentați a înregistrat RVS în 100% dintre cazuri.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
Предварительный просмотр
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Эффективность противовирусного лечения Велпатасвир + Софосбувир и Глекапревир + Пибрентасвир у пациентов с хроническим ВГС

Отсутствие вирусологического ответа на лечение противовирусными препаратами прямого действия связано с устойчивостью к мутациям ВГС. Обнаружены общие мутации для групп препаратов и генотипов. Наиболее распространенными мутациями GT1b являются A30K, L31M и Y93H. Исследование проведено у 118 пациентов с хроническим ВГС. 40 ранее не получавших терапию пациентов и 40 пациентов, потерпевших вирусологическую неудачу к ингибиторам NS5A получали велпатасвир 100 мг + софосбувир 400 мг в течение 12 недель и 38 пациентов которые не получили вирусологический ответ гекапревир 100 мг + пибрентасвир 40 мг в течение 12 недель. У пациентов, ранее не получавших противовирусного лечения, которые принимали софосбувир + велпатасвир в течение 12 недель, устойчивый вирусологический ответ составил 95%, а у пациентов потерпевших вирусологическую неудачу, принимавших софосбувир + велпатасвир, устойчивый вирусологический ответ был значительно ниже — 70% (P = 0,0035). Тесты на резистентность ВГС к ингибиторам протеазы NS5A, NS5B и NS3 были проведены у 3 пациентов с вирусологической неудачей противовирусной терапии первого ряда. Y93H была распространенной мутацией для ингибиторов NS5A, включая велпатасвир. Им назначили глекапревир + пибрентасвир, к которому была зарегестрирована чувствительность. Лечение глекапревиром + пибрентасвиром зафиксировало устойчивый вирусологический ответ у 100% пациентов (р=0,0003). Лечение софосбувир + велпатасвир у пациентов, ранее не получавших противовирусного лечения зарегистрировало наилучший результат по сравнению с пациентами, потерпевших вирусологическую неудачу. Отсутствие вирусологического ответа на лечение велпатасвиром может быть связано с частыми кластерными мутациями ингибиторов NS5A. Лечение глекапревиром + пибрентасвиром зафиксировало устойчивый вирусологический ответ у 100% пациентов.

Текст научной работы на тему «EFICACITATEA TRATAMENTULUI ANTIVIRAL CU VELPATASVIR + SOFOSBUVIR ȘI GLECAPREVIR + PIBRENTASVIR LA PACIENȚII CU HVC CRONICĂ»

CZU: 616.36-002.2-085.281.8.036

EFICACITATEA TRATAMENTULUI ANTIVIRAL CU VELPATASVIR + SOFOSBUVIR SI GLECAPREVIR + PIBRENTASVIR LA PACIENTII CU HVC CRONICÄ

) 5

Irina RUSSU1, Tiberiu HOLBAN1, Mariana AVRICENCO2, Mirabela MAXIMCIUC, Ina BÎSTRITCHI1, Stela COJOCARU1, Nina TAMOJNIC1, Valentina POTÎNG-RASCOV1, Pavel MICSANSCHI1, Natalia Dubineanschi1, Natalia Culiuc2, Andrian Osipov2

1Catedra de boli infectioase, tropicale si parazitologie medicala, IP USMF Nicolae Testemitanu

2 IMSP Spitalul Clinic de Boli Infectioase Toma Ciorba

Rezumat

Esecul tratamentului cu preparate antivirale cu actiune di-rectâ (DAA) este asociat cu rezistenta la mutatiile VHC. Au fostgâsite mutatii comune pentru grupuri de medicamente si pentru genotipuri. Cele mai frecvente mutatii ale GT1b sunt A30K, L31M si Y93H. Studiul a fost realizat pe un grup de 118 pacienti cu HVC cronicâ. Dintre acestia, 40 erau pacienti naivi si 40 erau pacienti cu esec virusologic la inhibitori NS5A, toti primind velpatasvir 100 mg+sofosbuvir 400 mg timp de 12 sâptâmâni, în timp ce alti 38 de pacienti experimental au primit gecaprevir 100 mg+pibrentasvir 40 mg timp de 12 sâptâmâni. Lapacientii naivi, tratati cu SOF+VEL timp de 12 sâptâmâni, RVS a fost de 95%, iar la pacientii cu esec virusologic la DAA, care au urmat SOF+VEL, RVS a fost semnificativ mai mic, de 70% (P = 0,0035). Testele de rezistentâ a VHC la inhibitorii NS5A, NS5B si NS3-proteazâ au fost efectuate la 3 pacienti cu esec virusologic la DAA de primâ linie. Y93H a fost o mutatie comunâ râspânditâ pentru inhibitorii NS5A, inclusiv velpatasvir. Pentru acesti pacienti s-a administrat glecaprevir+pibrentasvir, la care a fost înregistratâ sensibi-litate. Tratamentul cu glecaprevir+pibrentasvir a înregistrat RVS la 100%pacienti (p=0,0003). Tratamentul cu SOF+VEL la pacientii naivi a înregistrat RVS în 95% cazuri, un rezultat semnificativ mai bun comparativ cu cei experimentati, unde RVS a fost de 70%. Esecul tratamentului cu velpatasvir la pacientii fârâ RVSpoate fi asociat cu mutatii frecvente de gru-pul inhibitorilor NS5A. Tratamentul cu GLE+PIB, la pacientii experimentati a înregistrat RVS în 100% dintre cazuri.

Cuvinte-cheie: Sofosbuvir, Velpatasvir, Glecaprevir, Pibren-tasvir, HVC

Summary

Efficacy of antiviral treatment with Velpatasvir + Sofos-buvir and Glecaprevir + Pibrentasvir in patients with chronic VHC

Failure to treat with direct-acting antiviral drugs (DAA) is associated with resistance to HCV mutations. Common mutations have been found for groups of drugs and for genotypes. The most common mutations to GT1b are A30K, L31M, and Y93H. The study was performed in 118 patients with chronic VHC. 40 naïve and 40 patients with virologic failure to NS5A inhibitors received velpatasvir 100 mg+sofosbuvir

400 mg for 12 weeks and 38 experienced patients - gecaprevir 100 mg+pibrentasvir 40 mg for 12 weeks. In naïve patients, treated with SOF+VEL for 12 weeks, SVR was 95%, and in patients with virologic failure to DAA, who followed SOF+VEL, SVR was significantly lower - 70% (P = 0 .0035). VHC resistance tests to NS5A, NS5B and NS3-protease inhibitors were performed in 3 patients with virologic failure to first-line DAAs. Y93H was a widespread common mutation for NS5A inhibitors, including velpatasvir. They received glecaprevir+pibrentasvir for which sensitivity was recorded. Treatment with glecaprevir+pibrentasvir recorded SVR in 100% patients (p=0.0003). Treatment with SOF+VEL in naïve patients recorded SVR in 95% of cases, a significantly better result compared to experienced ones - in 70%. Failure to treat velpatasvir in patients without SVR may be associated with common group mutations in NS5A inhibitors. The treatment with GLE+PIB, in the experienced patients registered SVR in 100% of cases.

Keywords: Sofosbuvir, Velpatasvir, Glecaprevir, Pibrentasvir, VHC

Резюме

Эффективность противовирусного лечения Велпа-тасвир + Софосбувир и Глекапревир + Пибрентасвир у пациентов с хроническим ВГС

Отсутствие вирусологического ответа на лечение противовирусными препаратами прямого действия связано с устойчивостью к мутациям ВГС. Обнаружены общие мутации для групп препаратов и генотипов. Наиболее распространенными мутациями GT1b являются A30K, L31M и Y93H. Исследование проведено у 118 пациентов с хроническим ВГС. 40 ранее не получавших терапию пациентов и 40 пациентов, потерпевших вирусологическую неудачу к ингибиторам NS5A получали велпатасвир 100 мг + софосбувир 400 мг в течение 12 недель и 38 пациентов которые не получили вирусологический ответ - гекапревир 100мг + пибрентасвир 40мг в течение 12 недель. У пациентов, ранее не получавших противовирусного лечения, которые принимали софосбувир + велпатасвир в течение 12 недель, устойчивый вирусологический ответ составил 95%, а у пациентов потерпевших вирусологическую неудачу, принимавших

софосбувир + велпатасвир, устойчивый вирусологический ответ был значительно ниже — 70% (P = 0,0035). Тесты на резистентность ВГС к ингибиторам проте-азы NS5A, NS5B и NS3 были проведены у 3 пациентов с вирусологической неудачей противовирусной терапии первого ряда. Y93H была распространенной мутацией для ингибиторов NS5A, включая велпатасвир. Им назначили глекапревир + пибрентасвир, к которому была зарегестрирована чувствительность. Лечение глекапре-виром + пибрентасвиром зафиксировало устойчивый вирусологический ответ у 100% пациентов (р=0,0003). Лечение софосбувир + велпатасвир у пациентов, ранее не получавших противовирусного лечения зарегистрировало наилучший результат по сравнению с пациентами, потерпевших вирусологическую неудачу. Отсутствие вирусологического ответа на лечение велпатасвиром может быть связано с частыми кластерными мутациями ингибиторов NS5A. Лечение глекапревиром + пибрентасвиром зафиксировало устойчивый вирусологический ответ у 100% пациентов.

Ключевые слова: Софосбувир, Велпатасвир, Глекапре-вир, Пибрентасвир, ВГС

Introducere

Se estimeazá cá Între Bö si 1BS de milioane de oameni sunt infectati cronic cu virusul hepatitei C (HVC) În Întreaga lume [1, I, З]. HVC cronicá este o cauzá majorá a aparitiei cirozei, a carcinomului hepatocelular si a mortalitátii. Eliminarea virusului hepatitei C (VHC) poate nrnbunátáti considerabil re-zultatele pe termen lung. Desi genotipul 1 VHC este cea mai comuná tulpiná a virusului, genotipurile I-6 reprezintá cumulativ mai mult de jumátate dintre cazurile de infectie, adicá aproximativ 60 de milioane de oameni [1]. Prevalenta globalá a acestor genoti-puri a VHC variazá semnificiativ si se caracterizeazá prin rate diferentiate de progresie a bolii, risc de dezvoltarea carcinomului hepatocelular si ráspuns la tratament.E] La nivel mondial, genotipul З al VHC este a doua cea mai frecventá tulpiná, reprezentând З0% din infectiile cu VHC, urmatá de genotipul 2 (9%), genotipul 4 (B%), genotipul 6 (5%) si genotipul S (1% ) [1]. S-a demonstrat cá schemele de preparate antivirale cu actiune directá (DAA) recent aprobate oferá rate Înalte de ráspuns virusologic sustinut (RVS) la pacientii infectati cu oricare dintre cele 6 genotipuri [4, S].

Cu toate acestea, o micá proportie de pacienti nu realizeazá RVS cu schemele existente, În special cei care au esuat anterior la tratamentul cu un preparat DAA, la care au apárut mutatii asociate rezistentei la inhibitorii NS3/4A si NSSA de prima generatie [6].

Optiunile de tratament de linia a doua pentru acesti pacienti sunt limitate. O posibilá strategie de retratare a acestor cazuri constá În combinarea a З

DAA cu diferite mecanisme de actiune care pästrea-zä activitatea antiviralä impotriva acestor mutatii emergente. Astfel de scheme de combinatie cu 3 DAA ar putea, de asemenea, sä permitä scurtarea duratei tratamentului la mai putin de 12 säptämani la pacientii naivi cu VHC si sä imbunätäteascä efi-cacitatea la pacientii cu genotip 3 si cirozä, care sunt mai dificil de tratat cu schemele de tratament actuale [7, 8, 9]. Sofosbuvir este un inhibitor NS5B analog nucleotidic al polimerazei VHC aprobat pentru tratamentul infectiei cu VHC cu genotipurile 1-4, fiind recomandat in combinatie cu alti agenti [10, 11]. Velpatasvir este un nou inhibitor NS5A al VHC cu eficacitate pangenotipicä [12]. Combinatia dintre sofosbuvir si velpatasvir a fost demonstratä in studiile clinice de fazä 3 ca fiind foarte eficientä si sigurä la pacientii naivi cu VHC de toate genotipurile, inclusiv la pacientii experimental, la cei cu cirozä compensatä si decompensatä [13, 14].

Rezistenta viralä reprezintä un factor esential in explicarea esecului virusologic la pacientii tratati cu antivirale cu actiune directä (DAA) pentru infectia cronicä cu VHC. Cu toate acestea, importanta rezistentei virale depinde in principal de schema DAA si de genotipul VHC. Pentru tratamentul de pri-mä linie cu glecaprevir/pibrentasvir sau velpatasvir/ sofosbuvir, nu este necesarä efectuarea unei analize generale a rezistentei de bazä din cauza activitätii antivirale inalte si a barierei ridicate la rezistentä. Dacä sunt disponibile, testarea rezistentei poate ajuta la optimizarea terapiei la anumite subgrupuri de pacienti cu genotip 3 si alte genotipuri rare ale VHC [15, 16]. Voxilaprevir/velpatasvir/sofosbuvir (VOX/VEL/SOF) este prima alegere pentru trata-mentul de linia a doua al pacientilor in rezultatul unui esec anterior la DAA, inclusiv glecaprevir/ pibrentasvir (GLE/PIB), cu rate de eradicare viralä VHC de peste 90%, indiferent de prezenta mutatiilor asociate rezistentei. Cu toate acestea, in tärile cu resurse limitate, numai preparatele DAA de prima generatie pot fi disponibile pentru terapia de linia a doua [17, 18]. ín aceste cazuri, trebuie luate in considerare mutatiile apärute in timpul terapiei antivirale initiale, dacä sunt disponibile teste, iar tratamentul de eradicare ar trebui sä includä trecerea la o nouä clasä DAA pentru a optimiza räspunsul la tratament. Pacientii cu genotipul 3 al VHC prevaleazä in grupul care suferä de esec la tratamentul cu DAA. Desi datele despre terapiile de linia a treia sunt limitate, existä rezultate promitätoare cu GLE/PIB plus SOF sau VOX/VEL/SOF, cu sau färä Ribavirinä, timp de 12 panä la 24 de säptämani. Aceste scheme pot fi utilizate indiferent de profilul mutatiilor asociate rezistentei [19, 20, 21].

Scopul cercetärii a constat în studierea eficacitätii tratamentului cu Sofosbuvir + Velpatasvir la pacientii naivi si experimentati si a tratamentului cu Glecaprevir + Pibrentasvir la pacientii experimentati cu hepatitä viralä C cronicä, precum si evaluarea reactiilor adverse ale acestora.

Materiale si metode

Studiul a fost realizat pe un esantion de 118 pacienti adulti cu HVC cronicä, care au început tratamentul cu DAA în Spitalul Clinic de Boli Infectioase „Toma Ciorbä" în perioada 2019-2021. Criteriile de includere în studiu au fost: pacienti cu vârsta > 18 ani, cu HVC cronicä confirmatä prin ARN-VHC pozitiv, cu gradul de fibrozä F0-F3, toate genotipurile, pacienti naivi sau tratati anterior cu preparate antivirale cu esec terapeutic. Criterii de excludere au inclus: sarcina si perioada de aläptare, coinfectia cu HIV sau HVB si HVD, ciroza hepaticä, gradul de fibrozä F4, carcinomul hepatocelular si alte patologii maligne. Gradul de fibrozä hepaticä a fost evaluat prin Fibroscan. Gradul de fibrozä < 12,5 kPa. Diagnosticul de HVC cronicä la pacientii studiati a fost stabilit initial prin depistarea anti-HCV prin reactia imunoenzimaticä si confirmat ulterior prin depistarea ARN-VHC. Concentratia de ARN-VHC a fost determinatä prin reactia de polimerizare în lant (PCR), în regim de timp real, cu utilizarea echipamentului Corbett Rotor-GENE Abbott 2000RT, cu un prag de depistare <25 copii/ ml la Centrul Diagnostic Republican si la SCBI„Toma Ciorbä". Înainte de initierea tratamentului s-a testat genotipul VHC (1a, 1b, 2, 3 si 4). Au fost colectate datele anamnestice, clinice, biochimice, serologice si testele de biologie molecularä la initiere ale tututor pacientilor, la 12 säptämäni de începerea tratamentului si la 24 säptämäni dupä finalizarea tratamentului antiviral.

Pacientii inclusi în studiu au fost nrnpärtiti în trei loturi, asigurându-se o distribuire comparabilä pe criterii de värstä si sex.

Lotul I a inclus 40 de pacienti naivi tratati cu Velpaget (Sofosbuvir 400 mg/Velpatasvir 100 mg), produs de GETZ PHARMA PAKISTAN (PVT) LTD. Acesti pacienti au primit o pastilä administratä peroral o datä pe zi, timp de 12 säptämäni.

Lotul II a fost format din 40 de pacienti tratati anterior cu DAA (Sofosbuvir/Ledipasvir sau Dacla-tasvir) cu esec virusologic, care au urmat Velpaget (Sofosbuvir 400 mg/Velpatasvir 100 mg), produs de GETZ PHARMA PAKISTAN (PVT) LTD. Doza administratä a fost o pastilä pe cale oralä o datä pe zi, timp de 12 säptämäni.

Lotul III, alcätuit din 38 de pacienti tratati anterior cu DAA (Sofosbuvir/Ledipasvir sau Daclatasvir) cu esec virusologic, care au urmat Maviret (Glecaprevir 100 mg + Pibrentasvir 40 mg), produs de AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG. Doza administratä a constat în 3 comprimate, luate peroral o datä pe zi, în timpul mesei, timp de 12 säptämäni.

Teste de rezistentä au fost efectuate în cazul a trei pacienti care nu au obtinut un räspuns virusologic sustinut la 24 de säptämäni dupä tratament. Aceste teste au inclus secventierea profundä a regiunilor NS3A, NS5A si NS5B ale ARN-HCV. Rezul-tatele secventierii ARN-VHC au fost comparate cu secvente din probele de referintä pentru a determina prevalenta mutatiilor si asocierea acestora cu rezul-tatele virusologice.

Pentru a asigura respectarea eticii cercetärii, a fost obtinut consimtämäntul informat scris de la toti pacientii înainte de înscrierea acestora în studiu si înainte de efectuarea oricäror proceduri de cerceta-re. Protocolul studiului a fost avizat pozitiv de cätre Comitetul de Eticä a Cercetärii al USMF „Nicolae Testemitanu" (nr. 75, sedinta din 26.04.2017).

Prelucrarea statisticä a rezultatelor obtinute s-a efectuat computerizat, prin metode de analizä variationalä, descriptivä, cu utilizarea programelor Microsoft Office EXCEL, 2010 si MEDCALC. A fost evaluatä veridicitatea diferentelor dintre valorile medii aritmetice, a deviatiei-standard, 95% interval de încredere, compararea datelor prin aplicarea criteriului t-Student, cu determinarea coeficientului Pearson a parametrilor studiati în diferite loturi.

Rezultate

Caracteristicile initiale ale pacientilor sunt prezentate în tabelul 1. Vârsta pacientilor inclusi în studiu a variat între 27 si 79 ani, cu o valoare medie de 49,9±1,2 ani. Dintre acestia, 62 (52,5%) au fost bärbati, în timp ce 56 (47,5%) au fost femei. Grupurile de pacienti au fost echilibrate în general, în ceea ce priveste vârsta, sexul, nivelul ARN-VHC, intensitatea sindromului citolitic si gradul de fibrozä hepaticä. În total, din cei 118 pacienti inclusi în studiu, 82 (69,5%) au fost diagnosticati cu VHC de genotip 1; 2 (1,7%) cu VHC de genotip 2; 20 (17%) cu VHC de genotip 3, 1 (0,84%) cu VHC de genotip 4 si 13 (11%) cu VHC de alte genotipuri. Trebuie de mentionat cä pentru genotipurile 5, 6 si 7, pentru care nu au fost disponibile teste de diagnostic, identificare preci-sä a genotipului a rämas nerealizatä. Majoritatea pacientilor cu experientä anterioarä în tratament au primit anterior scheme terapeutice care contineau DAA, Interferoni si Ribavirinä.

Tabelull

Caracteristica generaiâ a pacientilor

Caracteristica Pacienti naivi Pacienti experimentati

SOF+VEL 12 sâpt. (n=40) SOF+VEL 12 sâpt. (n=40) GLE+PIB 12 sâpt. (n=38)

Vârsta, ani 49,25±1,0 50,13±1,29 50,28±1,28

Bârbati/femei, n (%) 22 (55) /18 (45) 19 (47,5)/21 (52,5) 21 (55,3)/17 (44,7)

ARN-HCV, copii/ml 6.380.000 4.825.000 4.365.000

ALT, UI/l 118,23±12,2 88,13±10,2 98,43±9,2

HCV genotip, n (%)

1b 32 (80) 26 (65) 24 (63,2)

2 0 1 (2,5) 1 (2,6)

3 3 (7,5) 8 (20) 9 (23,7)

4 0 1 (2,5) 0

altele 5 (12,5) 4 (10) 4 (10,5)

Stadiul de fibrozâ

F0-F1 20 (50) 18 (45) 16 (42)

F2 11 (27,5) 12 (30) 10 (26,3)

F3 9 (22,5) 10 (25) 12 (31,6)

SOF - sofosbuvir; VEL - velpatasvir; GLE - glecaprevir; PIB

Rezultatele obtinute la sfârsitul tratamentului, atât la pacientii naivi, cât si în cazul celor experimentati, nu au înregistrat variatii semnifica-tive. În grupul de pacienti tratati cu SOF+VEL timp de 12 sâptâmâni toti pacientii naivi (100%, 40 din 40; 95% IÎ, 91%-100%) au înregistrat RV12, iar cei experimentati în tratamente anterioare cu DAA, care au urmat aceeasi schemâ, au înregistrat un râspuns la tratament în 90% dintre cazuri (36 din 40, 95% IÎ, 76%-97%), (P1-2 = 0,04). (tabeiui 2)

Râspunsui la tratamentul antiviral la pacientii naivi si

pibrentasvir

La pacientii naivi, tratati cu SOF+VEL timp de 12 sâptâmâni, ratele RVS24 au fost de 95% (38 din 40; 95% IÎ, 83%-99%), iar la pacientii experimentati, care au urmat aceeasi schemâ, ratele RVS24 au fost semnificativ mai mici - 70% (28 din 40; 95% IÎ, 54%-83%), (P1-2 = 0,0035).

Schema de tratament cu GLE+PIB, fiind o schemâ de linia a doua, a fost administratâ doar pacientilor experimentati în tratamente antivirale. Ratele de râspuns atât la sfârsitul tratamentului

Tabelul 2

i experimentati

Caracteristica Pacienti naivi Pacienti experimentati

SOF+VEL 12 sapt (n1=40) 95%IÎ SOF+VEL 12 sapt (n2=40) 95%IÎ GLE+PIB 12 sâpt (n3=38) 95%IÎ100

ARN-VHC nedetectabil

Sâptâmâna 12 de tratament (RV12) 40 (100) 91-100 36 (90)* 76-97 38 (100) 91-100

24 saptâmâni dupâ tratament (RVS24) 38 (95) 83-99 28 (70)** 54-83 38 (100)*** 91-100

Esec la tratament 2 (5) 0,6-17 12 (30) 16-46 0

*P1-2 = 0.0414;**P1-2 = 0.0035;*** P2-3 = 0.0003; 95%IÎ - interval de încredere

(RV12), cât si la 24 de sâptâmâni dupä finalizarea tratamentului (RVS24) au fost de 100% (38 din 38; 95% IÎ, 91%-100%), (P2-3 = 0,0003).

Pacientii naivi cu genotipul 1b al VHC, care au primit SOF+VEL timp de 12 säptämäni au avut rata RVS24 de 100% (32 din 32; 95% IÎ, 89%-100%). În ca-zul pacientilor naivi cu genotipul 3, doar 33,3% (1 din 3; 95% CI, 18%-52%) au avut un räspuns la tratament. În schimb, toti pacientii naivi cu alte genotipuri au înregistrat RVS24 în 100% dintre cazuri (5 din 5; 95% CI, 48%-100%) (tabelul 3).

Pacientii cu genotipul 1b al VHC care au primit anterior DAA au räspuns cel mai bine la tratamentul de linia a doua, ratele de RVS24 fiind de 96,2% (25 din 26; 95% IÎ, 80%-100%) la cei care au urmat SOF+VEL si 100% (24 din 24; 95% IÎ, 86%-100 %) la cei tratati cu GLE+PIB (P 2-3 = 0,22).

Pacientii experimentati cu genotip 3 VHC care au primit tratament cu SOF+VEL au avut o ratä RVS24 de 12,5% (1 din 8; 95% IÎ, 0,32%-52,6%), ceea ce reprezintä un räspuns semnifi-cativ mai scäzut în comparatie cu cei tratati cu GLE+PIB, RVS24 - 100% (9 din 9; 95% IÎ, 66%-100%) (P2-3 < 0,0001).

De asemenea, pacientii experimentati cu alte genotipuri VHC au räspuns mai slab la tratamentul cu SOF+VEL, înregistrând RVS24în 50% cazuri (2 din 4; 95% IÎ, 6,8%-93%), în timp ce cei tratati cu GLE+PIB au avut RVS24 de 100% (4 din 4; 95% IÎ, 40%-100%) (P2-3 < 0,0001).

La trei pacienti care nu au obtinut RVS24 dupä administrarea DAA de prima linie, au fost efectuate teste de rezistentä la Laboratorul de Biologie Moleculara al Institutului de Boli Infectioase „Matei Bals",

Bucuresti, România. Doi dintre acesti pacienti au fost supusi anterior mai multor cure de tratament antiviral, inclusiv Interferoni, Ribavirinä si DAA, în timp ce un alt pacient a urmat douä cure de trata-ment cu DAA. În rezultatul secventierii profunde (cu o limitä de 1%) au fost depistate mutatii în cel putin una dintre cele trei gene tintä (NS3, NS5A si NS5B).

Unul dintre pacientii experimentati cu douä scheme de DAA, având genotipul 1b cu ARN- VHC nedetectabil la sfârsitul curelor de tratament anteri-oare, a înregistrat un esec virusologic la 24 säptämâni

dupa finalizarea tratamentului. Testele de rezistenta au confirmat prezenta mutatiei Y93H in grupul de preparate NS5A. La cei doi pacienti cu genotip 3, experimentati repetat cu Interferoni, Ribavirina si DAA si care au inregistrat esec virusologic, au fost identificate mutatiile A30K, L31M si Y93H pentru grupul NS5A. Conform rezultatelor testelor de rezistenta, acesti pacienti au primit tratament cu GLE+PIB timp de 12 saptamani, pentru care erau susceptibili. Toti trei au inregistrat RVS24 sustinut.

2/3 din pacientii celor trei grupuri au avut cel putin o reactie adversa pe parcursul tratamentului cu DAA (tabelul4). Cele mai frecvente manifestari au fost cefalee, diaree, fatigabilitate, greata si stare de oboseala. Din modificarile de laborator inregistrate pe parcursul tratamentului antiviral, la cate doi pacienti s-a inregistrat o crestere nesemnificativa a creatininei si a amilazei serice, iar la un pacient s-a observat o hiperglicemie pana la 9 mmol/l. Toate acuzele au fost de severitate usoara pana la mode-rata si au fost inlaturate cu tratament simptomatic. Niciun pacient nu a intrerupt tratamentul din cauza acestor reactii adverse.

Tabelul 3

Característica RVS24 dupá genotipuri

Característica Pacienti naivi Pacienti experimentati

SOF+VEL 12 sapt (n1=40) 95% IÎ SOF+VEL 12 sapt (n2=40) 95% IÎ GLE+PIB 12 säpt (n3=38) 95% IÎ

RVS 24 pe genotipuri, total 28 (70) 38 (100)

1b 32/32 (100) 89-100 25/26 (96,2) 80,4-99,9 24/24 (100)* 85,7-100

2 0 0/1 (0) 1/1 (100)

3 1/3(33,3) 18-52 1/8 (12,5) 0,32-52,6 9/9 (100)** 66,4-100

4 0 0/1 (0) 0

Alte genotipuri 5/5 (100) 47,8-100 2/4 (50) 6,76-93,24 4/4 (100)*** 39,8-100

Notä. Valoarea - n (%); * P2-3 = 0,22; **P2-3 < 0,0001; ***P2-3< 0,0001

Tabelul 4

Reactiile adverse la tratamentul antiviral cu DAA

Pacienti naivi Pacienti experimentati

Característica SOF+VEL SOF+VEL GLE+PIB

12 sapt 12 sapt 12 säpt

(n1=40) (n2=40) (n3=38)

Reactii adverse, total 26 (65) 25 (62,5) 23 (60,5)

Cefalee 4 (10) 5 (12,5) 4 (10,5)

Diaree 4 (10) 4 (10) 3 (8)

Fatigabilitate 5 (12,5) 5 (12,5) 5 (13,2)

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Greatä 5 (12,5) 4 (10) 3 (8)

Constipatii 1 (2,5) 0 0

Xerostomie 2 (5) 2 (5) 2 (5)

Dureri abdominale 1 (2,5) 1 (2,5) 2 (5)

Stare de obosealä 2 (5) 2 (5) 3 (8)

Modificari de laborator

Creatinina, > 115 mmol/l 1 (2,5) 1 (2,5) 0

Hiperglicemie, > 5,8 mcmol/l 0 0 1 (2,6)

L-amilaza sângelui, > 100 1 (2,5) 1 (2,5) 0

Discutii

Odatá cu aprobarea DAA, regimurile combinate sigure si eficiente sunt acum disponibile pentru majoritatea pacientilor infectati cu VHC. Ratele RVS care depásesc 90% pot fi atinse in majoritatea populatiilor de pacienti, indiferent de genotipul viral, experienta anterioará de tratament sau prezenta cirozei. Desi proportia de pacienti care nu realizeazá RVS cu schemele DAA aprobate in prezent este micá, numárul absolut de esecuri ale tratamentului cu DAA va creste constant odatá cu rata de pacienti care intrá in tratament. Prin urmare, esecurile DAA reprezintá o necesitate medicalá sporitá pentru noi optiuni de retratament [17, 18].

Studii recente au constatat cá GT-3 este cel mai dificil de vindecat, dar si genotipul 1a, care prezintá rate de succes mai mici in comparatie cu genotipul-1b (22). Date similare am obtinut si in studiul nostru, in care pacientii, atat cei naivi, cat si cei experimentati cu GT3, au inregistrat RVS24 mai mic comparativ cu GT1 si alte genotipuri [17]. Rezistenta naturalá la inhibitorii NS3, NS5A si NS5B poate contribui la esecul tratamentului. Mutatia Q80K NS3-proteazá afecteazá sensibilitatea la combinatiile simeprevir + peg-interferon + ribaviriná. Atinge paná la 48% prevalentá in genotipul-1a, dar este mai scázutá in altele. Variantele rezistente, in special in NS5A, dezvoltate la esec, pot persista la o proportie sem-nificativá de pacienti, chiar si la 3 ani de la intreru-perea tratamentului, fácand dificilá readministrarea aceleiasi clase de DAA. Acest lucru poate deveni o problemá pentru acei pacienti care nu ráspund la

schemele orale cu virusuri multirezistente. Dátele recente sustin importanta investigárii prealabile si a determinárii exacte a schemelor de tratament în functie de genotipul si subtipul genotipului 1 (1a/1b). Desi testarea rezistentei înainte de initierea tratamentului nu este Íncá bine justificatá în practica clinicá pentru selectarea schemelor DAA, ea rámáne o optiune valoroasá la retratarea pacientilor care au avut esec la DAA, pentru a lua decizii de tratament bazate pe rezultatele testelor de rezistentá. În acest context, este important sá se ia în considerare persistenta mutatiilor pe termen lung dupá esecul tratamentului [21].

Concluzii

1. Tratamentul cu SOF+VEL timp de 12 sáptá-mâni a condus la rate ridicate de RVS24 la pacientii naivi, în 95% dintre cazuri, în timp ce la pacientii experimentati rata a fost semnificativ mai micá, de 70% (P= 0,0035).

2. Schema de tratament cu GLE+PIB, administra-tá pacientilor experimentati, a înregistrat RVS24 la 100% din cazuri (P= 0,0003).

3. Atât pacientii naivi, cât si cei experimentati cu GT1b au ráspuns semnificativ mai bine la tratamentul cu SOF+VEL, în comparasie cu cei cu GT3.

4. Testarea rezistentei la pacientii care au avut esec la DAA rámáne o optiune valoroasá pentru a lua de-cizii în ceea ce priveste retratarea lor, având în vedere persistenta mutatiilor pe termen lung dupá esec.

5. 2/3 din pacienti au avut cel putin o reactie adversá pe parcursul tratamentului cu DAA. Cele

mai frecvente manifestäri au fost cefalee, diaree, fatigabilitate, greatä si stare de oboseala. Cu toate acestea, niciun pacient nu a intrerupt tratamentul din cauza acestor efecte adverse.

Declaratie de conflict de interese. Autorii declarä lipsa conflictului de interese.

Bibliografie

1. Messina, J.P., Humphreys, I., Flaxman, A. et al. Global distribution and prevalence of hepatitis C virus genotypes. Hepatology, 61 (2015), pp. 77-87. https://doi. org/10.1002/hep.27259.

2. Gower, E., Estes, C., Hindman, S. et al. Global epidemiology and genotype distribution of the hepatitis C virus. J Hepatol, 61 (Suppl) (2014),pp. S45-S57. https:// doi.org/10.1016/j.jhep.2014.07.027.

3. Mohd Hanafiah, K. , Groeger, J., Flaxman, A.D. et al. Global epidemiology of hepatitis C virus infection: new estimates of age-specific antibody to HCV se-roprevalence. Hepatology, 57 (2013), pp. 1333-1342 https://doi.org/10.1002/hep.26141.

4. Asselah, T., Boyer, N., Saadoun, D. et al. Direct-acting antivirals for the treatment of hepatitis C virus infection: optimizing current IFN-free treatment and future perspectives. Liver Int, 36 (Suppl 1) (2016), pp. 47-57 . https://doi.org/10.1111/liv.13027.

5. Kohli, A., Shaffer, A., Sherman, A. et al. Treatment of hepatitis C: a systematic review. Jama, 312 (2014), pp. 631-640 https://doi.org/10.1001/jama.2014.7085.

6. Cento, S., Chevaliez, C., Perno, F. Resistance to direct-acting antiviral agents: clinical utility and significance. Curr Opin HIV AIDS, 10 (2015),pp. 381-389 . https:// doi.org/10.1097/coh.0000000000000177.

7. Ampuero, J., Romero-Gömez, M., Reddy K.R. Review article: HCV genotype 3—the new treatment challenge. Aliment Pharmacol Ther, 39 (2014), pp.686-698 https://doi.org/10.1111/apt.12646.

8. Hepatitis C Guidance 2023 Update: American Association for the Study of Liver Diseases- Infectious Diseases Society of America Recommendations for Testing, Managing, and Treating Hepatitis C Virus Infection. https://doi.org/10.1093/cid/ciad319.

9. EASL recommendations on treatment of hepatitis C: Final update of the series. https://easl.eu/wp-content/uploads/2020/10/EASL-recommenda tions-on-treatment-of-hepatitis-C.pdf.

10. Harvoni (ledipasvir-sofosbuvir) tablets US prescribing information Gilead Sciences, Foster City, CA (March 2015). http://www.gilead.com/~7media/Files/pdfs/ medicines/liver-disease/harvoni/harvoni_pi.pdf

11. Lawitz, E., Freilich, B., Link, J. et al. A phase 1, randomized, dose-ranging study of GS-5816, a once-daily NS5A inhibitor, in patients with genotype 1-4 hepatitis C virus. J Viral Hepat, 22 (2015), pp. 1011-1109 https:// doi.org/10.1111/jvh.12435.

12. Feld, J.J., Jacobson, I.M., Hezode, C. et al. Sofosbuvir and velpatasvir for HCV genotype 1, 2, 4, 5, and 6 infection. N Engl J Med, 373 (2015), pp. 2599-2607 DOI: 10.1056/NEJMoa1512610 .

13. Foster, G.R., Afdhal, N., Roberts, S.K. et al. Sofosbuvir and velpatasvir for HCV genotype 2 and 3 infection. N Engl J Med, 373 (2015),pp. 2608-2617 https://www. nejm.org/doi/full/10.1056/nejmoa1512610.

14. Kohli, A., Kattakuzhy, S., Sidharthan, S. et al. Four-week direct-acting antiviral regimens in noncir-rhotic patients with hepatitis C virus genotype 1 infection: an open-label, nonrandomized trial. Ann Intern Med, 163 (2015), pp. 899-907 . https://doi. org/10.7326/M15-0642.

15. Taylor, J., Appleby, T., Barauskas, O. et al. P0899: Preclinical profile of the pan-genotypic HCV NS3/4A protease inhibitor GS-9857. J Hepatol, 62 (2015), p. S681 http:// dx.doi.org/10.1016%2FS0168-8278(15)31102-8.

16. Kirby, B., Yang, J., Yang, C. et al. P0861: Evaluation of the pan-genotypic HCV NS3/4A protease inhibitor GS-9857 in healthy volunteers J Hepatol, 62 (2015), p. S663 http://dx.doi.org/10.1016%2FS0168-8278 (15)31063-1.

17. Gane, E.J., Schwabe, C. , Hyland, R.H. et al. Efficacy of the combination of sofosbuvir, velpatasvir, and the NS3/4A protease inhibitor GS-9857 in treatment-naive or previously treated patients with HCV genotype 1 or 3 infections. Gastroenterology, 151 (2016), pp. 448-456.e1 https://doi.org/10.1053/j~.gastro.2016.05.021.

18. Lawitz, E. , Poordad, F., Gutierrez, J.A et al. C-Swift: grazoprevir (MK-5172) p elbasvir (MK-8742) p sofosbuvir in treatment-naive patients with hepatitis C virus genotype 1 infection, with and without cirrhosis, for durations of 4, 6, or 8 weeks (interim results). Hepatology, 60 (Suppl 1) (2014) LB-33 . https://doi. org/10.1053/j.gastro.2016.07.038.

19. Malandris , K., Kalopitas , G., Theocharidou , E. et al. The Role of RASs /RVs in the Current Management of HCV. In: Viruses . 2021 Oct 18;13(10):2096. https://doi. org/10.3390/v13102096.

20. Piekarska, A., Berkan-Kawinska, A., Deron, Z. et al. Sofosbuvir /velpatasvir in treatment-experienced HCV-infected patients - short report. In: Clin Exp Hepatol. 2020 Feb 17 Feb;6(1):60-62. https://doi.org/10.5114/ ceh.2020.93059.

21. Baumert, T.F., Berg, T., Lim, J.K., et al. Status of Direct-Acting Antiviral Therapy for Hepatitis C Virus Infection and Remaining Challenges. Gastroenterology 2019, 156, 431-445. https://doi.org/10.1053/j~.gas-tro.2018.10.024.

Autor corespondent:

Irina Russu, conferentiar universitar,

Catedra de boli infectioase, tropicale

si parazitologie medicala,

tel.: 060053414,

e-mail: irina.rusu@usmf.md.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.