CARACTERISTICILE CLINICE ȘI PARACLINICE ALE INFECȚIEI CRONICE CU VIRUSUL HEPATITIC B ȘI RĂSPUNSUL LA TERAPIA ANTIVIRALĂ Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

CZU: 616.36-002.2-085.281.8

CARACTERISTICILE CLINICE SI PARACLINICE ALE INFECTIEI CRONICE CU VIRUSUL

HEPATITIC B SI RÄSPUNSUL lA TERAPIA ANTIVIRALÄ

>

Mirabela MAXIMCIUC1, Ina BISTRITCHI1, Irina RUSSU1, Stela COJOCARU1, Valentina POTING-RASCOV1, Natalia DUBINEANSCHI1, PavelMlCsANSCHI1, Tiberiu HOLBAN1, Mariana AVRICENCO2, Adrian oSiPOV2

1 Catedra de boli infectioase, tropicale si parazitologie medicalá, IP USMF Nicolae Testemitanu,

Chisináu, República Moldova,

2Spitalul Clinic de Boli Infecctioase Toma Ciorbá

Rezumat

Infectia cronica cu virusul hepatitic B (VHB) continua sa fie o problema de sanatate publica la nivel mondial. Tratamentul antiviral cu analogii nucleoz(t)idici cu prag ridicat de rezistenta reprezinta tratamentul de electie, datorita eficacitatii antivirale inalte si profilului de siguranta. S-a efectuat studiu retrospectiv, bazat pe analiza fiselor de observatie a 50 de pacienti cu infectie cronica cu VHB naivi si experimentati in tratament, care au administrat tratament antiviral cu AN in cadrul Spitalului Clinic de Boli Infectioase „Toma Ciorba" in perioada 2019-2021. Varsta medie a pacientilor a fost de 49,12±1,59 ani, pacientii de sex masculin reprezentand 72%. Din totalul pacientilor, 88% au fost diagnosticati cu hepatita virala B cronica. Gru-pul de pacienti a inclus 27 de pacienti naivi si 23 de pacienti experimentati in tratament. Raspunsul virusologic (RV) la 24 luni de tratament a fost obtinut in 73,68 %, iar ponderea cea mai mare a revenit pacientilor din lotul II (88,89%). Tratamentul cu AN a aratat rate ridicate de RV si un profil de siguranta favorabil pentru pacientii naivi si experimentati in tratament. Tratamentul antiviral se desfasoara timp indelungat, ceea ce impune o aderenta stricta din partea pacientului si monitorizare clinica si paraclinica minutioasa, cu respectarea criteriilor de intrerupere, fara a afecta pronosticul pe termen lung si pentru a preveni exacerbarea evolutiei bolii.

Cuvinte-cheie: analogii nucleoz(t)idici, VHB, raspuns virusologic

Summary

Clinical and paraclinical features of chronic hepatitis B virus infection and response to antiviral therapy

Chronic hepatitis B virus (HBV) infection remains a global public health problem. Antiviral treatment with high barrier resistance nucleos(t)idic analogues is the treatment of choice due to their high antiviral efficacy and safety profile. A retrospective study was conducted based on the analysis of the observation records of 50 treatment-naive and treatment-experienced patients with chronic HBV infection who received antiviral treatment with AN at the Clinical Hospital of Infectious Diseases „Toma Ciorba" during 2019-2021. Our study showed high VR rates and a favourable safety profile for naive patients and treatment-experienced patients. Mean age was 49.12±1.59 years, 72% male patients. 88% of patients were with chronic viral hepatitis B. Of the 50 patients studied, 27 patients were treatment naive and 23 patients were treatment

experienced. Virusologic response (VR) at24 months of treatment was achieved in 73.68%, with the highest proportion of patients in group II (88.89%). Treatment with AN showed high VR rates and a favorable safety profile for treatment-naive and treatment-experienced patients. Antiviral treatment is long-term, which requires patient adherence and careful clinical and paraclinical monitoring, respecting the criteria for discontinuation without affecting the long-term prognosis, such as exacerbation of disease progression.

Keywords: nucleos(t)idic analogues, HBV, virological response Pезюме

Клинические и параклинические особенности хронической инфекции вирусом гепатита B и ответ на противовирусную терапия

Хроническая инфекция, вызванная вирусом гепатита В (HBV), остается глобальной проблемой общественного здравоохранения. Противовирусное лечение высокопороговыми аналогами нуклео(т)идов является методом выбора из-за его высокой противовирусной эффективности и профиля безопасности. Проведено ретроспективное исследование, основанное на анализе историй болезни 50 пациентов с хронической ВГВ-инфекцией, наивных и опытных в лечении, которые получали противовирусное лечение АН в Клинической инфекционной больнице «Тома Чорбэ» в течение 2019-2021 гг. Средний возраст составил 49,12±1,59 года, 72% пациентов мужского пола. У 88% больных был хронический вирусный гепатит В. Из 50 обследованных пациентов 27 пациентов были наивными и 23 пациента уже получали лечение. Вирусологический ответ (ВО) через 24 мес. лечения получен у 73,68%, причем наибольшая доля принадлежала пациентам II группы (88,89%). Лечение АН показало высокие показатели ВО и благоприятный профиль безопасности как для пациентов, ранее не получавших лечение, так и для пациентов, ранее проходивших лечение. Противовирусное лечение проводится в течение длительного времени, что требует приверженности пациентов и тщательного клинического и параклинического наблюдения с соблюдением критериев отмены без влияния на отдаленный прогноз в виде обострения течения заболевания.

Ключевые слова: аналоги нуклеозидов, ВГВ, вирусологический ответ

Introducere

Infectia cronicä cu virusul hepatitic B (VHB) pre-zintä o problemä de sänätate publicä globalä. Potrivit estimärilor Organizatiei Mondiale a Sänätätii (OMS) din 2019, aproximativ 296 de milioane de persoane la nivel mondial suferä de infectie cronicä cu VHB, cu 1,5 milioane de persoane nou infectate si aproximativ 820.000 de decese anual, predominant din cauza cirozei si a carcinomului hepatocelular (HCC) [17] .

Prevalenta globalä a AgHBs este 3,5%, cu diferente în functie de regiune. Ponderea cea mai mare a infectiei este în Regiunea Pacificului de Vest si în Regiunea Africanä, cu 116 milioane si, respectiv, 81 de milioane de cazuri. Urmeazä Regiunea Me-diteraneanä de Est cu 60 de milioane de infectii si Regiunea Asiei de Sud-Est cu 18 milioane de cazuri. În Regiunea Europeanä si Regiunea Americanä sunt înregistrate 14 milioane, respectiv, 5 milioane de cazuri [3, 6, 17].

În Republica Moldova, rata de incidentä a infectiei cronice cu VHB s-a stabilizat la 13,43 cazuri la 100.000 de locuitori în 2022. Indicele morbiditätii prin hepatita viralä B cronicä primar depistatä s-a redus de la 16,75 cazuri la 100 de mii de locuitori în anul 2011 pänä la 13,43 de cazuri în 2022. Aceastä scädere poate fi atribuitä în mare mäsurä campaniilor active de imunizare a populatiei [13].

Infectia cronicä cauzatä de virusul hepatitic B este un proces dinamic care reflectä interactiunea dintre replicarea viralä si räspunsul imun al pacien-tului [2].

Conform clasificärii Asociatiei Europene pen-tru Studiul Ficatului (EASL) din 2017, existä cinci faze conventional distincte în evolutia naturalä a infectiei cornice cu VHB, bazate pe prezenta sau absenta AgHBe, cantitatea de ADN-VHB, nivelul alaninaminotransferazei (ALT) si prezenta/absenta componentelor inflamatiei hepatice:

Faza 1: Infectie VHB cronicä AgHBe-pozitivä, caracterizatä prin prezenta AgHBe în ser, mcärcä-turä viralä maltä si nivel persistent normal al ALT, în absenta modificärilor inflamatorii si a fibrozei tesutului hepatic [1, 8].

Faza 2: Hepatitä virala B cronicä AgHBe-pozitivä, care se defineste prin prezenta AgHBe, nivel ridicat al ADN-VHB, valori elevate ale ALT si modificäri hepatice necroinflamatorii moderate sau severe, cu progresia acceleratä a fibrozei [8].

Faza 3: Infectie VHB cronicä AgHBe-negativä, ce se caracterizeazä prin prezenta anticorpilor anti-HBe în ser, concentratii scäzutä de ADN-VHB în sânge (pänä la 2000 UI/ml, mai rar între 2000 si 20000 UI/ ml), cu valori normale de ALT si farä determinarea modificärilor necroinflamatorii hepatice [6].

Faza 4: Hepatitä virala B cronicä AgHBe negativä - absenta AgHBe în ser (mai frecvent cu determinare a anticorpilor anti-HBe), însotitâ de nivelul ADN-VHB crescut, valori ale ALT majorate, cu modificäri inflamatorii si fibrotice ale ficatului [2].

Faza 5: AgHBs - negativä sau infectia latentä (ocultä) cu VHB. Aceastä fazä este caracterizatä pre-ponderent prin evolutie asimptomaticä, dar în cazul administrärii terapiei imunosupresive, se pot înregis-tra cazuri de evolutie progresivä a maladiei, deseori nediagnosticatä la timp. Acest lucru se datoreazä absentei AgHBs în ser, dar cu determinarea anticorpilor împotriva antigenului core-VHB (anti-HBcor), nivelului ALT în limitele normei, cu ADN-VHB pozitiv la nivelul tesutului hepatic, care nu întotdeauna este detectat în ser [2],

Conform studiilor, au fost aprobate si utilizate mai multe terapii antivirale pentru pacientii cu infectie cu VHB. Cu toate acestea, aceastä maladie rämäne dificil de tratat, iar eradicarea infectiilor cronice reprezintä în continuare o provocare pe termen lung [4, 5].

Obiectivul important al tratamentului antiviral (TAV) actual este reducerea mortalitätii prin preve-nirea progresiei bolii hepatice spre cirozä, HCC, prin obtinerea supresiei replicärii VHB pe termen lung [8, 9].

Existä douä optiuni principale de trata-ment pentru pacientii cu HBC: terapia cu analogii nucleoz(t)idici (AN) si interferon alfa pegilat (Peg-IFN-a) [7, 8, 15].

AN cu prag ridicat de rezistentä (entecavir (ETV) si tenofovir disoproxil fumarat (TDF)) reprezintä tra-tamentul de electie. Principalele lor avantaje sunt administrarea oralä zilnicä în dozä zilnicä unicä, efi-cacitatea antiviralä, precum si un profil de sigurantä favorabil [9, 10].

Tratamentul se desfäsoarä o perioadä îndelun-gatä, mai ales în cazurile de cirozä nedefinitä, ceea ce necesitä aderentä, monitorizare clinicä si paraclinicä minutioasä, la fiecare 3 luni pe parcursul primului an si la fiecare 6 luni ulterior. Desi tratamentele actuale împotriva VHB sunt bine stabilite, doar 2,2% (6,6 milioane) dintre pacientii cu infectie cronicä VHB au primit tratament antiviral în 2019 la nivel mondial, din cauza faptului cä multi dintre pacienti nu întru-nesc criteriile de tratament [17, 18].

În prezent, indicatiile de tratament depind de nivelul de replicare viralä, gradul de activitate necro-inflamatorie si fibrozä. Totodatä, se tine cont de vâr-sta pacientului si de datele anamnestice referitoare la cirozä hepaticä sau HCC printre membrii familiei. Existä mcä dezbateri cu privire la momentul initierii si sistärii tratamentului antiviral. Majoritatea ghidurilor internationale, inclusiv Protocolul Clinic National,

recomandä tratamentul antiviral pentru pacientii în faza de activitate imunä a hepatitei virale B (HVB) cronice, deoarece scade riscul de decompensare hepaticä si de dezvoltare a HCC [5, 8, 12].

Conform EASL (2017), tratamentul antiviral este recomandat pacientilor cu:

• HVB cronicä AgHBe pozitivä sau negativä, cu ADN-VHB mai mare de 2.000 UI/ml, ALT mai mare decât limita superioarä a normei (LSN) (40UI/l) si/sau fibrozä sau modificäri necroinflamatorii hepatice moderate;

• ADN-VHB >20.000 UI/ml si ALT de peste douä ori mai mare decât LSN, indiferent de gradul de fibrozä;

• cirozä compensatä sau decompensatä cu orice nivel detectabil al ADN-VHB, indiferent de nivelul ALT;

• infectie cronicä VHB AgHBe pozitivä cu vâr-sta > de 30 de ani, indiferent de gradul de afectare hepaticä;

• infectie cronicä cu VHB AgHBe pozitivä sau negativä, cu antecedente familiale de cirozä, HCC si manifestäri extrahepatice;

• markeri serologici pozitivi contra VHB, care urmeazä sä initieze chimioterapie sau tratament imunosupresiv cu scop terapeutic sau de profilaxie [5,8].

Conform Asociatiei Americane pentru Studiul Bolilor hepatice (AASLD) (2018), tratamentul este recomandat pacientilor cu HVB cronicä ADN VHB >20 000 UI/ml (AgHBe +) sau ADN-VHB >2000 UI/ ml (AgHBe -), ALT >2 LSN (35 U/L pentru bärbati si 25 U/L pentru femei) sau prezenta modificärilor histologice semnificative. În cazul pacientilor care nu îndeplinesc criteriile de tratament, ALT <2 LSN, sau ADN VHB <20 000 UI/ml la pacientii AgHBe po-zitiv / <2000 la pacientii AgHBe negativ, decizia de initiere a tratamentului depinde de severitatea bolii hepatice (prin biopsie sau teste non-invazive), vârsta >40 de ani, antecedente familiale de cirozä sau HCC, manifestäri extrahepatice, istoricul tratamentelor anteriore [5, 14].

Pacientilor în faza de tolerantä imunä, caracte-rizatä prin replicare viralä ridicatä si ALT în limitele normei, terapia antiviralä nu se aplicä, tinând cont de vârsta tânärä a pacientilor, deoarece riscul de progre-sie a maladiei este scäzut. În acest caz, se recomandä monitorizarea periodicä pentru determinarea valorii anormale a ALT [5, 8, 11].

Evaluarea eficacitätii tratamentului se bazeazä pe mai multe criterii: virusologic, serologic, bio-chimic si histologic, cu monitorizarea acestora pe parcursul tratamentului si dupä încheierea acestuia. Ambele ghiduri recomandä sistarea terapiei antivira-

le cu AN la pacientii cu HVB cronicä AgHBe pozitivä dupä eliminarea AgHBe cu sau färä seroconversie si cu ADN VHB nedetectabil, care au finalizat o terapie de consolidare timp de12 luni. Pe de altä parte, tratamentul poate fi intrerupt dupä eliminarea AgHBs. In cazul pacientilor cu HVB cronicä AgHBe negativä, conform recomandärilor EASL, tratamentul poate fi intrerupt dupä eliminarea AgHBs, cu sau färä seroconversie, sau dupä obtinerea supresiei virale >3 ani in timpul tratamentului. lar dupä AASLD, durata tratamentului este nedeterminatä sau poate fi sistatä numai in cazul in care AgHBs este eliminat [5, 8, 16].

Scopul lucrärii constä in evaluarea eficientei terapiei antivirale cu AN la pacientii cu infectie VHB naivi si experimental si determinarea gradului de aderentä la tratament in Republica Moldova.

Materiale si metode

S-a efectuat un studiu retrospectiv, bazat pe analiza fiselor de observatie ale 50 de pacienti adulti, dintre care 14 femei (28%) si 36 de bärbati (72%, cu infectie cronicä cu VHB naivi si experimentati in tratament, care au administrat tratament antiviral cu AN in cadrul Spitalului Clinic de Boli Infectioase „Toma Ciorbä" in perioada 2019-2021. Criteriile de includere in studiu au reprezentat: initierea tratamentului antiviral in perioada 2019-2021. Toti pacientii au semnat acordul informat pentru initierea tratamentului antiviral si pentru utilizarea datelor pentru efectuarea studiului. Au fost colectate o serie de date de la pacienti (la momentul initierii terapiei, la 3, 6, 9, 12, 18 si 24 luni de TAV), inclusiv date generale, epidemiologice, clinice si paraclinice (analizele generale si biochimice ale sangelui, nivelurile de ADN-VHB, markerii serologici ai hepatitelor virale, AFP, ultrasonografia organelor interne, elastografie sau fibroscan). Pacientii cu coinfectie cu virusul he-patitic C (VHC) si/sau virusul hepatitic D (HDV) au fost exclusi din acest studiu. Datele statistice au fost incluse si analizate utilizand programul Excel. Prelu-crarea statisticä s-a efectuat cu ajutorul programului MedCalc, folosind valorile medii, deviere standard si coeficientul P.

Rezultate

Varsta pacientilor inclusi in studiu a variat intre 21 si 75 ani, cu o valoare medie de 49,12±1,59 ani. Durata medie a maladiei VHB cronice a constituit 10,22±1,12 ani, majoritatea pacientilor fiind diagnosticati in rezultatul examinärii ocazionale, cu exceptia unui pacient care a fost diagnosticat cu infectie acutä cu virusul hepatitic B in copilärie. Dintre pacientii inclusi in studiu, 44 (88%) aveau hepatitä viralä B cronicä si 6 (12%) aveau cirozä hepaticä viralä B compensatä.

Durata medie a spitalizärii a constituit 2 ±0,31 zile. Majoritatea pacientilor au initiat TAV cu TDF - 48 (9б%) si cu ETV - 2 (4%) pacienti. În ceea ce priveste comor-biditätile, s-au observat urmätoarele: pancreatitä la 31 (б2%) pacienti, colecistitä la 13 (2б%), hipertensiune arterialä la 12 (24%), patologie gastricä si steatozä hepaticä la câte 9 (18%), patologie renalä (pielonefri-tä, chist renal) la б (12%), obezitate la S (10%), diabet zaharat tip II la 2 (4%), trombocitopenie idiopaticä si limfom Non-Hodgkin la câte 1 (2%) pacient. Din cei S0 de pacienti recrutati pentru efectuarea studiului, 27 (S4%) erau pacienti naivi si 23 (4б%) aveau experientä în tratament, ceea ce a condus la nrnpärtirea aces-tora în douä loturi. Dintre pacientii experimentati, majoritatea au administrat TAV cu TDF - 20 (8б,9б%), cu scheme multiple (laferobion, ETV, Pegasys, TDF si telbivudinä, TDF) - 2 (8,7%) si cu ETV - 1 (4,3S%) pacient. În rezultatul tratamentului administrat, au obtinut supresie viralä 1S pacienti (6S,22%), nu s-a observaträspuns virusologic la S bolnavi (21,74%), iar la 3 (13,04%) persoane nu cunoastem datele. Doar S pacienti (21,74%) au continuat tratamentul färä întrerupere, în timp ce 18 (78,2б%) au întrerupt TAV pentru perioade variabile (<б luni - 7 pacienti, Нб luni - 3 pacienti, > 12 luni - 8 pacienti).

Pacientii din lotul II au prezentat o duratä medie a bolii mai mare, corelatä cu un grad de fibrozä mai înalt (p>0,0001), ceea ce reprezintä o semnificatie statisticä puternicä.

Datele clinice în ambele loturi de pacienti nu au prezentat diferente semnificative din punct de

vedere statistic. Analizând datele din figura 1, consta-täm cä cele mai frecvente simptome au fost astenia generalä (9б,3% în primul lot vs. 100% în al doilea lot), durerea în hipocondrul drept (77,78% vs. 69,S7%) si disconfort abdominal (22,22% vs. 34,78%). Din date obiective în ambele loturi de pacienti s-a determinat hepatomegalie (9б,3% vs. 100%) si splenomegalie (74,07% vs. 78,2б%).

La momentul initierii tratamentului, precum si pe parcursul celor 24 de luni de TAV, indicii he-moleucogramei au fost în limitele normei, cu mici devieri. Numärul trombocitelor în hemoleucogramä la începutul tratamentului si pe durata monitorizärii a fost semnificativ mai mare în primu lot de pacienti, desi s-a încadrat în valorile normale. La initierea tratamentului, la 9 (18%) pacienti s-a constatat un nivel scäzut al trombocitelor. În primul lot, la 3 pacienti, nivelul trombocitelor a fost sub 100x109/L, variind între 99-73x109/L, iar în al doilea lot, nivelul trombocitelor sub limita inferioarä a normei a fost determinat la б pacienti, cu valori cuprinse între 148-40x109/L. De asemenea, la S (10%) pacienti s-a observat leucopenie, afectând 2 pacienti naivi (cu valori de 2,0S-2,94x109/L) si 3 pacienti experimentati (cu valori de 2,3S- 3,S1x109/L).

Analiza biochimicä a sângelui a prezentat o crestere considerabilä în ambele loturi a ALT fatä de normä, atât la momentul initierii TAV, cât si pe durata tratamentului, precum si a probei timol în lotul II, alti indici râmânând în limitele normei. Din toti pacientii investigati, la 11 (40,74%) pacienti naivi nivelul me-

Figura 1. Acuzele si datele clinice la pacientii cu infectia VHB cronicà la initierea TAV.

diu a ALT a fost de 145,72 ± 31,08 (56,8 - 414,6 UI/L). În cazul pacientilor experimentati, la 8 (34,78%) ni-velul mediu al ALT a fost de 149,38 ± 21,99, cu valori variind Între 54,4 si 242,5 UI/L. Majoritatea pacientilor din lotul II, care au prezentat nivelri crescute ale ALT (6 din 8 pacienti), au avut date anamnestice de Întrerupere a tratamentului, fárá a respecta criteriile de stopare a TAV. De asemenea, la momentul initierii

terapiei s-a observat o crestere usoará a nivelului de uree cu 7,53-8,68 unitáti de másurá la 7 pacienti (14,29%) din 49 cei investigati, dintre care 4 pacienti naivi si 3 experimental. Cel mai ridicat nivel de uree a fost Întregistrat la o pacientá din primul lot, pe fond de 5 cure de chimioterapie.

Micsorarea nivelului ALT a fost semnificativá În ambele loturi de pacienti. În primul lot, s-a Înregis-

Tabelul 1

Date generale de baza si caracteristicile clinice ale pacientilor naivi si experimentati în tratament

Indicatori Total, n=50 I-naivi, n=27 II-experimentati, n=23 P 95% CI

Vârsta, ani (M±DS) 49,12 ±1,59 45,30 ±2,12 53,60 ±1,99 <0,0001 7,1-9,4

Bárbati (%) 36 (72%) 20 (74,07%) 16 (69,57%) =0,73 -9,4-28,6

Femei (%) 14 (28%) 7 (25,93%) 7 (30,43%) =0,73 -19,4-28,6

Durata bolii (M±DS,ani) 10,22 ±1,12 7,70 ±1,47 13,61 ±1,54 <0,0001 5,1-6,8

HBV cronica (%) 44 (88%) 23 (85,19%) 21 (91,3%) =0,51 -14,1-24,9

Ciroza hepaticá (%) 6 (12%) 4 (14,81%) 2 (8,7%) =0,51 -14,1-24,9

Nivelul mediu de fibrozá, kPa 8,51 ±0,58 8,24 ±0,78 9,03 ±0,83 0,001 0,3-1,2

ADN-VHB (M±DS, copii/ml) 9102327 ±2934900 10352346 ±3851409 7414801 ±4503474 0,02 -5312610562479

TDF(%) 48 (96%) 27 (100%) 21 (91,3%) =0,12 -5,2-26,8

ETV (%) 2 (4%) 0 2 (8,7%)

Tabelul 2

Dinamica evolutiei nivelului a ALT sub actiunea TAV

LotulI Lotul II P 95% CI

Initiere 77,16 ±17,21 68,68 ±14,56 =0,07 -17,6-0,7

3 luni 48,94 ±6,41 66,43 ±11,86 <0,0001 12,2-22,8

6 luni 43,23 ±6,94 43,81 ±8,77 =0,80 -3,9-5,0

9 luni 33 ±3,44 47,77 ±10,12 <0,0001 10,6-18,9

12 luni 37,79 ±5,04 38,66 ±6,38 =0,68 -3,3-5,1

18 luni 31,14 ±3,97 37,29 ±6,38 =0,004 2,2-10,1

24 luni 30,13 ±3,72 35,89 ±4,83 =0,0004 2,8-8,7

trat o reducere a ALT páná la 30,13±3,27UI/l, ceea ce reprezintá o scádere de 2,6 ori de la valoarea initialá, cu o diferentá veridicá statistic (<0,0001). ín lotul doi, nivelul ALT a scázut la 35,89±4,83 Ul/l, cu o reducere de 1,9 ori fatá de valoarea initialá, diferenta semnifi-cativá fiind similará cu primul lot (<0,0001). La 24 de luni de TAV, s-a observat o crestere a nivelului ureei la 2 pacienti din primul lot (in intervalul 9,07-10,54) si la 2 pacienti din lotul doi (in intervalul 7,57-8,23). Pe fond de TAV, s-a observat o crestere a glucozei in ambele loturi. La 3 luni de tratament, nivelul glucozei a crescut preponderent in primul lot, atingánd o valoare medie de 6,04±0,19 mmol/l, cu o diferentá veridicá statistic (p <0,0001). La 6 luni, s-a observat o crestere a nivelului glucozei in lotul II, cu o valoare medie de 5,87±0,24 (p <0,0001), iar la 24 luni de la inceperea tratamentului, nivelul glucozei s-a majorat in ambele loturi fárá o diferentá semnificativá statis-ticá, atingánd o valoare medie de 6,51±0,21 mmol/l.

Nivelul mediu al incárcáturii virale (íV) la initie-rea TAV a constituit 10 352 346 ±3 851 409 copii/ml pentru lotul I si de 7 414 801±4 503 474 copii/ml pen-tru lotul II, iar 12 pacienti au avut o ÍV nedetectabilá. Evolutia incárcáturii virale sub actiunea TAV a variat in mod diferit pentru fiecare lot de pacienti. Astfel, la 6 luni de la initierea TAV, din 11 pacienti investigati, nivelul mediu a constituit 510±62,46 copii/ml, iar 7 (63,64%) pacienti au avut o viremie nedetectabilá, cu o pondere mai mare in rándul pacientilor din primul lot - 6/7 (85,71%). La 12 luni, nivelul mediu a fost de 195,33±14,62 copii/ml din 13 pacienti investigati, iar viremie nedetectabilá au avut 8 pacienti, cu o pondere mai mare in rándul pacientilor din lotul II - 5/6 (83,33%). La 18 luni, nivelul mediu a fost de 231±27, iar 9/14 (64,23%) pacienti au avut o viremie nedetectabilá, cu o pondere crescutá in rándul celor din lotul doi- 5/6 (83,33%). La 24 de luni, nivelul mediu a fost de 697±129,09 copii/ml, 14/19 (73,68%) pacienti aveau o incárcáturá viralá nedetectabilá, reprezentánd peste douá treimi din pacienti, iar ponderea cea mai mare a revenit, de asemenea, pacientilor din lotul II - 8/9 (88,89%)%.

Dinamica evolutiei a incárcáturii virale sub actiunea TAV

Din lotul total, 36% (18 pacienti) au fost supusi investigatiei pentru AgHBe, dintre care majoritatea, 94,44% (17 pacienti) au fost AgHBe negativi si nu-mai 5,56% (1 pacient) au fost AgHBe pozitivi. Toti pacientii au fost testati pentru AgHBs, dintre care doar un singur pacient din lotul I, la 24 de luni de la initierea tratamentului, a prezentat un ráspuns serologic, anti-HBs constituind 59,5 lU/ml, dar la o examinare repetatá dupá 6 luni, nivelul a scázut sub nivelul protector.

Discutii

În ceea ce priveste aderenta la tratamentul antiviral, rezultatele aratá cá nu toti pacientii au fost consecventi în urmarea terapiei pe parcursul celor doi ani. La 24 de luni de TAV, din lotul I au rá-mas 16 din cei 27 de pacienti (59,26%), dintre care majoritatea, adicá 10 din cei 16 (62,5%) au continuat tratamentul. Dintre acestia, 7 au urmat terapia fárá întrerupere, iar 3 au avut o pauzá în mediu de 2±0,47 luni (cu o variatie între 1 si 3 luni). În lotul II, 21 din cei 23 de pacienti (91,3%) s-au prezentat la 24 luni, 18 din cei 21 (85,71%) au continuat tratamentul. Majoritatea, adicá 11 din cei 18, au urmat terapia fárá întrerupere, iar 7 au avut o pauzá medie de 2,86±0,94 luni (cu o variatie între 1 si 8 luni).

Conform datelor din literatura de specialitate, infectia cronicá cu VHB evolueazá cu forme clinice usoare sau asimptomatice timp îndelungat, ceea ce poate duce la un diagnostic tardiv. Cu toate acestea, maladia poate evolua cátre cirozá hepaticá si HCC [11]. În cadrul studiului nostru, pacientii au fost monitorizati timp de 2 ani. Majoritatea din ei au prezentat un numár minim de manifestári clinice: astenie generalá, durere sau disconfort în cadranul superior drept. Supresia replicárii virale este un obiectiv tintá al TAV actual si joacá un rol important în prevenirea sau reducerea progresiei bolii hepatice, contribuind la prelungirea supravietuirii pacientilor. În prezent, în lume se utilizeazá AN cu o barierá ridicatá la rezistenta pentru tratamentul infectiei cronice cu VHB, inclusiv în Republica Moldova, da-

Tabelul 3

Lotul Initiere 6 luni 12 luni 18 luni 24 luni

Total 9102327 510 195,33 231 697

±2934900 ±62,46 ±14,62 ±27 ±129,09

I 10352346 255 165,5 241,33 960,6

±3851409 ±0 ±17,22 ±36,51 ±152,13

II 7414801 637,5 255 200 170

±4503474 ±79,76 ±0 ±0 ±0

toritä activitätii lor antivirale ridicate, ratei scäzute a efectelor secundare si usurintei de administrare (1 comprimat pe zi) [8, 16].

Datele obtinute în acest studiu confirmä eficienta ridicatä a AN, iar un räspuns virusologic a fost obtinut în 73,68% din cazuri dupä 24 de luni de tratament [4, 10].

În rezultatul studiului, s-a constatat cä pacientii experimentati în TAV au prezentat o aderentä sem-nificativ mai maltä la terapie.

Concluzii

1. Tratamentul cu AN a arätat rate ridicate de RV si un profil de sigurantä favorabil pentru pacientii naivi si experimentati în tratament.

2. Tratamentul antiviral se desfäsoarä timp îndelungat, ceea ce necesitä aderenta pacientului si monitorizare clinicä si paraclinicä minutioasä, cu respectarea criteriilor de întrerupere färä a afecta pronosticul pe termen lung si pentru a preveni exa-cerbarea evolutiei bolii.

3. Studiul a demonstrat necesitatea respectä-rii mäsurilor stipulate în protocol clinic national, în special în ceea ce priveste durata administrärii, mo-nitorizarea si criteriile de întrerupere a tratamentului antiviral.

4. Pentru a evalua mai bine eficacitatea si suc-cesul tratamentului antiviral sunt necesare studii suplimentare pe grupuri mai mari de pacienti.

Declaratie de conflict de interese. Autorii declarä lipsa conflictului de interese.

Bibliografie

1. Bertoletti A., Kennedy P. T. The immune tolerant phase of chronic HBV infection: new perspectives on an old concept. Cell Mol Immunol. 2015;12(3):258-263. D0l:https://doi.org/10.1038/cmi.2014.79.

2. Croagh C. M., Lubel J. S. Natural history of chronic hepatitis B: phases in a complex relationship. World J. Gastroenterol 2014;20(30):10395-10404. DOI: https:// doi.org/10.3748/wjg.v20.i30.103953.

3. Eng-Kiong T., Anna S. F. Lok. Epidemiology, transmission, and prevention of hepatitis B virus infection. https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-transmission-and-prevention-of-hepatitis-b-virus-infection/print.

4. European Association For The Study OfThe Liver. EASL 2017, Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection. Journal of hepatology. 2017; 67 (2): 370-98.

5. Hyung J., Ji Hoon K., Jun Yong P. et al. Comparison of clinical practice guidelines for the management of chronic hepatitis B: When to start, when to change, and when to stop. Clinical and Molecular Hepatology 2020;26:411-429.

6. Harshad D., Sumeet K., Juan Pablo Arab et. al. Global burden of liver disease: 2023 update.https://

www.journal-of-hepatology.eu/article/S0168-8278(23)00194-0/fulltext.

7. Invernizzi F., Vigano M., Grossi G., Lampertico P. The

prognosis and management of inactive HBV carriers. Liver Int. 2016; 36(S1):100-104. DOI:https://doi. org/10.1111/liv.13006.

8. Lampertico P., Agarwal K., Berg T. et. al. EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection. J Hepatol. 2017;67(2):370-398.9.

9. Lin C. L., Kao J. H. Prevention of hepatitis B virus-related hepatocellular carcinoma. Hepatoma Res. 2021,7, S303-S309.

10. Lok A. S., Mcmahon B. J., Brown R. S. et al. Antiviral therapy for chronic hepatitis B viral infection in adults: a systematic review and meta-analysis. Hepatology. 2016;63(1):284-306. D0I:https://doi.org/10.1002/ hep.28280.

11. Minmin Zhu, Hui W., Tao L. et al. Current treatment of chronic hepatitis B: Clinical aspects and future directions. Front. Microbiol., 08 September 2022 Sec. Virology Volume 13 - 2022 https://doi.org/10.3389/ fmicb.2022.975584.

12. Ott J. J., Stevens G. A., Groeger J., Wiersma S. T. Global

epidemiology of hepatitis B virus infection: new estimates of age-specific HBsAg seroprevalence and endemicity. Vaccine. 2012 Mar;30(12):2212-9. Epub 2012 Jan 24.

13. Raimondo G., Locarnini S., Pollicino T. et al. Update of the statements on biology and clinical impact of occult hepatitis B virus infection. J Hepatol 2019;71(2):397-408. D0I:https://doi.org/10.1016/j. jhep.2019.03.034.

14. Supravegherea epidemiologicâ a hepatitelor virale B, C

$i D, mâsurile de control si râspuns anul 2022, https:// ansp.md/wp-content/uploads/2023/05/Supraveghe-rea-epidemiologica-a-hepatitelor-virale.pdf.

15. Sarin S. K., Kumar M., Lau G. K., Abbas Z., Chen C. J. et al. Asian-Pacific clinical practice guidelines on the management of hepatitis B: a 2015 update. Hepatol Int 2016;10(1 ):1 -98. DOI: https://doi.org/10.1007/ s12072-015-9675-4.

16. Terrault N. A., Lok A. S., Mcmahon B. J., Chang K. M. et al. Update on prevention, diagnosis, and treatment of chronic hepatitis B: AASLD 2018 Hepatitis B Guidance. Hepatology. 2018;67(4):1560-1599. DOI: https://doi. org/10.1002/hep.29800.

17. World Health Organization. Hepatitis B Fact Sheet; Pub-

lished Online 12 July 2023. Available online:https:// www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/hepati-tis-b (accessed on 5.08. 2023).

18. Young-Suk L., Woong R., Douglas D. et. al. Evidence

for Benefits of Early Treatment Initiation for Chronic Hepatitis B. Viruses 2023, 15(4), 997; https://doi. org/10.3390/v15040997.

Autor corespondent:

Mirabela Maximciuc, asistent universitar,

Catedra de boli infectioase, tropicale

si parazitologie medicalâ,

USMF Nicolae Testemitanu,

tel.: 069079552,

e-mail: [email protected]