CC BY
23
Научни трудове на Съюза на учените в България-Пловдив, серия Г.Медицина, фармация и дентална медицина т. XVIII. ISSN 1311-9427. Научна сесия „Медицина и дентална медицина", 5 - 6 ноември 2015. Scientific works of the Union of Scientists in Bulgaria-Plovdiv, series G. Medicine, Pharmacy and Dental medicine, Vol. XVIII, ISSN 1311-9427 Medicine and Dental medicine Session, 5-6 November 2015.
МЕМБРАНОЗНИ НЕФРОПАТИИ ПРИ ВЪЗРАСТНИ ПАЦИЕНТИ
НАД 60 ГОДИНИ Е.Тилкиян1, Е.Кумчев1, В.Минкова2, Й.Рончев3, И.Здравкова1 УМБАЛ „Каспела" - Пловдив, Клиника по Нефрология1, Катедра по обща и специална Патология, ВМА - София2 , Клинична лаборатория - УМБАЛ „Каспела" Пловдив3
MEMBRANOUS NEPHROPATHY IN OLD PATIENTS OVER 60 YEARS E. Tilkian1, E. Kumchev1, V. Minkova2, Y. Ronchev3, I. Zdravkova1 Klinik of Nephrology UMHAT "KASPELA" - Plovdivl, Department of general and special Pathology -VMA Sofia2, Clinic Laboratory - UMHAT
"KASPELA" - Plovdiv3
Abstact: We present 13 patients aged 60 to 82 with clinical and laboratory data of nephrotic syndrome. Basic hematological, proteinuria and immunological tests i.e. ANA, anti DNA, p-ANCA, c-ANCA, IgA, igG, IgM, IgE, antiphospholipase A2 receptor /APLA2R/antibodies. Diagnosis is proved by kidney biopsies and reveals membranous nephropathy. 8 patients have primary MN and 5 patients have secondary MN. 5 patients with primary MN and 2 with secondary MN be tested for APLA2R antibodies. A good correlation is found between the level of APLA2R antibodies and the proteinuria /r=0.68/. All patients with primary MN and those with lupus nephritis are treated with pulse therapy Methylprednisolone and Cyclophosphamid, followed by oral steroids. Patients not responding to that treatment were given Cell Cept 1,0 - 2,0g/24h or Prograf /according to the measured blood level.
Увеличената продължителност на живота доведе до по-голяма честота на бъбречната патология при възрастни пациенти и нарастване честотата на имунните заболявания при тях, включително и на имунни гломерулопатии. [1,2,] Мембранозната нефропатия /МН/ е една от основните причини за нефротичен синдром при възрастни пациенти и 2-3 по честота на болните достигнали краен стадий на бъбречна недостатъчност.[3]. През последните години се откриха някои нови данни, относно патогенезата на първичния, идиопатичен мембранозен гломерулонефрит. През 2002 г. една подоцитна неутрална ендопептидаза беше идентифицирана, като таргетен антиген за циркулиращи антитела при алоимунна неонатална нефропатия.[4] През 2009 г. L. Beck и сътрудници верифицираха подоцитен фосфолипазен А2 рецептор, като автоантиген при пациенти с идиопатичен мембранозен нефрит, поставяйки тезата за автоимунната му природа.[5] Установявените антитела слещу PLA2R показват висока специфичност (100%) и сензитивност (70-80%) и имат предсказваща стойност, особено при пациенти с активен идиопатичен мембранозен нефрит. [6] Намирането на отлагания на антитела срещу PLA2R в биопсичен материал, позволява да се прецизира диагнозата мембранозен гломерулонефрит, дори при пациенти със стари /архивни/ биопсии.[7] Понастоящем е идентифициран имунодоминантния епитопен
регион на PLA2R, който предизвиква свързването с автоантителата при мембранозен гломерулонефрит. [8]
Възрастовите особености и придружаваща патология води до по-слаба биопсична активности и липса на своевремено поставена диагноза при тези пациенти. [9] Не рядко, своевременното им диагностициране закъснява поради атипичен старт, съпътстващите заболявания, като захарен диабет, артериална хипертония, исхемична болест на сърцето, хронична застойна сърдечна недостатъчност, уроинфекции, простатен аденом и др., които отклоняват диагностичното мислене от възможността да се търсят гломерулонефрити и други имунни заболявания. Промените, които настъпват в бъбреците с напредване на възрастта, имат свои специфични особености и трябва да се имат предвид при диагностичната оценка на бъбречната патология при тези болни. [10,11] Все още няма утвърдена универсална терапевтична схема за лечение на първичните идиопатични МН. В предвид на това, си поставихме за цел_да проучим МН при възрастни пациенти над 60 години по отношение патоанатомично верифициране, клинико- лабораторни особености и терапевтично повлияване при тези болни.
Материал и методи. Изследвани са общо 13 пациенти на възраст от 60 до 82 години с клинични и лабораторни данни за нефротиченен синдром. Проследени са основни хематологични показатели, биохимични изследвания: общ белтък, албумин, урея, креатинин, холестерол, триглицериди, коагулограма. При всички болни са изследвани някои имунологични показатели, като ANA, anti DNA, p-ANCA, c-ANCA, IgG, IgA, IgM, IgE, антитела срещу PLA2R, антикардиолипинови и антифосфолипидни антитела. Проследена е протеинурия от 24ч урина. При всички болни е направена пункционна бъбречна биопсия / ПББ/ и хистологично верифициране на диагнозата във ВМА - София.
Резултати и обсъждане. Хистологичните резултати от проведената ПББ показаха при 8 от болните данни за първичен идиопатичен гломерулонефрит, а при 5 вторична МН. От пациентите с първичен гломерулонефрит 3 са с I - II клас, 1 с II клас и 4 с II - III клас мембранозен гломерулонефрит. Хистологичен резултат на един от биопсираните пациенти е показан на фиг. 1 .
Фиг.1
От болните с вторична МН 3 са с данни за паранеопластичен нефрозен синдром, а 2 със системен лупус. AKra-PLA2R е изследван при 5 болни с първичен идиопатичен
164
гломерулонефрит и при 2 с вторична МН. Всички пациенти се представят с протеинурия над 3 g/24ч с различни по степен изяви на нефротичен синдром. Установена е добра корелация между нивото на Anra-PLA2R и протеинурията.(r = 0.68). 2 от болните са със съпътстващ захарен диабет тип 2. При всички пациенти с първична МН и при лупусна нефропатия е провеждана пулс терапия с Methylprednisolon и Cyclophosphamid, съобразена с повлияването, след което при липса на терапевтичен отговор се включваха Cell Cept в доза 1.0 - 2.0 g/24 ч или Prograf / такролимус / 0.05 mg/kg с корекция на дозата според серумното ниво. Прилагани са АСЕ инхибитори и други антихипертензивни средства. Клинична и параклинична ремисия (протеинурия под 1 g/24 ч. ) е постигната при 4 от пациентите. Клинична и непълна параклинична ремисия (липса на нефрозни прояви и бъбречна недостатъчност, но персистираща протеинурия до 2 g/24ч.) се установява при 1 болен. 1 болен прогресира до терминална бъбречна недостатъчност и започна хемодиализно лечение. 1 пациентка не се повлия от приложената терапия 1 година след започване на терапията и предстои терапия с Такролимус. При 1 пациентка терапията е започната от 1 месец и ефект не е отчетен. При двете пациентки с лупусна МН е отчетена клинична и параклинична ремисия. При 2 пациенти с паранеопластична МН не се постигнаха задоволителни резултати от провежданото лечение. Добро клинично и параклинично повлияване е отчетено при 1 пациент с паранеопластична МН при напреднал простатен карцином след антиандрогенна терапия с ефект върху карцинома.
Установена е положителна корелация между нивото на анти PLA2R, активността на заболяването и хипопротеинемията и хипоалбуминемията, което се потвърждава и от други автори. [12]
Резултатите от нашето проучване показват, че своевременната диагноза и ранното започване на достатъчно агресивна имуносупресивна терапия при МН води макар и бавно (понякога и за повече от година) до клинична и параклинична ремисия и запазване на бъбречната функция за продължително време при тези пациенти, независимо от напредналата им възраст.
Системното проследяване нивото на антиAPL2R в хода на МН може да подобри лечебния алгоритъм, като оптимизира продължителността на имуносупресивното лечение и избягване на вредните му странични ефекти, както и опасността от недобър контрол на болестта при инсуфициентност на прилаганото лечение. При високи стойности на анти-PLA2R лечение трябва да се провежда дори и при не много голяма протеинурия. При задържащи се високи ива на анти-PLA2R трябва да се помисли за промяна в терапевтичниата схема при дадения пациент. По-труден е въпроса дали да се отложи прилагането на имуносупресивна терапия при ниски нива на анти PLA2R. Някои автори насърчамат подобен подход [13,14], но ние считаме, че преди да се вземе подобно решение трябва да се изключи възможността за грешки в лабораторната диагноза, вероятността за вторичен МН или друга гломерулопатия. Терапевтичният подход обаче трябва да бъде индивидуализиран за всеки отделен пациент в предвид възрастовите особености, придружаващата патология и терапевтичния отговор.
Библиография:
1. S. Feriozzi, A. Onetti Muda et al. Glomerulonephritis in elderly patients. Contributions to nephrology.,1993; 105;122-126.
2. Cattran D. Glomerulonephritis in the elderly. Nephrology and Urology in the Aged Patient. Developments in Nephrology, 1993,34, 73-82
3. Ronco P, Debiec H. Pathophysiological advances in membranous nephropathy: time for a shift in patient's care. Lancet. 2015 May 16;385(9981):1983-92.
4. Debiec H, Guigonis V, Mougenot B. et al. Antenatal membranous glomerulonephritis due to anti-neutral endopeptidase antibodies. N Engl J Med 2002; 346: 2053-2060.
5. L. H. Beck, R. G. B. Bonegio, G. Lambeau et al. "M-type phospholipase A2 receptor as
target antigen in idiopathic membranous nephropathy," The New England Journal of Medicine, vol. 361, no. 1, pp. 11-21, 2009.
6. Hu SL, Wang D, Gou WJ et al. Diagnostic value of phospholipase A2 receptor in idiopathic membranous nephropathy: a systematic review and meta-analysis. J Nephrol.2014;27(2):111-6.
7. Svobodova B.,Honsova E., Ronco P et al. Kidney biopsy is a sensitive tool for retrospective diagnosis of PLA2R-related membranous nephropathy. Nephrol Dial Transplant (2013) 28: 18391844.
8. Kao L, Lam V, Waldman M, Glassock RJ et al. Identification of the immunodominant epitope region in phospholipase A2 receptor-mediating autoantibody binding in idiopathic membranous nephropathy. J Am Soc Nephrol. 2015 Feb; 26(2) :291-301
9. Shigehiro Uezono, Seiichiro Hara, Yuji Sato et al.Renal biopsy in elderly patients: a clinicopathological analysis. Renal Failure, 2006;28(7):549-555.
10. Manuel H. M., Fernández-Reyes M., Sánchez R. et al. Elderly patients with chronic kidney disease:outcomes after 5 years of follow-up. Nefrologia, 2012;32(3):300-5
11. Silva F.G.The aging kidney: a review, part I. International Urology and Nephrology, 2005; 37(1):185-205.
12. Radice A, Trezzi B, Maggiore U. et al. Clinical usefulness of autoantibodies to M-type phospholipase A2 receptor (PLA2R) for monitoring disease activity in idiopathic membranous nephropathy (IMN). Autoimmun Rev. 2015 Oct 23. , S1568-9972.
13. R. J. Glassock, Antiphospholipase A2 receptor autoantibody guided diagnosis and treatment of membranous nephropathy: a new personalized medical approach, Clinical Journal of the American Society of Nephrology, vol. 9, no. 8,pp. 1341-1343, 2014.
14. E. Hoxha, S. Harendza, H. Pinnschmidt, U. et. Al. PLA2R antibody levels and clinical outcome in patients with membranous nephropathy and non-nephrotic range proteinuria under treatment with inhibitors of the reninangiotensin system," PLoSONE, 2014, vol. 9, 10, 110681,
