CC BY
40
Научни трудове на Съюза на учените в България-Пловдив, Серия Г. Медицина, фармация и дентална медицина т. XIX. ISSN 1311-9427 юни 2016. Scientific works of the Union of Scientists in Bulgaria-Plovdiv, series G. Medicine, Pharmacy and Dental medicine, Vol. XIX, ISSN 1311-9427 Medicine and Dental medicine June 2016.
ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТИ ПРИ ПАЦИЕНТИ С ПОЛИЦИТЕМИЯ ВЕРА
Е. Тилкиян1, Е. Кумчев1, И. Ерканян2, И.Здравкова2, В. Минкова3, Й. Рончев3 Втора катедра Вътрешни болести, Секция Нефрология, Медицински Факултет, Медицински Университет Пловдив1; Клиника по Нефрология - УМБАЛ „Каспела" - Пловдив2; ВМА София-Катедра по обща и клинична патология3; Клинична лаборатория - УМБАЛ
„Каспела" Пловдив4;
GLOMERULONEPHRITIS IN PATIENTS WITH POLYCITEMIA VERA
E. Tilkian1, E. Kumchev1, I.Erkanian2, I. Zdravkova2, V. Minkova3, Ronchev4 Second Department of Internal disease, Division of Nephrology, Faculty of Medicine, Medical University Plovdiv1; Klinik of Nephrology - UMHAT "KASPELA" Plovdiv2; VMA Sofia, Department of generally and clinical pathology3, Clinical Laboratory - UMHAT "KASPELA" Plovdiv4
Abstact:
Polycythemia vera /PV/ is a myeloproliferative neoplastic process of an unknown etiology with clonal proliferation of red cells. Pathological lesions damage mainly bone marrow, lien and liver. Kidney involvement in PV is relatively rare. There are less than 30 cases in medical literature up to now with serious differences in type of glomerular lesions, suspected pathogenesis, therapy and results. Main symptoms are proteinuria up to nephrotic range and hematuria. Histology usually reveals secondary focal and segmental glomerulosclerosis, IgA glomerulonephritis and rarely mesangioproliferative and mesangiocapillary glomerulonephritis. There are also cases of rapidly progressive glomerulonephritis and Henoch-Schonlein nephritis in PV patients. We present 2 cases of PV patients and glomerulonephritis / diagnosis by kidney biopsy /. Patient 1 has mesangioproliferative glomerulonephritis with no immune deposits. Full remission is achieved after steroid and cyclophosphamide therapy. Patient 2 has focal segmental glomerulosclerosis. Hydrea therapy had lead to partial remission, that forced the addition of cyclophosphamide achieving reduction of proteinuria under 0.5g/d.
Key words: Polycythemia vera, glomerulonephritis
Миелопролиферативнните заболявания представляват клонални нарушения на хемопоетичните стволови клетки и се класифицират, като полицитемия вера /ПВ/,
есенциална тромбоцитемия, хронична миолоидна левкемия и миелофиброза. Полицитемия вера е миолопролиферативен неопластичен процес с непозната еиология, включваща клонална пролиферация на еритроцитите. Предполага се, че това е свързано с мутация в JAK2 (Godfrey 2013). Основните патоанатомични лезии засягат главно костния мозък, далак, черен дроб (Kuriakose 2012). Бъбречните увреждания при миолопролиферативни заболявания се срещат сравнително рядко, като това се отнася особено за тези при полицитемия вера. До сега в литературата са отбелязани по-малко от 30 случая, но се отчита сериозен дискрипанс по отношение типа на гломерулните лезии, предполагаемата патогенеза на реналното увреждане, терапевтичния подход и резултати. Преобладаващите клинични прояви са нефрозния синдром; умерена протеинурия и хематурия (Chen 2015). Най-често биопсичното верифициране установява вторични огнищно-сегментна гломерулосклероза-47.6% ( Nin 2012, Kosch 2000, Martin 2010), IgA гломерулонефрит - 38.1% (Yaguchi 2005, Tian 2011) и значително по-рядко мезангиопролиферативен гломерулонефрит (Park 2004) и мембранопролиферативен /мезангиокапилярен/ гломерулонефрит ( Fernando 2011). Описани са и случаи с бързопрогресиращ гломерулонефрит при пациенти с полицитемия вера и гломерулонефрит при пурпурата на Henoch-Schonlein. Целта на проучването е да представим литературен обзор и нашия опит при диагнозата и лечението на пациенти с гломерулонефрити, установени при болни с данни за полицитемия вера.
Материал и методи.
Ние представяме два случая на пациенти с ПВ и хистологично доказани гломерулонефрити. Пациент 1, на 75г, хоспитализиран по повод на изразен оточен синдром и олигурия. От имунологичните изследвания се установи еднократно завишени антифосфолипидни IgM антитела. При извършената бъбречна биопсия се доказва дифузен мезангиопролиферативен гломерулонефрит /МПГН без отлагания. Материал от 12 гломерула. Всички те са умерено уголемени, с очертана лобулираност, поради умерено увеличен мезангиален матрикс и в същата степен мезангиалноклетъчна пролиферация. Извитите каналчета са с фино гранулирана цитоплазма. Интерстициумът е петнисто фиброзно уплътнен, предимно в близост с гломерула, чиято бауманова капсула е също фиброзно задебелена. Съдови промени не се откриват. Пациент 2, на 45 г, насочен в отделението от клиника по Хематология - УМБАЛ Пловдив по повод на изразен нефрозен синдром и тежка артериална хипертония. При извършената бъбречна биопсия се доказва ОСГС. ПББ е представена с четири гломерула, единият от които е склерозирал. Останалите три са с огнищни и сегментни адхезии и фиброза. Извитите каналчита са с фино гранулирана цитоплазма. Интрестициумът е петнисто фиброзно уплътнен, с оскъдни лимфоидни инфилтрати. Артериалните кръвоносни съдове са с умерено задебелени стени. Заключение: Хистологичната картина е на огнищна и сегментна гломерулна склероза
Фиг. 1. Фиг. 2.
Резултати и обсъждане.
При Пациент 1 са проведени пулс с Метилпреднизолон 3дни по 250мг и Ендоксан 1000 мг, с поддържаща патогенетична, антихипертензивна и антикоагулантна терапия за дома. В следствие на лечението се постигна пълна клинична и лабораторна ремисия. Диагнозата полицитемия вера се постави след овладяване на нефрозните прояви, поради персистиране на полиглобулия и спленомегалия. При Пациент 2 се провеждаше терапия с Хидрея, антихипертензива и антиагрегант. След няколко месеца се отбеляза пълна клинична и непълна лабораторна ремисия с персистиране на протеинурията под 1,0/24 часа, поради което са направени и два пуса с Еноксан в обща доза 1000 мг. След проведените пулсове протеинурията трайно се понижава под 0.5 г/24 ч. Представените случаи представляват клиничен и научен интерес поради рядкото съчетание на ПВ с различни хистологични варианти на гломерулопатии, както и редица неизяснени аспекти по отношение патогенезата, клиничното представяни и терапевтичния отговор при тези пациенти. От първото описание на 3 случая с мезангиопролиферативен гломерулонефрит при пациенти с ПВ са минали над 30 години (Plomly 1983), въпреки, че някои автори допускат възможността при тях да се касае за IgA -нефрит, поради липсата на електронна микроскопия. Все още има неизяснени моменти, относно патогенезата на различните хистологични варианти гломерулонефрити, установяващи се при ПВ. Повечето от авторите допускат съществуването на причинно следствена връзка, като по-вероятна теза, в сравнение възможността за случайно съчетание на двете патологични състояния. Както отбелязахме, клиничното представяне на описаните до момента гломерулонефрити при ПВ включват най-голям процент болни с наличие на нефрозен синдром (66.7%), лека до умерена протеинурия в (28.6%) и хематурия (38.1%). Наличие на артериална хипертония е отбелязана при всички пациенти, а най-честите терапевтични режими са включвали прилагане на системни кръвопускания, хидроксиурея, кортикостероиди и имуносупресори. Общо 28.6% от всички докладвани случаи са били с нормална бъбречна функция, а в 23.8% бъбречното увреждане е прогресирало до краен стадий на бъбречна недосатъчност, изискваща хрониодиализно лечение. (Chen 2015). Останалите описани пациенти са били в различен стадий на хронично бъбречно заболяване и бъбречна дисфункция. Повечето предположения относно патогенетичната връзка на ПВ с установените гломерулопатии се свързват с това, че първоначално ПВ води до увеличаване на кръвния обем и вискозитет, причинявайки пасивна капилярна експанзия и интимална увреда, което води до образуване на съдови микротромби, тъканна исхемия и оклузия на гломерулните капиляри и редуциране на гломерулната филтрация. Ако тази исхемия персистира, без да бъде преодоляна се стига до хронично бъбречно увреждане. Наред с това ПВ се свързва често с наличие на артериална хипертония и хиперурикемия, които също повлияват бъбречната микроциркулация. В допълнение, наличната тромбоцитоза и абнормната активност на мегакариоцитите могат да бъдат сериозен фактор за настъпващата гломерулосеклероза. Важна роля играят и различните цитокини и растежни фактори. Установено е, че пвишения мегакариоцитен брой при тези пациенти, корелира с дисфункция и повишена продукция на platelet-derived growth factors /PDGF/ и transforming growth factor-p /TGF- p/ (Au 1999). Дегранулацията на тромбоцитите индуцира постоянно освобождаване на PDGF и други цитокини, предизвищващо бърза прогресия до полулунни гломеруланефрити и гломерулосклероза. Доказано е, че при пациенти с ПВ и мембрано-пролиферативен гломерулонефрит, трамбоцити и макрофаги се прикрепвят към гломерулната капиларна стена, предизвиквайки повишена активност на thrombomodulin в капилярите и на PDGF рецепторите в мезангиалните клетки (Nishi 2010). Някои автори свързват развитито и активността на IgA-гломерулонефрит при пациенти с ПВ с PDGF, който стимулира мезангиоклетъчната пролиферация (Chen 2015). Трябва да се отбележи, че някои автори отдават значение на възможността за бъбречна увреда, провокирана от използваните медикамента за лечение на ПВ. (Read 1995). Представените от нас случаи се различават по това, че при единия от тях диагнозата ПВ е поставена след уточняване бъбречната патология 40
и провеждане патогенетично лечение с кортикостероиди и цитостатик и постигане на клинична и лабораторна ремисия, а при другия първоначално поставената диагноза ПВ и лечението с хидрея довеждат до пълна клинична и непълна лабораторна ремисия. Обсъдена е възможността при Пациент 1 да се касае за първичен гломерулонефрит, насложен върху ПВ и липса на каузална връзка между тях, което обяснява доброто повлияване от лечението с кортикостероиди и циклофосфамид, без прием на хидрея.
В заключение считаме, че възможността за бъбречно засягане трябва да се има предвид винаги при пациенти с данни за ПВ, въпреки, че до момента няма категорични доказателства за това дали установените гломерулопатии са усложнение на първичното заболяване или съпътстваща патология. В клиничен аспект трябва да се има предвид по-голямата честота на установените случаи с ОСГХ и IgA гламерулонефрит при пациентите с ПВ, както и по-честата изява на нефрозен синдром и хематурия при тези пациенти, както и възможността за прогресия до краен стадий на бъбречна недостатъчност при липса на своевременна диагноза и провеждане на патогенетично лечение.
Библиография:
1. Chen H.,Zhang B., Li M. et al. Polycytemia vera associated with IgA nephropathy: Acase report and literature review.Exp and Ther Med, 2015, 10; 555-560.
2. Nin M, Cordero R., Doufrechou L. et al. Development of focal segmental glomerulosclerosis in a patient with polycythemia vera: can polycythemia vera be a cause of focal segmental glomerulosclerosis? Nefrologia, 2012, 32(6):836-866.
3. Cosch M., August C., Hausberg M. et al. Focal sclerosis with tip lesions secondary to polycythemia vera. Nephrol Dial transplant, 2000, 15:1710-1711.
4. Martin J S., Suarez L.G., Martin F.G. Focal and segmental glomerulosclerosis associated with polycythemia vera. Nefrologia, 2010, 30: 138-140.
5. Yaguchi T., Takimoto C., Uchimura H et al. IgA nephropathy associated with polycythemia vera. Nippon Naika Gakkai Zasshi, 2005,94,1612-1614.
6. Tian M., Liu D J., Li DT. A case report of IgA nephropathy combined with polycythemia vera treated by micophenolate mofetil. Shiyong Yu Linchuang, 2011, 14: 358-359.
7. Park C.H.,Chung NS, Chung WK. et al. A case of mesangial proliferative glomerulonephritis associated with polycythemia vera. Korean J Med, 2005,69:S884-889.
8. Fernando Bk, Ruwanpathirana HS, Veerasuthen T. A patient with polycythemia vera associated with membranoproliferative glomerulonephritis. Ceylon Med J,2011, 56: 119-120.
9. Plomely RF, Sullivan JR, Witworth JA et al. Polycythaemia vera and glomerulonephritis. Australian and New Zealand Journal of Medicine.,1983, 13:125-129.
10. Au WY, Chan KW, Liu SL et al. Focal segmental glomerulosclerosis and mesangial sclerosis associated wirh myeloproliferative disorders. Am J Kidney Dis, 1999, 34:889-893.
11. Nishi Y, Namikoshi T., Saaki T. et al. Histopathological manifestation of membranoproliferative glomerulonephritis and glomerular expression of plasmalemmal vesicle0associated protein-1 in a patient with polycythemia vera. Clin Nephrol, 2010,74:393-398.
12. Read NG, Astbury PJ, Evans GO et al. Nephrotic syndrome associated with N0hydroxyurea, inhibitors of 5-lipoxygenase. Arch Toxicol,1995, 69:480-490.
