CC BY
62
Випадок ¡з практики / Case Report
УДК 616.899.6-008.6-053.2-078:57.083.3:57.088.7:612.017 DOI: 10.22141/2224-0551.13.3.2018.132915
Логвнова О.Л.
Харквський нацональний медичний унверситет, м. Харкв, Укра'/на КЗОЗ «Обласна дитяча кл1нмна лкарня», м. Харюв, Укра/на
¿Ль. ■ а ■ ■ w ■
Фактори iмунодефiциту у дггеи з трисомieю за 21-ю хромосомою (синдром Дауна): сучасна парадигма iмунних i неiмунних механiзмiв
For cite: Zdorov'e rebenka. 2018;13(3):317-322. doi: 10.22141/2224-0551.13.3.2018.132915
Резюме. Синдром Дауна — найчастше генетичне захворювання. Дти з трисом1ею за 21-ю хромосомою часто хвортть на тяжт, тривал1 ресшраторт шфекцп, що е ознакою дефекту ¡мунно/ системи. Ана-том1чт та функцшнальш дефекти ресшраторно/, серцево-судинно/, травно/ системи у дтей гз синдромом Дауна можуть порушувати природт бар'ери та сприяти розвитку шфекцШного захворювання, що необх1дно враховувати при лжуванш пац1ент1в. Природжет аномалП ¡мунно/ системи, що асоцтються з трисом1ею за 21-ю хромосомою, включають легку або середньотяжку Т- та В-клтинну л1мфопетю зг значним зниженням нативнихл1мфоцит1в, мтогеншдуковано/ Т-клтинно'1 прол1фераци, специф1чно/ в1дпов1д1 антитл на Iмутзацж та дефект хемотаксису нейтрофшв. На сьогодш доведена роль тдви-щено/ експреа/гетв, зокрема SOD1 та RCAN1, у розвитку первинного ¡мунодефщиту, дефщиту цинку таметабол1чних фактор1в, щороблятьр1зний внесок в ¡мунолог1чт аномали, тдвищуючиризик тфекщ, та потребують подальших дослгджень при синдром; Дауна.
Ключовi слова: синдром Дауна; трисом1я за 21-ю хромосомою; ¡мунодефщит; дти
Синдром Дауна — найчастша хромосомна аномалiя у новонароджених, частота виявлення яко! коливаеться вщ 1 : 600 до 1 : 900 немовлят [1]. Характерною особливютю хвороби вважаеться за-тримка психiчного розвитку, мальформащ! сер-цево-судинно! та травно! системи. Часто мають мюце автоiмуннi феномени, гшотиреоз, целiакiя, а також гострий лiмфобластний лейкоз i мiело-пролiферативнi захворювання.
Кшшчне спостереження дитини А., 3 мкящ, де-монструе первинний дефщит адаптивного iмунi-тету у пащента з синдромом трисомп за 21-ю хромосомою.
З анамнезу життя та захворювання вщомо, що дитина народилась шляхом кесарева розтину вщ 3-! ваптносп, 2-х полопв у термж гестацп 38 тиж-шв. Вагiтнiсть перебiгала на ™ анемп та варикозного розширення вен нижнiх кiнцiвок. Дiвчинка
народилась в асфжсп, ускладнено! синдромом пригшчення центрально! нервово! системи та серцевою недостатнiстю на тлi природжено! вади серця (дефекту мiжшлуночково! та м1жпередсерд-но! перегородок). З народження знаходилась на штучнш вентиляцп легень (ШВЛ). З народження встановлений синдром трисомп за 21-ю хромосомою. На 7-му добу життя у дитини сформувалась госттальна двобiчна сегментарна пневмошя, яка, незважаючи на масивну етютропну антибактерь альну терапiю, поширювалась в верхнш i нижнiй частках легень. Дитина залишалась киснезалеж-ною та потребувала ШВЛ. У 3 мюящ дiагностова-ний iнфекцiйний ендокардит.
Д1агноз. Основний: синдром трисомп! за 21-ю хромосомою. Природжена вада серця: дефект м1жшлуночково! та м1жпередсердно! перегородок. Первинний iмунодефiцит (В- i Т-лiмфопенiя, п-
© «Здоров'я дитини» / «Здоровье ребенка» / «Child's Health» («¿dorov'e rebenka»), 2018 © Видавець Заславський О.Ю. / Издатель Заславский А.Ю. / Publisher Zaslavsky O.Yu., 2018
Для кореспонденци: Логв1нова Ольга Леонщшна, доктор медичних наук, доцент кафедри педетри № 1 та неонатологн, Харк1вський нац1ональний медичний ун1верситет, пр. Науки, 4, м. Харш, 61022, УкраТна, e-mail: olga.logvinova25@gmail.com: контактний тел.: +38 (097) 378-33-44.
For correspondence: Olga Logvinova, MD, PhD, Associate Professor at the Department of Pediatrics 1 and neonatology, Kharkiv National Medical University, Nauky аve., 4, Kharkiv, 61022, Ukraine; e-mail: olga.logvinova25@gmail.com; phone: +38 (097) 378-33-44.
погаммаглобулiнемiя), асоцiйований з трисомieю за 21-ю хромосомою. Ускладнення: госттальна двобiчна сегментарна пневмонiя, тяжкий перебiг. 1нфекцшний ендокардит. Синдром полюрганно! недостатностi (дихальна, церебральна, серцево-судинна, гостра ниркова недостатносп, синдром дисемiнованого внутрiшньосудинного згортан-ня).
У клiнiчних аналiзах кровi з народження спо-стерiгалась лiмфопенiя. Абсолютна кiлькiсть лiм-фоцитiв становила 0,37—0,92 • 109/л.
За даними iмунограми виявлено рiзке зни-ження Т- та В^мфоцш1в, iмуноглобулiнiв: лей-коцити - 1,9 • 109/л (норма - 10,3-11 • 109/л), лiмфоцити — 9 % (норма — 52-69 %), абсолютна кгльюсть лiмфоцитiв — 0,86 • 109/л (норма — 5,47,59); СД3 — 58 % (норма — 58-67 %), абсолютна юльюсть Т^мфоципв — 0,5 • 109/л (норма — 1,7-3,6 • 109/л); СД22 — 9 % (норма — 19-31 %), абсолютна юльюсть Т^мфоципв — 0,16 • 109/л (норма — 0,5-1,5 • 109/л); СД4 — 35 % (норма — 38-50 %), СД8 — 33 % (норма — 18-25 %), СД4/ СД8 — 1,06 (норма — 1,5-2,0), СД16 — 11 % (норма — 8-17 %), фагоцитуючi нейтрофгли — 50 %
Рисунок 1. Дитина А., 4 м1сяц1
(норма — 40—90 %), фагоцитарна кшьюсть — 1,6 (норма — 1—2), комплемент — 47 (норма — 40-80), IgA — 0,18 г/л (норма — 0,21 ± 0,13 г/л), IgM — 0,21 г/л (норма — 0,30 ± 0,11 г/л), IgG — 2,1 г/л (норма — 4,30 ± 1,19 г/л).
Дитина знаходилась в лжарш 18 дiб. Отриму-вала лГкування, в тому числГ антибактерiальну тератю за протоколами Товариства шфекцшних захворювань Сполучених ШтатГв Америки i Аме-рикансько! торакально! асощаци [26] та внутрш-ньовенний iмуноглобулiн у дозi 0,4 г/кг. Проте, незважаючи на лiкування, стан дитини прогре-дieнтно погiршувався, прогресувала полюрганна недостатнiсть. Комплекс реанiмацiйних заходiв без ефекту. Зареестрована бiологiчна смерть.
Обговорення. 1нфекцп дихальних шляхiв ви-значенi як одна з найбгльш значущих причин гос-тталГзацп дггей iз синдромом Дауна [2]. Нещо-давно закiнченi дослiдження показали, що 45 % дiтей з трисомiею за 21-ю хромосомою вiком 1-5 роюв, 27 % пацiентiв до 1 року та 14 % спостере-жених вщ 10 до 17 роюв мали необхiднiсть гост-талГзацп при наявностi гостро! рестраторно! ш-фекцГ!. Найпоширенiшими захворюваннями були пневмонiя (18 %), бронхiолiт (7 %) та ларинготра-хеобронхiт (5 %). Дгги з пневмонiею частше гос-пiталiзувалися до ввддшення штенсивно! терапп, а найбiльш тяжкою причиною шфекцш нижнiх дихальних шляхiв у дггей iз синдромом Дауна була RSV-шфекщя.
1нфекцп нижшх дихальних шляхГв у дiтей ¡з синдромом Дауна перебГгають бгльш тяжко, шж у шших пащенлв. У дослвдженш Hilton i ствавт. [3] середня тривалють перебування, частота ускладнень та вартють гостталГзацп були у 2-3 рази бгльше, н1ж у первинно здорових дггей. У 4 рази частше дгти з трисомГею за 21-ю хромосомою потребували мехашчно! вентиляцГ! легень, в тому числГ за рахунок рестраторного дистрес-синдрому. Вищенаведеш даш шдтримують гшо-тезу щодо аномальних регуляторних мехашзмГв запалення, таю як дисбаланс антиоксидантГв та оксидантний стрес [4], що сприяе апоптозу клГтин легенево! тканини. Огляд велико! когорти дГтей ¡з синдромом Дауна у Швецп та Дани [5] показав, що у дано! категорп дггей у 12 разГв тдвищений ризик смертност вщ шфекцш, особливо септице-мГ!. Дгти з трисомГею за 21-ю хромосомою мають на 30 % вищий ризик смертност вщ вторинного сепсису порГвняно з шшими гостталГзованими з приводу сепсису дгтьми [6].
Захворювання пародонту е ще одшею частою шфекцшною патолопею. У 58-96 % оаб ¡з синдромом Дауна дГагностувався гшпвгт [7]. Проте через складшсть визначення патофГзюлогп гшп-вгту внесок потенцшних детермшантних факто-рГв, таких як дисбаланс ¡мунгтету або погана riri-ена порожнини рота, ще не визначений. Висока частота захворювання пародонту може бути част-ково пояснена дефщитом секреторного IgA.
Синдром Дауна: фактори первинного та вторинного iмунодефiциту
Kuster i ствавт. узагальнено докази, що тд-тверджують природжений дефект iMyHHo'i системи у дггей i3 синдромом Дауна на пiдставi низь-rai кшькост наiвних Т- i В-клiтин [8]. Генетичш механiзми, що визначають iмyнологiчнi дефекти, пов'язанi з трисомieю за 21-ю хромосомою, дои не е чгтко визначеними. Надмiрна презентацiя двох гешв — SOD1 (superoxide dismutase 1 gene, ген супероксиддисмутази 1) та ITGB2 (integrin subunit beta 2, штегрин р2 сyбодиницi) на довго-му плечi 21-i хромосоми характерна для дггей iз синдромом Дауна. Ген SOD1 шдукуе синтез супероксиддисмутази, яка зв'язуе молекули мщ та цинку i таким чином розкладае супероксидш радикали, сприяючи уникненню пошкодження клгган. Ген ITGB2 регулюе синтез р2-штегришв. р2-штегрини, знаходячись в мембранi лейкоци-тГв, сприяють к притоку у вогнища шфекцп, роз-пiзнають ознаки запалення, зв'язуються з лпан-дами на ендотелп судин та зчшлюють лГмфоцити з судинною стшкою, а також сприяють транспор-туванню лейкоцита через стшку судини. Можли-во, гiперекспресiя SOD1 та ITGB2 е копменсащею недостатньоi кшькосп лейкоцитiв у кровообпу у дГтей Гз синдромом Дауна та обумовлюе дефек-тний фагоцитоз.
Регулятор кальциневрину 1 (regulator of cal-cineurin 1, RCAN1) активуе бГлок, що взаемодГе з кальциневрином А та шпбуе кальциневринзалеж-ш сигнальш шляхи, впливаючи на розвиток цен-тральноi нервовоi системи. Цей ген знаходиться в 21q22.12 регюш у дггей з трисомГею за 21-ю хромосомою i надмГрно виражений у головному моз-ку. Перманентна надмГрна експресГя RCAN1, що е характерною для синдрому Дауна, веде до форму-вання нейрофГбрилярних клубов i втрати нейро-шв i синаптичних зв'язюв у корГ головного мозку, а також певних субкортикальних дГлянках, що ви-значае схошсть з хворобою Альцгеймера. ОкрГм того, RCAN1 е фактором транскрипцп, що пере-шкоджае передачГ сигналу через NFAT (nuclear
factor of activated T cells, ядерний фактор активо-ваних Т-кл1тин) i зменшуе активнiсть запалення через стабiлiзацiю NF-kB (nuclear factor-kappa B cells, шпбгтор ядерного фактор-каппа В-клiтини) [9]. Iнгiбiцiя запалення визначае недостатнiсть елiмiнaцlï шфекцИ у пацiентiв з трисомiею за 21-ю хромосомою.
На сьогодш розглядаються дв1 можлив1 причини вторинного !мунодефщиту у дiтей 1з синдромом Дауна: прискорене старшня кл1тин та дефь цит цинку. Внаслiдок старшня в кл^инах iмунноï системи, пов'язаного з надм!рною експреиею RCAN1, активуеться мехашзм збiльшення апоп-тозу [10], що може обумовлювати лiмфопенiю та !мунну дисФункц1ю. Дефiцит р1вн1в плазмового цинку, що спостерпаеться при синдром! Дауна, i шдвищена потреба в цинку для активност SOD1 були запропоноваш як механiзми 1мунолог1чних аномалш Cocchi та спiвавт. [11] перевiрили, чи може дефiцит цинку бути минущим, i виявили, що рiвень цинку в плазмi зменшуеться тсля 5-р1чно-го в1ку. Проте клжчш випробування цинкових добавок поки не показали в1ропдного полшшен-ня iмунноï реактивностi [10].
Дефщит адаптивного iMyHiTeTy у дiтей i3 синдромом Дауна
Дефекти iмунноï системи описaнi та постулю-ються у дiтей ¡з синдромом Дауна як причина тяж-кост1 перебiгу захворювань (табл. 1) [12].
Частота респiрaторноï патологи пояснюеться aномaлiею гуморального iмунiтету [11]. Поряд ¡з цим зменшення р1зних ввддв л1мФоцит1в — ха-рактерний маркер ураження iмунноï системи, що найбшьш значно проявляеться в дитинств1. У майже 90 % дiтей з трисомiею за 21-ю хромосомою субпопуляцИ Т- i В-кл1тин зменшуються нижче 10-го перцентиля, ¡з них у 60 % — нижче 5-го пер-центиля. У дггей вщ 1 до 5 рок1в не спостерпаеться нормальне вiкове вiдносне збшьшення р1вня л1м-Фоцит1в кров1, в тому числ1 за рахунок зменшено-го тимуса. Окр1м того, мае мюце зменшення на-тивних Т-л1мФоцит1в та недостaтнiсть презентацп Т-кл1тинного рецептора (T cell receptor (TCR)-ab)
Таблиця 1.1мунн1 дефекти, характера для дтей iз синдромом трисомП' за 21-ю хромосомою
Ланки iMyHiTeTy iMyHHi дефекти
^тинний ÎMyHÎTeT Легка або помiрна недостатнють шлькост Т-шмфоци^в
Легка або помiрна недостатнють шлькост В-лiмфоцитiв
Зменшення eкспансiï (зони впливу) лiмфоцитiв у немовлят
Зменшення розмiрiв тимуса
Легка або помiрна нeдостатнiсть нативних Т-лiмфоцитiв з вщповщною нeдостатнiстю ïx сyбпопyляцiй
Гуморальний ÎMyHÎTeT Субоптимальна антиттьна вiдповiдь на iмyнiзацiю
Зниження концентраци сироваткового та/або секреторного IgA в слин
Фагоцитарна здатнють Зниження хемотаксису нeйтрофiлiв
на !х noBepxHi, що призводить до легко! та помГр-но! лГмфопенГ!. Т-клiтинний рецептор (TCR) ввд-пoвiдаe за poзпiзнавання антигешв, приеднаних до бiлкiв головного комплексу пстосумюностГ, та визначае дифеpенцiацiю нативних Т-лГмфоцита. За результатами дoслiджень Kuester та спiвавт., се-pеднiй piвень на!вних Т-клiтин (CD4) у 5-10-рГч-них дiтей становив усього 280 клгтин/мл (44 % CD4 T-клiтин) у дггей з тpисoмiею за 21-ю хромосомою i 730 клгтин/мл (72 % CD4 Т-клгтин) — в шших спостережених вщповщного вжу.
ДГти з синдромом Дауна мають зменшеш кола видалення Т-клгганних рецепторГв (Т cell receptor excision circles, TREC), яю створюються в Т-клгтинах тд час !х проходження через тимус та вказують на дозрГвання Т-клгтин [13]. ОкрГм того, виявлено зменшення юлькост всГх субпопуляцш В-клгтин, зокрема на!вних В-клгган [14]. Проль феративна реакцГя лГмфоцита на фггагемаглюти-нш також була низькою [14].
Пащенти з трисомГею за 21-ю хромосомою частше мають нормальний рГвень IgG. У невелико! юлькосп спостережених з низьким загальним IgG знижена переважно субпопуляцГя IgG2 [15].
Дослщження дгтей Гз синдромом Дауна про-демонстрували недостатшсть як загально! концентраций IgA у слиш, так i специфГчного IgA до перорально! патогенно! флори порГвняно з контролем [16].
Характерною для синдрому Дауна е субоптимальна антитгльна ввдповщь на ¡мушзащю. Lopez та ствавт. показали, що специфГчш титри IgG до неоантигена бактерюфагу phi174 у дггей з трисо-мГею за 21-ю хромосомою були нижчими за нормальний дГапазон. Hawkes та ствавт. повщомили про зменшення титру антитш на пероральну вакцину проти полюмГелгту бгльшост дгтей з трисо-мГею за 21-ю хромосомою, хоча даш статистично важливГ лише для 1-го типу полюмГелиу, але не для титв 2 та 3. ПодГбш результата поввдомляють i про шшГ вакцини, таю як вакцини проти коклюшу, грипу, гепатита А i В та пневмококовГ вакцини дггей [17, 18] при синдромГ Дауна.
Дефекти вродженого iMyHiTeTy у дiтей i3 синдромом Дауна
Дефекти вродженого Гмунгтету представлен порушенням хемотаксису нейтрофЫв, вщносно нормальним фагоцитозом та задовгльними окис-ними реакцГями перетравлювання. ОкрГм того, незважаючи на значну експресш штегрину ß2 (CD18; мембранний проте!н, продукт гена ITGB2) на поверхш, актившсть хемотаксису фагоцита i лейкоцита у дггей Гз синдромом Дауна знижена. У суб'екпв Гз трисомГею за 21-ю хромосомою абсолютна юльюсть натуральних килерГв в периферич-нш кровГ е зниженою [19], секрецГя штерлейюшв (IL-2, -7 та -10) порушена, манозозв'язувальних бглюв недостатньо, що обумовлюе тдвищену сприйнятливють до шфекцш [20].
Алергiя не е поширеною в дiтей i3 синдромом Дауна, а сенсибiлiзацiя алергешв не е основним джерелом рестраторних захворювань [14].
HeiMyHHi фактори, що шдвищують ризик iнфiкyвання
Незважаючи на зазначеш вище численнi гму-нолопчш аномалИ, вони не единi детермшанти пiдвищеного ризику iнфiкування у дггей з трисо-мiею за 21-ю хромосомою. Сприйнятливють до iнфекцiй посилюеться за рахунок iнших супутнiх захворювань, яю послаблюють слизовi бар'ери. Наприклад, мальформацп серцево-судинно! сис-теми, дихальних шляхiв та ушно! раковини, ма-кроглосiя, а також недостатнiй мукоцилiарний транспорт i бульбарнi порушення.
Bertrand та ствавт. описали аномалГ! дихальних шляхiв у дiтей з трисомiею за 21-ю хромосомою, виявлеш при фiбробронхоскопiï [21]. Най-поширенiшими аномалiями була ларингомаляцiя (~ 50 % спостережених), трахеобронхомаляцiя та бронхомаляцiя. Характерною ознакою була наяв-нiсть легеневоï ппоплазИ, пов'язаноï з синдромом Дауна.
Обструктивне апное та обструкшя дихальних шлях1в надзвичайно поширенi у пащента з три-сомiею за 21-ю хромосомою. Обструкц!я верхнiх i нижшх дихальних шлях1в спостерiгалася в 63— 80 % випадкiв гостроï респiраторноï шфекцп [22]. На нашу думку, мальформац!я лицьового черепа та макроглоая обумовлюють невеликий «мерт-вий проспр», що у поеднаннi з ввдносно великими мигдаликами та аденовдами сприяе обструкцп дихальних шлях1в i пiдвищуе сприйнятлив1сть до шфекцш.
Гастростравохщний рефлюкс у дiтей 1з синдромом Дауна спричиняе асшрацш шлункового вм1с-ту, бронхоспазм та збгльшення частоти iнфекцiй нижн1х дихальних шлях1в [23]. ппотон1я м'яз1в глотки, асоцшована з трисомiею за 21-ю хромосомою, тдвищуе ризик астращ! [24], що обумовлюе необхвдтсть виключати гастроезофагеальний рефлюкс при наявност рецидивуючих рестратор-них iнфекцiй у даноï категорИ пацiентiв.
Доведено, що 40—50 % новонароджених з синдромом Дауна мають стеноз зовшшнього слухового каналу та вузьку евстахiеву трубу, що сприяе частим отитам, втрат слуху та затримщ розвитку мовлення [25].
Висновки
1. Ранне медичне втручання подовжило трива-лють життя немовлят з синдромом Дауна, але на сьогодш важливою складовою диспансеризацп вважаеться запобiгання шфекцп.
2. Тривалi тяжк1 шфекцп дихальних шлях1в визначенi як одна з найбшьш значущих причин госпiталiзацiï, потреби у мехашчнш вентиляцГ та шдвищеного ризику смертностi в1д iнфекцiй д^ей з синдромом Дауна.
3. Природжений iмунний дефiцит, ÍMOBÍpHrne прихований в генах хромосоми 21. Доведена роль SOD1 та RCAN1 у неповнощннш iмуннiй ввдпо-вщ. Данi гени, а можливо, i iншi дефекти впли-вають на недостатнють хемотаксису нейтрофiлiв, зменшення лiмфоцитiв i гуморальних iмунних реакцiй, пов'язаних з шфекщями. Мають тео-ретичш пiдстави постульованi фактори iмуно-дефщиту, такi як дефiцит цинку та передчасний апоптоз в клггинах iмунноl системи, пов'язаний i3 надмiрною експреиею RCAN1. На додаток анатомiчнi та функщональш дефекти у дiтей з синдромом Дауна можуть порушувати природш бар'ери та сприяти розвитку шфекцшного захворювання, що необхiдно враховувати при лжуван-нi пацieнтiв.
4. Незалежно ввд того, чи пов'язаш тривалi тяжкi шфекцп з природженим дефектом в iмун-нiй систем^ вторинним iмунодефiцитом або не-iмунними факторами, подальшi дослiдження необхiднi.
5. Отримаш данi дали пiдставу для рекоменда-цП ретельного дослiдження iмунних i неiмунних факторiв у кожному окремому випадку, оцiнки титрiв специфiчних антитiл до вакцин та прове-дення додатково! бустерно! iмунiзацri вам д^ям з трисомieю за 21-ю хромосомою.
Конфлжт ÍHTepecÍB. Автор заявляе про вiдсутнiсть конфлiкту iнтересiв при пщготовщ дано! статтi.
References
1. Canfield MA, Honein MA, Yuskiv N, et al. National estimates and race/ethnic-specific variation of selected birth defects in the United States, 1990-2001. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol. 2006 Nov;76(11):747-56. doi: 10.1002/bdra.20294.
2. Selikowitz M. Health problems and health checks in school-aged children with Down syndrome. J Paediatr Child Health. 1992 Oct;28(5):383-6.
3. Hilton JM, Fitzgerald DA, Cooper DM, et al. Respiratory morbidity ofhospitaliz,ed children with trisomy 21. J Paediatr Child Health. 1999Aug;35(4):383-6. doi: 10.1046/j.1440-1754.1999.00386.x.
4. Jovanovic SV, Clements D, MacLeod K. Biomarkers of oxida-tive stress are significantly elevated in Down syndrome. Free Radic Biol Med. 1998 Dec;25(9):1044-8.
5. King JR, Hammarström L. Newborn Screeningfor Primary Immunodeficiency Diseases: History, Current and Future. J Clin Immunol. 2018 Jan;38(1):56-66. doi: 10.1007/s10875-017-0455-x.
6. Dorsey M, Puck J. Newborn Screening for Severe Combined Immunodeficiency in the US: Current Status and Approach to Management. Int J Neonatal Screen. 2017;3(2):15. doi: 10.3390/ ijns3020015.
7. Contestabile A, Magara S, Cancedda L. The GABAergic Hypothesis for Cognitive Disabilities in Down Syndrome. Front Cell Neu-rosci. 2017Mar 7;11:54. doi: 10.3389/fncel.2017.00054.
8. Kusters MA, Gemen EF, Verstegen RH, Wever PC, DE Vries E. Both normal memory counts and decreased naive cells favor intrinsic defect over early senescence of Down syndrome lymphocytes. Pediatr Res. 2010 May;67(5):557-62. doi: 10.1203/ PDR.0b013e3181d4eca3.
9. Schatorjé E, van der Flier M, Seppänen M, et al. Primary immunodeficiency associated with chromosomal aberration - an ESID survey. Orphanet J Rare Dis. 2016 Aug 2;11(1):110. doi: 10.1186/ s13023-016-0492-1.
10. Alexander M, Petri H, Ding Y, Wandel C, Khwaja O, Fo-skett N. Morbidity and medication in a large population of individuals with Down syndrome compared to the general population. Dev Med Child Neurol. 2016 Mar;58(3):246-54. doi: 10.1111/ dmcn.12868.
11. Walus M, Walus M, Kida E, Rabe A, Albertini G, Golabek
AA. Widespread cerebellar transcriptome changes in Ts65Dn down syndrome mouse model after lifelong running. Behav Brain Res. 2016 Jan 1;296:35-46. doi: 10.1016/j.bbr.2015.08.015.
12. Bloemers BL, van Furth AM, Weijerman ME, et al. High incidence of recurrent wheeze in children with Down syndrome with and without previous respiratory syncytial virus lower respiratory tract infection. Pediatr Infect Dis J. 2010 Jan;29(1):39-42. doi: 10.1097/ INF.0b013e3181b34e52.
13. Gonzales-van Horn SR, Farrar JD. Interferon at the crossroads of allergy and viral infections. J Leukoc Biol. 2015 Aug;98(2):185-94. doi: 10.1189/jlb.3RU0315-099R.
14. Tripathi S, Pohl MO, Zhou Y3, et al. Meta- and Orthogonal Integration of Influenza 'OMICs' Data Defines a Role for UBR4 in Virus Budding. Cell Host Microbe. 2015 Dec 9;18(6):723-35. doi: 10.1016/j.chom.2015.11.002.
15. Szklarczyk D, Franceschini A, Wyder S, et al. STRINGv10: protein-protein interaction networks, integrated over the tree of life. Nucleic Acids Res. 2015 Jan;43(Database issue):D447-52. doi: 10.1093/nar/gku1003.
16. Li L, Dong M, Wang XG. The Implication and Significance of Beta 2 microglobulin: A Conservative Multifunctional Regulator. Chin Med J (Engl). 2016 Feb 20;129(4):448-55. doi: 10.4103/03666999.176084.
17. Hirayasu K, Arase H. Functional and genetic diversity of leukocyte immunoglobulin-like receptor and implication for disease associations. J Hum Genet. 2015 Nov;60(11):703-8. doi: 10.1038/ jhg.2015.64.
18. Wang X, Yu T, Yan Q, et al. Significant Association Between Fc Receptor-Like 3 Polymorphisms (-1901A>G and -658C>T) and Neuromyelitis Optica (NMO) Susceptibility in the Chinese Population. Mol Neurobiol. 2016 Jan;53(1):686-694. doi: 10.1007/s12035-014-9036-7.
19. Goodfellow HS, Frushicheva MP, Ji Q, et al. The catalytic activity of the kinase ZAP-70 mediates basal signaling and negative feedback of the T cell receptor pathway. Sci Signal. 2015 May 19;8(377):ra49. doi: 10.1126/scisignal.2005596.
20. Cuvelier GD, Rubin TS, Wall DA, Schroeder ML. Long-Term Outcomes of Hematopoietic Stem Cell Transplantation for ZAP70 Deficiency. J Clin Immunol. 2016 Oct;36(7):713-24. doi: 10.1007/s10875-016-0316-z.
21. Chan AY, Punwani D, Kadlecek TA, et al. A novel human autoimmune syndrome caused by combined hypomorphic and activating mutations in ZAP-70. J Exp Med. 2016 Feb 8;213(2):155-65. doi: 10.1084/jem.20150888.
22. Ferreira GA, Teixeira AL, Calderaro DC, Sato EI. Atorvas-tatin reduced soluble receptors of TNF-alpha in systemic lupus erythematosus. Clin Exp Rheumatol. 2016 Jan-Feb;34(1):42-8.
23. Sheikh S, Allen E, Shell R, et al. Chronic aspiration without gastroesophageal reflux as a cause of chronic respiratory symptoms in neurologically normal infants. Chest. 2001 Oct;120(4):1190-5.
24. Weir K, McMahon S, Barry L, Ware R, Masters IB, Chang
AB. Oropharyngeal aspiration and pneumonia in children. Pediatr Pulmonol. 2007Nov;42(11):1024-31. doi: 10.1002/ppul.20687.
25. Thurman JM, Le Quintrec M. Targeting the complement cascade: novel treatments coming down the pike. Kidney Int. 2016 Oct;90(4):746-52. doi: 10.1016/j.kint.2016.04.018.
26. FDA Drug Safety Communication: FDA advises restricting fluoroquinolone antibiotic use for certain uncomplicated infections; warns about disabling side effects that can occur together. 2016. Available from: https://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ ucm500143.htm
OTpuMaHO 01.04.2018 ■
Логвинова О.Л.
Харковський национальный медицинский университет, г. Харьков, Украина КУЗ «Областная детская клиническая больница», г. Харьков, Украина
Факторы иммунодефицита у детей с трисомией по 21-й хромосоме (синдром Дауна): современная парадигма иммунных и неиммунных механизмов
Резюме. Синдром Дауна — частое генетическое заболевание. Дети с трисомией по 21-й хромосоме часто болеют тяжелыми длительными респираторными инфекциями, что является признаком дефекта иммунной системы. Анатомические и функциональные дефекты респираторной, сердечно-сосудистой, пищеварительной системы у детей с синдромом Дауна могут нарушать естественные барьеры и способствовать развитию инфекционного заболевания, что необходимо учитывать при лечении пациентов. Врожденные аномалии иммунной системы, которые ассоциируются с трисомией по 21-й хромосоме, включают легкую или среднетяжелую Т- и В-клеточную лимфопению со
значительным снижением нативных лимфоцитов, мито-гениндуцированной Т-клеточной пролиферации, специфического ответа антител на иммунизацию и дефект хемотаксиса нейтрофилов. На сегодняшний день доказана роль повышенной экспрессии генов, в частности SOD1 и RCAN1, в развитии первичного иммунодефицита, дефицита цинка и метаболических факторов, которые вносят разный вклад в иммунологические аномалии, повышая риск инфекции, и требуют дальнейших исследований при синдроме Дауна.
Ключевые слова: синдром Дауна; трисомия по 21-й хромосоме; иммунодефицит; дети
O.L. Logvinova
Kharkiv National Medical University, Kharkiv, Ukraine Regional Children's Clinical Hospital, Kharkiv, Ukraine
Factors of immunodeficiency in children with trisomy 21 (Down syndrome): a modern paradigm of immune and non-immune mechanisms
Abstract. Down syndrome is the most common genetic disorder. Children with trisomy 21 often suffer from severe, prolonged respiratory infections, which is an immune system defect. Anatomical and functional defects of the respiratory, cardiovascular, and digestive systems in children with Down syndrome may violate natural barriers and promote the development of infectious disease that should be taken into account when treating these patients. Congenital abnormalities of the immune system associated with trisomy 21 include: mild or moderate T and B cell lymphopenia with a significant de-
crease in native lymphocytes, mitogen-induced T cell proliferation, specific antibody response to immunization, and neutrophil Chemotaxis defect. Today, the role of genes SOD1 and RCAN1 increased expression is proved in the development of primary immunodeficiency, deficiency of zinc and metabolic factors, which contribute to the immune disorders, increasing the risk of infection, and require further researches in Down syndrome.
Keywords: Down syndrome; trisomy 21; immunodeficiency; children
