CC BY
101
Випадок ¡з практики / Case Report
УДК [616-053.1-008.6:575.224.232.52]-07-08 DOI: 10.22141/2224-0551.13.1.2018.127073
Гончарь М.О.1, Логв!нова O.A.1-2, Страшок A.I.2, Коновалова Н.В.1-2,Iвахненко A.A.1 1Харювський нацональний медичний унверситет, м. Харюв, Укра/на 2КЗОЗ «Обласна дитяча клнмна лкарня», м. Харюв, Укра/на
Делещя 22q11.2 хромосоми: cbítobí критерп визначення, стандарти д1агностики
та моыторингу
For cite: Zdorov'e Rebenka. 2018;13(1):106-114. doi: 10.22141/2224-0551.13.1.2018.127073
Резюме. У cmami подано власне клжчне спостереження синдрому мтроделецп 22q11.2хромосоми в ди-тини з природженою вадою серця, фенотиповими ознаками и також були аномалП лицьового черепа, iмуннi порушення, затримка розвитку та навть когнтивний дефщит. Для дiагностики даного синдрому авторами проведено аналiз сучасних свтових критерй'в визначення, стандартiв дiагностики та монторингу хворих. Уроботi визначена етдемюлогЬя синдрому делецп 22q11.2, що зустргчаеться з частотою вiд 1: 3000 до 1: 6000 новонароджених i успадковуеться автосомно-домтантним способом, про-те в УкраМ синдром дiагностуеться ргдко, що, на нашу думку, обумовлено вiдсутнiстю неонатального скришнгу й недостатньою об^нашстю лiкарiв щодо клжчних особливостей хвороби. Дыянка 22q11.2 е одтею з найбльш структурно складниху геномi, передуам через декыька великих блотв. Локус LCR (low copy repeats) регюну 22q11.2 вразливий до генетично'1 помилки, що обумовлено 96% iдентичнiстю. Акцентовано увагу на тому, що симптоми клжчноИ машфестаци варжють залежно вгд вку. У дтей раннього вшу типовi симптоми включають комбшацю природжено'1 вади серця, iмунодефiциту, маль-формацп верхнього тднебтня, гтокальщемш, труднощi в годувант, затримку психiчного й мовленнево-го розвитку, розлади поведнки, аномалП будови нирок та статевих оргатв, ларинготрахеоезофагальш мальформацП, гтотирео'дизм, порушення будови скелета. У деяких дтей захворювання матфестуе в шкшьному вщ аномалiями поведнки, затримкою психiчного розвитку й гiпокальцiемiею. Наявтсть характерних рис обличчя може сприяти iдентифiкацii синдрому в будь-якому вщ. Водночас труднощi дiагностики пов'язащ з широкою фенотиповою мiнливiстю. У статтi детально описана генетична дiа-гностика синдрому за декыькома методиками (флуоресцентна гiбридизацiя in situ, мультиплексна лказ-на ланцюгова реакщя, застосування хромосомного мжрочту), вибiр яких залежить вгд перюду життя та вираженостi фенотипових ознак. Для монторингу стану дитини iз синдромом мтроделецп 22q11.2 хромосоми застосовуються методики «багатопрофльний командний пгдхгд» i «система за системою». Ключовi слова: делещя 22q11.2 хромосоми; синдром Дi Джорджу, патофiзiологiя; дiагностика; дис-пансерний нагляд
Синдром делецп 22q11.2 хромосоми е найбшьш поширеним синдромом мжроделещ! з полюрган-ною дисфункщею. Фенотиповими ознаками синдрому вважаються вади серця та судин, аномали лицьового черепа, iмуннi, ендокринш, сечостатевi та шлунково-кишковi порушення, затримка розвитку, когштивний дефщит та навиъ нейропсих1чш захворювання (наприклад, шизофретя) [1, 2]. Епонiмiч-
ний термш «синдром Дi Джордш» був визначений в 1965 рощ, синдром включав аплазго тимуса й пара-щитоподiбних залоз. Природжеш вади серця та судин в структуру синдрому увшшли шзшше у зв'язку з визнанням теори порушення розвитку третьо! та четверто! зябрових дуг протягом ембрюгенезу. Доведена асоцiацiя фенотипу iз цукровим дiабетом у матер^ а також мутащею в модифiкаторi оргашза-
© «Здоров'я дитини» / «Здоровье ребенка» / «Child's Health» («¿dorov'e rebenka»), 2018 © Видавець Заславський О.Ю. / Издатель Заславский А.Ю. / Publisher Zaslavsky O.Yu., 2018
Для кореспонденци: Логвшова Ольга Леонщюна, доктор медичних наук, доцент кафедри педетри № 1 та неонатологн, Харшський нацюнальний медичний ушверситет, пр. Науки, 4, м. Харш, 61022, УкраТна; е-mail: olga.logvinova25@gmail.com; контактний телефон: +38(097)3783344.
For correspondence: Olga Logvinova, MD, PhD, Associate Professor at the Department of Pediatrics 1 and neonatology, Kharkiv National Medical University, Nauky аve., 4, Kharkiv, 61022, Ukraine; e-mail: olga.logvinova25@gmail.com; phone: +38(097)3783344.
щ! хроматину хелiкази ДНК-зв'язуючого протешу 7 (CHD), що вiдома як CHARGE-синдром, або в T-box 1 (TBX1) reHi. У 1980-х рр. доведено, що де-лец1я 22q11.2 е eтiологiчним фактором синдрому Дi Джорджi. На початку 90-х роюв упроваджена методика флуоресцентно! пбридизацп in situ (fluorescence in situ hybridization — FISH) з використанням зондiв у межах дiлянки 22q11.2, що дeталiзувала субмжрос-копiчнi делецп 22q11.2 як чинники синдрому Дi Джордж1 [1, 3].
Власне клшчне спостереження
Хлопчик Л., 4 роки (рис. 1), перебувае на диспансерному спостережеш в Обласнiй клшчнш ди-тячiй лiкарнi.
З анамнезу життя: дитина вiд I ваптносп, що пе-рeбiгала на rai еклампсп в матeрi. Множиннi вади розвитку не дiагностовано пренатально. Пологи шляхом кесарева розтину в термш гестащ! 36 тиж-нiв, маса тша 2600 г. Природжена вада серця (дефект м1жшлуночково! перегородки, вщкрита артeрiальна протока) та вроджeнi вади юстково-м'язово! сис-теми (природжена розщелина верхньо! губи злiва, повне розщеплення твердого й м'якого пiднeбiння, викривлення носово! перегородки) дiагностовано в ранньому неонатальному перюдь
При ультразвуковiй дiагностицi тимус не вiзу-алiзувався. 1мунограма у вiцi 6 мiсяцiв: абсолютна кшьюсть лiмфоцитiв — 2,02 (5,4—7,59) • 109/л,
CD3 - 1,33 (1,7-3,6) • 109/л, CD4 - 33 % (3850 %), CD19 - 0,42 (0,5-1,5) • 109/л, CD16 - 20 % (8-17 %), IgA - 1,1 (0,37 ± 0,18) г/л, IgA - 1,1 (0,37 ± 0,18) г/л, IgM - 0,9 (0,54 ± 0,23) г/л, IgG -10,0 (6,61 ± 0,69) г/л.
PiBeHb iонiзованого кальцiю сироватки KpoBi 1,32 ммоль/л (норма).
Дiагностика синдрому делещ! 22q11.2 методом FISH: виявлена типова делец1я 22q11.2 - LCR22A.
У вщ 2 мюящ проведена радикальна операцiя з приводу природжено! вади серця. Шсляоперацш-ний перюд ускладнився пневмонieю, яка супрово-джувалась торпщним перебiгом та стшким синдромом бронх1ально! обструкцп, що дало тдставу для проведення поглибленого дiагностичного пошуку аномалп будови трахеобронхiального дерева й пер-винного iмунодефiциту.
Припущення щодо бронхомалящ! пщтвердже-но при бронхоскотчному дослiдженнi. Окрiм ви-явлених мальформацiй, у дитини спостерпалися асиметрiя обличчя пщ час посмшки або плачу, аурикулярнi аномали та характерш риси обличчя, такi як нависання повiк i широке перешсся. При ультразвуковiй дiагностицi тимус не вiзуалiзувався, за даними iмунограми виявлений Т-клiтинний iму-нодефiцит. Отриманi даш дали пiдставу припустити наявнiсть синдрому делецп 22q11.2, що було шд-тверджено методом FISH: виявлена типова делец1я 22q11.2 - LCR22A.
Рисунок 1. Хлопчик Л., 4 роки. Дiагноз: синдромом делецп 22q11.2: а) рубець псля операцИ з приводу розщеплення твердого п'щнеб'шня, хейлосх1зис (розщеплення губи); б) кранюфац1альн1 аномалп: асиметря обличчя п'щ час посмшки, аурикулярн особливост'1, нависання повiк, широке перенсся
Згодом дитиш проведенi noeTanHi радикаль-Hi операци з приводу кранюфащальних аномалiй в один та два роки. Для мошторингу стану дитини залучеш методики «система за системою» та «бага-топрофшьний командний пщхвд». При черговому оглядi в 4 роки: дитина затримуеться в психiчному розвитку, водночас мае прогрес в елементарному навчанш (рис. 1). Хлопчик здатний вимовляти лише деяю звуки, проте з успком проходить спецiалiзова-не навчання в логопеда. Вакцинацiя проводиться за iндивiдуально розробленим графжом, без викорис-тання живих вакцин; 1 раз на 6 мгсящв проводиться ощнка iмунноl реактивностi з ii корекцiею. Сiм'я хлопчика обiзнана щодо необхiдностi консультаци генетика при плануванш наступних вагiтностей.
Отже, клшчне спостереження демонструе кла-сичний фенотип синдрому делецй 22q11.2, що включае кранiофасцiальнi аномали, природжену ваду серця, аплазш тимуса та характернi риси об-личчя. Водночас унiкальнiсть випадку демонструе наявнiсть бронхомаляцп, що спостерпаеться рiдко й може поповнити базу фенотипових ознак синдрому делецй 22q11.2.
Обговорення
Сьогоднi рiзноманiтнi фенотипи делецй 22q11.2 хромосоми асоцiюються iз шiстьма синдромами:
1) синдром Дi Джордж1;
2) велокардюфасщальний синдром;
3) синдром конотрункальних вад та аномалш об-личчя;
4) автосомно-домiнантний Opitz G/BBB синдром;
5) синдром Седлакова;
6) кардюфасщальний синдром Кайлера.
Ещдемюлопя. За даними популящйних досль
джень 1990-2000 рр., частота синдрому делецй 22q11.2 коливаеться в межах 1 : 3000 — 1 : 6000 но-вонароджених, вш успадковуеться автономно-до-мшантним способом [3, 4]. Близько 93 % пробавддв мають делецiю de novo з 22q11.2 i 7 % — успадковану вщ батьюв. Популяцп уражених людей мають 50% шанс наслщувати делецй 22q11.2. В Украш синдром дiагностуеться рiдко, що, на нашу думку, обумовле-но вщсутнютю неонатального скринiнгу й недостат-ньою обiзнанiстю лiкарiв у клтчних особливостях хвороби. Водночас ймовiрнiсть синдрому може ви-значатися за фенотиповими ознаками. Б1льшють новонароджених з синдромом 22q11.2 делецй' мають природжену ваду серця, рщше — мальформацп твердого шднебшня, затримку розвитку, згодом шизоф-ренiю [3]. Поширенiсть гшопаратиреозу не уточнена. Пацiенти iз синдромом делецй' 22q11.2 мають висо-кий ризик неонатально'' смертностi, обумовлений станами, пов'язаними з природженими вадами серця, асшрацшним синдромом (за рахунок мальформацп твердого пiднебiння), гiпокальцiемiчними судомами (обумовленими гiпопаратиреозом), трахе-обронхомалящею. Останнiми роками значно покра-щилися можливосп хiрургiчноi корекцп природже-
них вад серця, i хворi виживають до фертильного вку й можуть мати дiтей з пiдвищеним ризиком форму-вання природжено'' вади серця [3].
У 2012-2015 рр. у результата двох багатоцентро-вих пренатальних дослщжень з використанням ме-тодiв iнвазiйного пренатального скринiнгу плодiв виявлеш 22q11.2 делецп у 1 : 347 — 1 : 992 плодiв вщ-повiдно. Делецiя 22q11.2 виявлялася в кожного сотого плода з природженою вада серця й у кожного тисячного — з нормальною будовою тша за даними ультразвукового дослщження. У кожного 170-го но-вонародженого дiагностовано синдромом делецп 22q11 з ймовiрнiстю вiдхилення нейропсих1чного й фiзичного розвитку. Вiрогiдноi залежностi частоти захворювання вщ статi, расово'' належностi, етшч-них груп не виявлено [1].
Етюлопя. Типовi делецй 22q11.2 (LCR22A та LCR22D), що дiагностуються методом флуоресцентно'' пбридизацп in situ, включають 30-40 генiв, три мшьйони ДНК на однш з пар 22-'' хромосоми в кожнiй клiтинi. Нетиповi делецп на 22-й хромосо-мi (LCR22B-LCR22D i LCR22C-LCR22D) зазвичай перебпають у стертiй формi та не виявляються флуоресцентною гiбридизацiею in situ. Сьогодш бшь-шiсть пащенпв (90-95 %) мають делецп 22q11.2 de novo, проте очiкуеться зростання частоти спадкових варiантiв з огляду на збшьшення тривалостi життя людей, яю досягають репродуктивного вiку [5, 6].
Патоф1зюлопя. Дiлянка 22q11.2 е одшею з най-бшьш структурно складних дiлянок геному, у першу чергу через декiлька великих блоюв. Локус LCR (low
Рисунок 2. Цитогенетична репрезентац1я 22-iхромосоми: коротке та довге плече зчеплен центромерою, функщею яко)' е роздлення двох плечей. 22-га хромосома — акроцентрична хромосома, що iдентифiкуеться за двома горизонтальними лi-н1ями в короткому плечi. Делец1я виникае на дов-гому плеч'1, длянка зображена пунктирними л'ш'я-ми в смуз'122q11.2. Длянка називаеться low copy repeats (LCRs) 22q11.2 (LCR22A та LCR22D). Рисунок з електронного ресурсу. Посилання: https:// www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC
copy repeats) регюну 22q11.2 вразливий до генетично! помилки, що обумовлено 96% щентичнютю. 85 % пащенпв мають делецГ! в LCR22A та LCR22D як результат неалельно! гомолопчно! рекомбшацГ! мгж LCR22A та LCR22D [1] (рис. 2).
У локус делеци розташовано 46 генiв, що коду-ють протеши. TBX1 — найбшьш вивчений ген у ре-пош делецп 22q11.2, гетерозиготи з мутацiями TBX1 мають кардiоваскулярнi дефекти, аплазго або гшо-плазiю тимуса та паращитоподiбних залоз, гетерозиготи за геном DGCR8 — вади розвитку нервово! системи. 1снують i iншi мутацГ! генiв LCRs 22q11.2, пов'язанi гз захворюваннями, щодо бГльшостг яких тривають дослгдження на моделях тварин [6, 7].
Онтогенез людини за умови делец}! 22q11.2 (рис. 3). Значна частина мальформацгй та порушень функцГ! при делецГ! 22q11.2 пов'язана з морфогенезом зябрових дуг: черепно-лицьовг аномалГ!, вади серецево-судинно! системи, аплазГя та гшоплазГя тимуса й паращитоподгбних залоз. Цг структури формуються за рахунок усГх трьох класичних за-родкових шаргв ембрюна — ендодерми, мезодерми, ектодерми разом з клгтинами нервового гребеня. Кранюфасщальш м'язи, серце, аорта та легенева артерГя — з глотково! мезодерми; кгстки обличчя та
твердого пГднебГння — з клГтин нервового гребеня та передньо! мезодерми. Паращитоподгбна залоза й тимус виникають унаслщок взаемодГ! тканин мГж ендодермою глотки та клГтинами нервового гребеня [8, 9].
Шляхи формування серця, тимуса, паращито-подГбних залоз Г мозку за участю TBX1 гешв подаш на рис. 4 [1]. ДелецГя TBX1 порушуе регуляцго сиг-нальних шляхгв, сприяе порушенню мГграцГ! кар-дГальних клггин нервового гребеня (Cardiac neural crest cells). Серце, тимус та паращггоподГбш залози закладаються аномально.
Клшчш особливост1. Симптоми клшГчно! маш-фестацГ! варГюють залежно вГд вГку дитини. У дГтей раннього вГку типовГ симптоми включають ком-бшацго природжено! вади серця, Гмунодефщиту, мальформацГ! верхнього шднебшня, гшокальще-мго, труднощГ в годуванш, затримку психГчного й мовленневого розвитку, розлади поведГнки, ано-малГ! будови нирок та статевих оргашв, ларинго-трахеоезофагальнГ мальформацГ!, гГпотирео!дизм, порушення будови скелета. У шкГльному вГцГ за-хворювання манГфестуе аномалГями поведГнки, що асоцГйовано Гз затримкою психГчного розвитку та гГ-покальщемГею. Наявшсть характерних рис обличчя
Рисунок 3. Д1аграма двох р1зних титв мейотичних неалельних гомолопчних рекомб1нац1йних под1й, що можуть виникати мж LCR22s. Длянки делецп мж LCR22A i LCR22D позначаються (А i D) на кожнй алет (темно-с1рий або свтло-^рий). 1нтерхромосомальн1 поди вщбуваються м'ж паралельними LCR22 (А i D) у двох рiзних алелях завдяки ¡дентиф1кацП посл'щовност'1 > 99 % прямих повторень. Цей процес при-зводить до дублювання або видалення пром1жних ген1в. 1нтрахромосомн1 рекомб1нац1йн1 поди стаються внаслщок перетинання в межах однiеi' алет, у результат чого формуеться делец'я або к'шьцепод'бна хромосома. 1ндивщи з к1льцепод1бною хромосомою е нежиттездатними, з делец1ями — виживають. Рисунок з електронного ресурсу. Посилання: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC
може сприяти iдентифiкащl синдрому в будь-якому вщь Водночас труднощi в дiагностицi в пiдлiткiв та дорослих людей пов'язаш з широкою фенотиповою мiнливiстю. Часто генетичне дослiдження в дорос-
Рисунок 4. Схематичний вигляд ембр'юна на ран-нх етапах ембр'югенезу. 1снуе зв'язок м'жклтин-ними пюпередниками головного мюзку й серця. Клтини, що в подальшому формують серце, вд-щеплюються в'щ заднього мозку, м1грують вен-тролатерально й заповнюють глотковудугу. Рисунок з електронного ресурсу. Посилання: https:// www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC
Таблиця 1. Основн дефекти, асоцйоваш
лих проводиться тсля народження постраждалого дитини з фенотипом делеци 22q11.2. У табл. 1 ми наводимо основш аномали, характерш для даного синдрому [1, 10—21].
Серцево-судинт аномали. Серцево-судинш аномали часп, вони можуть проявлятися тетрадою Фал-ло (з атрезieю легенево! артери або без не!) (~20 % пащенпв), переривом дуги аорти (~13 % пащенпв), дефектом м1жшлуночково! перегородки (~14 % пащенпв), загальним артерiальним стовбуром (~6 % пащенпв), судинним кшьцем (~5,5 % пащенпв), дефектом мiжпередсердноi перегородки (~14 % пацiентiв) та iншими природженими вадами серця (~10 % пащенпв). Водночас у 24 % дггей iз синдромом делеци 22q11.2 мальформацГi серцево-судинно! системи можуть бути вщсутш [1, 10—21].
1мунна недостаттсть. За даними статистики, 77 % пащенпв Гз синдромом делеци 22q11.2 вжом понад 6 м1сяц1в мають деф1цит Гмунно! системи; у 67 % продукування Т-кл1тин було порушене, у 19 % виявлена комбшац!я кл1тинного та гуморального дефектiв, у 23 % спостериаеться гуморальний дефь цит, а в 13 % — дефщит IgA. Рецидивам асшрацш-но! пневмонГi та 6ронх1т1в, синусипв (25—33 %) та отит1в (4—7 %) сприяють кранiофацiальнi вади, що
iз синдромом делеци 22q11.2 [1, 10-21]
Частота Основнi дефекти та частота !х розвитку
Часп — Природженi вади серця (переважно судиннi аномали) (~75 % пацieнтiв). — Аномали розвитку твердого та м'якого пщнебшь (особливо велофарингеальна недостатнiсть) (~75 % пащенпв). — Гiпокальцiемiя, пов'язана з ппопаратиреощизмом (~50 % пацiентiв). — 1мунна недостатнiсть (~75 % паЩенпв). — Складностi в навчаннi (особливо складност в невербальному навчаннi, з бтьш нiж деся-тибальною рiзницею мiж вербальним iнтелектуальним коефiцiентом та коефiцiентом iнтелектуальноí продуктивностi (Р^): VIQ > Р^. — Характеры риси обличчя
Менш 4acTi — Тяжка дисфапя. — Недостатнють соматотропного гормону. — Автоiмуннi захворювання (тромбоцитопенiя, ювенiльний ревматощний артрит, хвороба Гревса, вiтилiго, нейтропеыя, гемолiтична анемiя). — Туговухiсть (сенсоневральна та кондуктивна). — Психiатричнi захворювання. — Аутизм
lншi важливi CTpyKTypHi аномали — Аномали скелета: полiдактилiя, додатковi ребра, кранiосиностоз, природжене недорозви-нення половини хребта. — Аномалiя розвитку сечостатевоí системи: агенезiя нирки, гiдронефроз, полiкiстоз/ дисплазiя нирок, подвоення нирок, пiдковоподiбна нирка, агенезiя матки, гiпоспадiя, паховi грижi, крипторхiзм (~30 % пацiентiв). — Аномали трахе'| та гортанi: судинне шльце, ларинготрахеомаляцiя, стеноз гортанi. — Офтальмолопчш мальформацií: звивистi судини сiткiвки, птоз, зады ембрютоксони, скле-рокорнеа, колобома, катаракта, анофтальмiя, косоокiсть. — Аномали центрально!' нервовоí системи: церебральна атрофiя, полiмiкрофагiя, збiльшення сiльвiева водопроводу, дефекти розвитку спинного мозку, судоми. — Гастроштестинальш мальформаци: вiдсутнiсть ануса, езофагеальна атрезiя, атрезiя тонкого кишечника, додаткова селезшка, пупкова грижа, дiафрагмальна грижа хвороба Пршпрунга (~30 % пащенпв). — Преаурикулярн нарости
Неопластичш процеси Гепатобластома, карцинома, пухлина Втьмса, нейробластома
Примтка: таблиця створена з урахуванням основних дефект1в, асощйованих ¡з синдромом делеци 22q11.2.
супроводжуються дисфагieю та гастроезофагеаль-ним рефлюксом. У дiтей з уродженою вадою серця рецидиви рестраторно! шфекци частiшi [1, 10—21].
Основою iмунноi недостатностi при синдромi делецп 22q11.2 е гiпоплазiя тимуса та знижена про-дукц1я Т-лiмфоцитiв. 1мунна недостатнють варiюе вщ нормального розвитку тимуса та продукування Т-клiтин до вщсутносп Т-клгганно! продукци. Щ-каво, що прояви синдрому делец!! 22q11.2 вклю-чають i порушення гуморально! iмунно! вiдповiдi: гiпогаммаглобулiнемiю на першому рощ життя, де-фiцит IgA та функщональш дефекти антитш. Селек-тивний дефщит IgA може виявлятись у 10 % оаб з делещею i е особливо поширеним серед тих, хто мае автоiмуннi захворювання [1, 10—21].
Автоiмунне захворювання при синдромi 22q11.2DS е частим явищем. Ювенiльний ревмато-!дний артрит, часто полiартикулярний, виникае в 20—100 разiв частiше, н!ж у загальнiй популяци. Ха-рактернi iдiопатична тромбоцитопенiя, гемолггична анемiя, автоiмунний тиреохдит та iншi автоiмуннi порушення. Ймовiрно, у патогенезi автоiмунних хвороб дефект Т-клiтин дiе синергiчно з iншими факторами (наприклад, основним комплексом пс-тосумiсностi) [1, 10—21].
Кратофасщальт аномали виявляють у 69 % пащ-ентiв iз синдромом делецп 22q11.2 (табл. 2). Коротке тверде або м'яке пщнебшня в комбшаци з гшото-шею велофарингеально! мускулатури вважаеться характерною мальформащею. Лише 11 % пацiентiв iз синдромом делец!! 22q11.2 мають розщеплення твердого пiднебiння вiд явного до непомггного дефекту, що дiагностуеться тiльки iнструментально. В 1—2 % д!гей мае мiсце хейлосх1зис (розщеплення
губи). До додаткових черепно-лицьових особли-востей, що можуть полегшити дiагностику, вщно-сять асиметрiю обличчя пщ час посмiшки або плачу (14 % пащенпв iз 22q11.2DS), аурикулярш аномали з гемiфацiальною мiкросомiею або без не!, краню-синостоз та характерш риси обличчя, такi як нави-сання повiк, широке перенюся. Часто в дiтей, яким спочатку дiагностували делецiю 22q11.2 через сер-цевий дефект, згодом виявлялася велофасщальна аномалiя [1, 10—21].
Можливi аномали вушно! раковини (рис. 5), що включають перiаурикулярнi нарости, мiкротiю, анотго, звужений слуховий отвiр; мальформаци носа (широке перенюся, розширеш нiздрi) [1].
У дггей iз делецiею 22q11.2 часто виявляють стри-дор у результат судинного кшьця, ларингомаляци,
4
' О. '
_
Рисунок 5. Дитина З., 2 м 'юяц '!. Кран1офац1альн1 аномали: пер'аурикулярш нарости, мiкротiя (власне спостереження)
Таблиця 2. Кранюфац1альн1 аномали в дтей ¡з синдромом делецп 22q11.2 [1, 10-21]
Кранюфасщальш аномали Частота (%)
Велофарингеальна недостатнють 27
ПЩслизове розщеплення твердого пщнебшня 16
Палатосхiзис (повне розщеплення твердого й м'якого пщнебшня) 11
Роздвоення язичка м'якого пщнебшня 5
Роздвоення губ та пщнебшня 1
Нависання верхньо!' повiки 41
Нависання нижньо!' повiки 6
Птоз 9
Епiкантус 3
Аномальне зростання повт та протокiв мейбомiевих залоз 3
Ембрютоксон 69
Склерокорнеа 3
Мальформацiя судин атшвки 69
Страбiзм 13
Амблiопiя 6
Примтка: таблиця створена з урахуванням основних кран1офац1альних аномалй, асоцйованих ¡з синдромом делецп 22q11. 2.
атрезГ! ropTaHi та субглоткового стенозу; трахеоезо-фагеальну фiстулу й езофагеальну атрезш. Нерiдко дiагностуeться сенсоневральне та кондуктивне зни-ження слуху [1, 10—21].
Ендокринт аномали. Ппокальщем1я, як наслщок гiпопаратиреозу, виявляеться в 17—60 % пащенпв i3 синдромом делеци 22q11.2. Симптоми гшокальщ-емГ! можуть включати тетанiю, судоми, складнiсть споживання irn, стридор i втому. Гомеостаз кальщю з вiком поступово нормалiзуеться, хоча гшокальще-мiя може i в подальшому розвиватися пщ час стресу (наприклад, пiд час хвороби, у перiод операцп або в пщлггковому вГцГ). До можливих ендокринних роз-ладiв вГдносять гiпотиреоз, дефщит гормону росту. Репродуктивна ФункцГя в жшок 22q11.2 за вщсут-носп шизофренГ! або штелектуально! недостатнос-п не знижена. Репродуктивна здатнiсть чоловЫв з 22q11.2DS знижена [1, 10-21].
Затримка розвитку. Для дней Гз синдромом де-лецп 22q11.2. характерна затримка фГзичного та психомоторного розвитку. У грудному вщ часто виявляеться гшотон1я, ~50 % мають мжроцефалш, судоми, рГдше мае мГсце атаксГя в результатГ гшо-плазГ1 мозочка, мультиюстоз бГло! речовини мозку, гшоплаз1я гГпоталамуса, полГмжроорГя. Значну за-тримку росту (< 5-й перцентиль) мають 41 % дГтей вГком вГд 1 до 15 рокГв, що обумовлено низькою кон-центрацГею шсулшоподГбного фактора росту та де-фщитом гормону росту в дГтей з гшоплазГею гшофь за. ПацГенти з делещею 22q11.2 часто демонструють значну затримку мовленневого розвитку: ~70 % дГтей у вщ 24 мюящв не говорить або використовують лише кГлька слГв або знаюв. ДвГ третини осГб потра-пляють до дГапазону IQ вщ 55 до 85 балГв порГвняно з еталонним дГапазоном IQ у дГапазош 85-115 (се-редня: 100). Отже, труднощГ в навчаннГ дуже часто зустрГчаються в дошкГльнГй та початковш школах, особливо в галузГ математики та розумшня мови. ПацГенти тсля шсульпв (наприклад, пГсля зупинки серця, судом) або при аномали розвитку головного мозку (наприклад, полГмжроорГя) можуть мати пр-ший когнГтивний прогноз [1, 10-21].
Психiатричнi розлади. Особи з делещею 22q11.2DS мають пщвищений ризик розвитку дефь циту уваги та розладГв спектра аутизму, у 25 % виявляеться шизофрен1я, що робить делещю 22q11.2 найвпливовГшим молекулярно-генетичним фактором ризику шизофренГ1[1, 10-21].
Розлади харчування. Близько 36 % дГтей з 22q11.2DS мають дисфапю, що не пов'язана з при-родженими вадами серця або аномалГями твердого пщнебшня. Саме порушення координацГ1 ковтання й дихання у зв'язку з дизморфГею й дисфункщею вщповщних структур при онтогенезГ третьо! й четвертое зябрових дуг вважаеться причиною розладГв харчування в ще! когорти дГтей [1, 10-21].
Дiагностика синдрому делец}! 22q11.2 проводиться флуоресцентною пбридизащею in situ (методика недостатньо чутлива для виявлення делецш < 40 kb у межах 22q11.2) та бГльш чутливими методиками:
мультиплексною лiгазною ланцюговою реакщею (multiplex ligation-dependent probe amplification — MLPA) або за допомогою хромосомного мжрочшу (chromosomal microarray — CMA) [23, 24].
Передiмплантацiйна генетична дiагностика проводиться до переносу ембрюна за умови тдвищено-го ризику хвороби в пробавддв та при незбалансова-нiй або збалансованiй делец!! з 22q11.2 хромосоми в батька. Пренатальне тестування вагiтних за допомогою СМА рекомендоване ж!нкам iз пiдвищеним ризиком розвитку хвороби на пiдставi сГмейно! ю-торИ та при пiдозрi мальформацГ! в плода. Цiльовi методи, що включають, наприклад, FISH та MLPA, можуть бути використат для швидко! дiагностики тсля аналiзу CMA у вагiтних та д!гей всГх вiкових груп при характерних аномалiях та затримцi псих!ч-ного й фiзичного розвитку [25, 26].
Отже, якщо пщозрюють мжроделещю 22q11.2 на пiдставi клiнiчних ознак, для швидко! дiагностики можна застосовувати FISH. Однак CMA i MLPA мають вищу чутливють для виявлення нетипових делецш i дозволять визначити *!х розмiр.
Мошторинг дитини iз синдромом делецИ 22q11.2 здiйснюеться за принципом «система за системою»:
1. Вш передбачае багатопроф!льний командний пiдхiд (педiатр, хiрург, кардюревматолог, кардю-хiрург, iмунолог, ендокринолог, отоларинголог, клшчний генетик, алерголог, аудiолог, психолог, психiатр, стоматолог, гастроентеролог, пульмонолог, невролог, нейрохiрург, офтальмолог, ортопед, пластичний хiрург, уролог та логопед) [1, 27].
2. Педiатр виконуе основну мошторингову та ло-гiстичну функщю, контролюе фiзичний, психiчний розвиток дитини й соматичний статус, визначае рь вень кальщю кровь Важлива модифiкацiя годуван-ня дитини для запобпання аспiрацïï !ж1 [1, 28].
3. Своечасне виявлення природжених вад серця й судин та ЗСх радикальну корекцiю, постоперацiйне спостереження виконують кардюревматолог, кар-дiохiрург, хiрург. До й тсля будь-яких операцiй ба-жано дослщити рiвень сироваткового кальцiю, щоб своечасно вiдкорегувати гiпокальцiемiю та уник-нути гiпокальцiемiчних судом; а також кшьюсть i функцiю тромбоцитiв для запобпання кровотечь Перед хiрургiчними втручанням на шш рекомендовано ощнити анатомiю сонних артерiй. При аденек-томИ — розглянути можливiсть порушення мовлен-ня. Ощнити аномал!! шийного вщдглу хребта перед iнтубацiею при хГрурпчному втручаннi [1, 29].
4. Ендокринолог залучаеться за умови наявнос-п гiпокальцiемïï, при затримцi росту та клтчних ознаках гшотиреозу. Рекомендоване визначення рГвня юшзованого та неюшзованого кальщю в си-роватщ кровГ, рГвшв соматотропного гормону, гор-мошв гшофГза та щитоподГбно! залози. Газоваш на-по! та споживання алкоголю можуть загострювати гшокальщемш [1, 30, 33].
5. Ощнка тимГчно! функцИ виконуеться шляхом аналГзу абсолютно! к!лькосп Т-кл!гин периферич-но! кровГ методом проточно! цитометрщ що включае
визначення рiвня Т-клiтин (CD3), нашних Т-клiтин (як правило, CD4/CD45RA), Т-клггин пам'ят (як правило, CD4 або CD45RO), В-клiтин (CD19) та натуральних кiлерiв (CD3—, CD56+, CD16+). Уль-тразвукова дiагностика стану тимуса не е точною, оскiльки розмiр, вщсутшсть або наявнiсть тимiчноI тканини не прогнозуе шдивщуальну iмунну функ-цго, хоча вiдсутнiсть вiзуалiзацГl тимуса е показаниям для поглиблено! диференщально! дiагностики синдрому делецп 22q11.2. В оаб i3 рецидивуючою синопульмональною шфекщею часто виникають аномали порушення вщповщ антитш на пневмо-кокову полюахаридну вакцину. 1мунолог вирiшуе питання iмунiзацГl дитини. У дiтей i3 синдромом де-лещ! 22q11.2 щеплення живими вакцинами не реко-мендоване. 1мушзащю неживими вакцинами дiтям проводять за календарем iмунiзацГl з дослщженням антитш для оцiнки результатiв iмушзащl. У випадку частих респiраторних iнфекцiй доцшьне прийняття рiшення щодо профшактично! антибактерiальноI терапи, внутрiшньовенного введення iмуноглобулi-шв та трансплантаци тимуса [1, 31, 32].
6. Рання дiагностика та втручання психолога й психiатра покращують довгостроковий прогноз.
Отже, синдром делецГ! 22q11.2 хромосоми е най-бшьш поширеним синдромом мiкроделецГl з поль органною дисфуикцiею. Частота синдрому делецГ! 22q11.2 коливаеться в межах вщ 1 : 3000 до 1 : 6000 новонароджених, проте Украш синдром дiагнос-туеться рiдко, що, на нашу думку, обумовлено вщ-сутшстю неонатального скринiнгу й недостатньою обiзнанiстю лiкарiв щодо клiнiчних особливостей хвороби. Бшьшють новонароджених iз синдромом 22q11.2 делецп мають природжену ваду серця, рщ-ше — мальформаци твердого пщнебшня, затримку розвитку, шизофренго. Виявити типовi й нетиповi делецп на пiдставi клiнiчних ознак методами FISH, CMA i MLPA на сьогодш не становить складностi, тому метою дано! роботи було зосередити увагу на основних фенотипових появах хвороби для ранньо-го виявлення синдрому делецп 22q11.2.
Конфлжт iHTepeciB. Автори заявляють про вщсут-нiсть конфл^у iнтересiв при пiдготовцi дано! статп.
References
1. McDonald-McGinn DM, Sullivan KE, Marino B, et al. 22q11.2deletion syndrome. Nat Rev Dis Primers. 2015 Nov 19;1:15071. doi: 10.1038/ nrdp.2015.71.
2. Grati FR, Molina Gomes D, Ferreira JC, et al. Prevalence of recurrent pathogenic microdeletions and microduplications in over 9500 pregnancies. PrenatDiagn. 2015Aug;35(8):801-9. doi: 10.1002/pd.4613.
3. Chien YH, Chiang SC, Chang KL, et al. Incidence of severe combined immunodeficiency through newborn screening in a Chinese population J FormosMed Assoc. 2015 Jan;114(1):12-6. doi: 10.1016/j.jfma.2012.10.020.
4. Steinberg KM, Schneider VA, Graves-Lindsay TA, et al. Single hap-lotype assembly of the human genomefrom a hydatidiform mole. Genome Res. 2014Dec;24(12):2066-76. doi: 10.n01/gr.180893.114.
5. Chaisson MJ, Huddleston J, Dennis MY, et al. Resolving the complexity of the human genome using single-molecule sequencing. Nature. 2015 Jan 29;517(7536):608-11. doi: 10.1038/nature13907.
6. Ellegood J, Markx S, Lerch JP, et al. Neuroanatomical pheno-types in a mouse model of the 22q11.2 microdeletion Mol Psychiatry. 2014 Jan;19(1):99-107. doi: 10.1038/mp.2013.112.
7. Mukai J, Tamura M, Fénelon K, et al. Molecular substrates of altered axonal growth and brain connectivity in a mouse model of schizophrenia. Neuron. 2015May 6;86(3):680-95. doi: 101016/j.neuron.2015.04.003.
8. Earls LR, Zakharenko SS. A synapticfunction approach to investigating complex psychiatric diseases. Neuroscientist. 2014 Jun;20(3):257-71. doi: 10.1177/1073858413498307.
9. Karpinski BA, Maynard TM, Fralish MS, et al. Dysphagia and disrupted cranial nerve development in a mouse model of DiGeorge (22q11) deletion syndrome. Dis Model Mech. 2014 Feb;7(2):245-57. doi: 10.1242/ dmm.012484.
10. Pane LS, Zhang Z, Ferrentino R, Huynh T, Cutillo L, Baldini A. Tbx1 is a negative modulator of Mef2c Hum Mol Genet. 2012 Jun 1;21(11):2485-96. doi: 10.1093/hmg/dds063.
11. Diogo R, Kelly RG, Christiaen L, et al. A new heart for a new head in vertebrate cardiopharyngeal evolution Nature. 2015 Apr 23;520(7548):466-73. doi: 10.1038/nature14435.
12. Meechan DW, Maynard TM, Tucker ES, et al. Modeling a model: mouse genetics: 22q11.2 deletion syndrome, and disorders of cortical circuit development Prog Neurobiol. 2015 Jul;130:1-28. doi: 10.1016/j.pneuro-bio.2015.03.004.
13. Xu B, Hsu PK Stark KL, Karayiorgou M, Gogos JA. Derepression of a neuronal inhibitor due to miRNA dysregulation in a schizophrenia-related microdeletion. Cell. 2013 Jan 17;152(1-2):262-75. doi: 10.1016/j. cell.2012.11.052.
14. Milgrom-Hoffman M, Michailovici I, Ferrara N, Zelzer E, Tzahor E. Endothelial cells regulate neural crest and second heart field morphogenesis. Biol Open. 2014 Jul 4;3(8):679-88. doi: 10.1242/bio.20148078.
15. Keyte AL, Alonzo-Johnsen M, Hutson MR. Evolutionary and developmental origins of the cardiac neural crest: building a divided outflow tract. Birth Defects Res C Embryo Today. 2014 Sep;102(3):309-323. doi: 10.1002/ bdrc.21076.
16. Guna A, Butcher NJ, Bassett AS. Comparative mapping of the 22q11.2 deletion region and the potential ofsimple model organisms. J Neuro-devDisord. 2015;7(1):18. doi: 10.1186/s11689-015-9113-x.
17. Zheng P, Noroski LM, Hanson IC, et al. Molecular mechanisms of functional natural killer deficiency in patients with partial DiGeorge syndrome J Allergy Clin Immunol. 2015 May;135(5):1293-302. doi: 10.1016/j. jaci.2015.01.011.
18. Paronett EM, Meechan DW, Karpinski BA, LaMantia AS, Maynard TM. Ranbp1, deleted in DiGeorge/22q11.2 deletion syndrome, is a microcephaly gene that selectively disrupts layer 2/3 cortical projection neuron generation. Cereb Cortex. 2015 Oct; 25(10): 3977-3993. doi: 10.1093/ cercor/bhu285.
19. Swillen A, McDonald-McGinn D. Developmental trajectories in 22q11.2 deletion syndrome. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2015 Jun;169(2):172-81. doi: 10.1002/ajmg.c.31435.
20. Fung WL, Butcher NJ, Costain G, et al. Practical guidelines for managing adults with 22q11.2 deletion syndrome Genet Med. 2015 Aug;17(8):599-609. doi: 10.1038/gim.2014.175.
21. Vergaelen E, Swillen A, Van Esch H, Claes S, Van Goethem G, Devriendt K 3 generation pedigree with paternal transmission of the 22q11.2 deletion syndrome: intrafamilial phenotypic variability Eur J Med Genet. 2015 Apr;58(4):244-8. doi: 10.1016/j.ejmg.2015.01.008.
22. Widdershoven JC1, Bowser M, Sheridan MB, et al. A candidate gene approach to identify modifiers ofthe palatal phenotype in 22q11.2 deletion syndrome patients. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2013 Jan;77(1):123-7. doi: 10.1016/j.ijporl.2012.10.009.
23. Stransky C, Basta M, McDonald-McGinn DM, et al. Perioperative risk factors in patients with 22q11.2 deletion syndrome requiring surgeryfor velopharyngeal dysfunction. Cleft Palate Craniofac J. 2015Mar;52(2):183-91. doi: 10.1597/13-206.
24. Evers LJ, van Amelsvoort TA, Candel MJ, Boer H, Engelen JJ, Curfs LM. Psychopathology in adults with 22q11 deletion syndrome and moderate and severe intellectual disability. J Intellect Disabil Res. 2014 0ct;58(10):915-25. doi: 10.1111/jir.12117.
25. Vorstman JA, Breetvelt EJ, DuijffSN, et al. Cognitive decline preceding the onset of psychosis in patients with 22q11.2 deletion syndrome. JAMA Psychiatry. 2015Apr;72(4):377-85. doi: 10.1001/jamapsychiatry.2014.2671.
26. Schneider M, Debbané M, Bassett AS, et al. Psychiatric disorders from childhood to adulthood in 22q11.2 deletion syndrome: results from the International Consortium on Brain and Behavior in 22q11.2 deletion syndrome. Am J Psychiatry. 2014 Jun;171(6):627-39. doi: 10.1176/appi. ajp.2013.13070864.
27. Grewal J, Silversides CK, Colman JM. Pregnancy in women with heart disease: risk assessment and management of heart failure. Heart Fail Clin. 2014 Jan;10(1):117-29. doi: 10.1016/j.hfc.2013.09.014.
28. Mercer-Rosa L, Pinto N, Yang W, Tanel R, Goldmuntz E. 22q11.2 deletion syndrome is associated with perioperative outcome in tetralogy of Fal-
lot. J Thorac Cardiovasc Surg;. 2013 Oct;146(4):868-73. doi: 10.1016/j. jtcvs.m2.12.028.
29. Hofstetter AM, Jakob K, Klein NP, et al. Live vaccine use and safety in DiGeorge syndrome. Pediatrics. 2014 Apr;133(4):e946-54. doi: 10.1542/ peds.2013-0831.
30. Bjork AH, Oskarsdottir S, Andersson BA, Friman V. Antibody deficiency in adults with 22q11.2 deletion syndrome. Am J Med Genet A. 2012 Aug;158A(8):1934-40. doi: 10.1002/ajmg.a.35484.
31. Basta MN, Silvestre J, Stransky C, et al. A 35-year experience with syndromic cleft palate repair: operative outcomes and long-term speech
function. Ann Plast Surg. 2014 Dec;73 Suppl 2:S130-5. doi: 10.1097/ SAP.0000000000000286.
32. Wapner RJ, Babiarz. JE, Levy B, et al. Expanding the scope of noninvasive prenatal testing: detection of fetal microdeletion syndromes Am J Obstet Gynecol. 2015Mar;212(3):332.e1-9. doi: 10.1016/j.ajog.2014.n.041.
33. Pretto D, Maar D, Yrigollen CM, Regan J, Tassone F. Screening newborn blood spots for 22q11.2 deletion syndrome using multiplex droplet digital PCR.. Clin Chem. 2015 Jan;61(1):182-90. doi: 10.1373/ clinchem.2014.230086.
OTpuMaHO 05.01.2018 ■
Гончарь М.А.1, Логвнова O.A.12, Страшок А.И.2, Коновалова H.B.12, Ивахненко А.А.1 1Харьковский национальный медицинский университет, г. Харьков, Украина 2КУЗ «Областная детская клиническая больница», г. Харьков, Украина
Делеция 22q11.2 хромосомы: мировые критерии определения, стандарты диагностики и мониторинга
Резюме. В статье представлено собственное клиническое наблюдение синдрома микроделеции 22q11.2 хромосомы у ребенка с врожденным пороком сердца, фенотипиче-скими признаками которого были также аномалии лицевого черепа, иммунные нарушения, задержка развития и даже когнитивный дефицит. Для диагностики данного синдрома авторами проведен анализ современных мировых критериев определения, стандартов диагностики и мониторинга больных. В работе определена эпидемиология синдрома делеции 22q11.2, который встречается с частотой от 1 : 3000 до 1 : 6000 новорожденных и наследуется аутосомно-доминантным способом, однако в Украине синдром диагностируется редко, что, по нашему мнению, обусловлено отсутствием неонатального скрининга и недостаточной осведомленностью врачей относительно клинических особенностей болезни. Участок 22q11.2 является одним из наиболее структурно сложных участков генома, прежде всего из-за нескольких больших блоков. Локус LCR (low copy repeats) региона 22q11.2 уязвим к генетической ошибке, что обусловлено 96% идентичностью. Акцентировано внимание на том, что симптомы клинической манифестации варьируют в зависимости от возраста. У детей раннего возраста типичные симптомы включают комбинацию врожденного
порока сердца, иммунодефицита, мальформации верхнего неба, гипокальциемии, трудности в кормлении, задержку психического и речевого развития, расстройства поведения, аномалии строения почек и половых органов, ларинготрахеоэзофагеальные мальформации, гипо-тиреоидизм, нарушение строения скелета. У некоторых детей заболевание манифестирует в школьном возрасте аномалиями поведения, задержкой психического развития и гипокальциемией. Наличие характерных черт лица может способствовать идентификации синдрома в любом возрасте. В то же время трудности в диагностике связаны с широкой фенотипической изменчивостью. В статье подробно описана генетическая диагностика синдрома по нескольким методикам (флуоресцентная гибридизация in situ, мультиплексная лигазная цепная реакция, применение хромосомного микрочипа), выбор которых зависит от периода жизни и выраженности фе-нотипических признаков. Для мониторинга состояния ребенка с синдромом микроделеции 22q11.2 хромосомы используются методики «многопрофильный командный подход» и «система за системой».
Ключевые слова: делеция 22q11.2 хромосомы; синдром Ди Джорджи; патофизиология; диагностика; диспансерное наблюдение
M.A. Gonchar1, O.L. Logvinova12, A.I. Strashok2, N.V. Konovalova12, D.A. Ivakhnenko1
1Kharkiv National Medical University, Kharkiv, Ukraine
2Kharkiv Regional Children's Clinical Hospital, Kharkiv, Ukraine
Chromosome 22q11.2 deletion: world definition criteria, standards for diagnosis and monitoring
Abstract. The article presents own clinical observation of the chromosome 22q11.2 microdeletion syndrome in a child with congenital heart disease. Phenotype also includes facial skull anomalies, immune disorders, developmental delay and even cognitive deficits. The authors analyzed the current world definition criteria, standards for diagnosis and monitoring of patients to diagnose this syndrome. The epidemiology of 22q11.2 deletion syndrome is determined in the work. Its incidence varies between 1 : 3,000—1 : 6,000 newborns, the inheritance is autosomal dominant, however, in Ukraine the syndrome is rarely diagnosed, which in our opinion is due to the lack of neonatal screening and insufficient awareness of physicians of clinical features of the disease. Section 22q11.2 is one of the most structurally complex regions of the genome, primarily through several large blocks. The locus of low copy repeats in region 22q11.2 is prone to a genetic error, which is due to 96% identity. Attention is focused that clinical manifestations vary with age. In young children, typical symptoms include a combination of congenital heart disease, immunodeficiency, mal-
formation of the palate, hypocalcaemia, difficulty in feeding, delayed mental and speech development, behavioral disorders, kidney and genital abnormalities, laryngo-tracheo-esophageal malformations, hypothyroidism, skeletal dysmorphology. In some children, the disease manifests in school-age by behavioral anomalies and mental retardation, and hypocalcaemia. The presence of facial features can contribute to identifying the syndrome at any age. At the same time, difficulties in diagnosis are associated with widespread phenotypic variability. The article describes in detail the genetic diagnosis of the syndrome using several methods (fluorescence hybridization in situ, multiplex ligation-dependent probe amplification and chromosomal mi-croarray), the choice of which depends on the period of life and the expressiveness of phenotypic traits. To monitor the child with the syndrome of chromosome 22q11.2 microdeletion, the authors describe approaches that include multidisciplinary team approach and system after system method. Keywords: chromosome 22q11.2 deletion; DiGeorge syndrome; pathophysiology; diagnosis; follow-up monitoring
