CC BY
148
о
I
)
УДК 616-018.4:612.014]-073.432.19 РИЗНИЧУКM.O, П1ШАКВ.П.
Буковинський державний медичний унверситет, м. Чернвц
синдром шерешевського — тернера: фенотипова вар|абельнють хромосомного
пол1морф1зму
Резюме. Синдром Шерешевського — Тернера впершеописаний Н. Шерешевським в 1925р., а поmiмГ. Тернером у 1938р. У1959р. Форд встановив, щоу хворих на цей синдром вiдсутня одна Х-хромосома. Причиною е те, що в процеа заплiднення одна з двохХ-хромосом з материнськоI яйцеклтини або з батьшвсько'( сперми втрачаеться. Останш до^дження стверджують, що у двох третин хворих з синдромом Тернера немае Х-хромосоми. Хвортть майже виключно жтки. 1х карютип 45, Х. Серед новонароджених дiвчаток синдром Шерешевського — Тернера трапляеться з частотою 1: 3000, а серед дiвчаток, як страждають вiд олзофрени, — 1: 1500. Виршальними аргументами в постанови дiагнозу синдрому Шерешевського — Тернера е характерт клЫчт особливостi, дат до^дження статевого хроматину та каротипу; можлива допологова дiагностика патологи в плода. Хворi з синдромом Шерешевського — Тернера потребують гормональноI терапи (гормоном росту, статевими гормонами), корекци уродже-них вадрозвитку та естетичних недолжв.
У статтiузагальнен дан щодо особливостей фенотипових проявiв синдрому Шерешевського — Тернера залежно вiд варiанту хромосомной аномали.
Ключовi слова: синдром Шерешевського — Тернера, дiвчатка, Х-хромосома.
Близько 0,5 % вах новонароджених з'являеться на свгг iз хромосомними аномалiями, що становить сумарно 1 випадок на 170 новонароджених. Бшьше половини цих перебудов викликаш порушенням числа чи структури статевих хромосом.
Вщсутнють Х-хромосоми — едина форма моно-соми в людини, що сумюна як з ембрюнальним, так i з постнатальним розвитком [11].
Аномали статевих хромосом, що спричиняють синдром Шерешевського — Тернера (СШТ), добре вщом^ вимагають обов'язкового карюлопч-ного пщтвердження. Частота синдрому становить 1 випадок на 50 заплщнень. Тшьки в 1 % випадюв таю плоди народжуються живими, понад 99 % за-родюв, ембрюшв чи плодiв елiмiнуються на рiзних стадiях розвитку [8]. Популяцшна частота СШТ серед новонароджених дiвчаток становить 1 : 2000 — 1 : 5000.
Фенотиповим проявам ще! хромосомно! патологи властива клшчна варiабельнiсть, зумовлена хромосомним полiморфiзмом та генетичною гете-рогеннютю.
Одшею з причин фенотипово! варiабельностi СШТ е мозащизм, як явний, так i прихований.
Вважають, що 94 % гешв людини е мозашними. При дозрiваннi пре-мРНК зазнають сплайсингу з генеращею зршо! мРНК, що мютить тшьки екзони. За таких умов можливим залишаеться мехашзм кон-струювання зршого транскрипта з диференцiйним використанням екзошв i продукування з одинично-го мозашного гена чисельних мРНК-iзоформ. Аль-тернативний сплайсинг збiльшуе рiзноманiтнiсть мРНК, однак мутаци в регуляторних цис-елементах або змша активностi трансдiючих чинниюв можуть зумовлювати появу аберантних форм, що призво-дять до фенотипово! варiабельностi.
СШТ належить до числа хромосомних хвороб, яким властива рiзноманiтнiсть цитогенетичних форм [3]: повна вiдсутнiсть у вск клiтинах одше! з Х-хромосом — моносомiя Х-хромосоми (45, Х — 60—70 % випадюв); мозащизм за Х-хромосомою з
Адреса для листування з авторами:
Ризничук Мар'яна Олександрiвна E-mail: [email protected]
© Ризничук М.О., Шшак В.П., 2015 © «Здоров'я дитини», 2015 © Заславський О.Ю., 2015
iснуванням нормального клону клггин; структур-нi перебудови одше'1 з Х-хромосом, переважно у виглядi iзохромосоми довгого плеча (Xqi); моза-1цизм за iзохромосомою й моносомним клоном (45Х/46ХХqi) i делецй короткого (Хр) i довгого (Хq-) плеча; кiльцеподiбнi хромосоми; рiзноманiтнi Х/Х транслокацп (30—40 % випадкiв) та ш. [1].
Переважаючi карiотипи та 1х наближенi часто-ти такi: 45, Х — 50 %; 46, Хi(Хq) — 15 %; моза1ки 45, Х/46, ХХ — 15 %; моза1ки 45, Х/46, Х^) — близько 5 %; 45, Х, шша аномалiя Х — майже 5 %; iншi моза1ки 45, Х/? — близько 5 %.
Вивчення фенотипово! варiабельностi, викли-кано! хромосомним полiморфiзмом, зумовлюеться важливютю генетичного компонента у формуван-ш рiзноманiтних патологiчних станiв. Так, склад хромосом спричинюе певнi фенотиповi прояви. Наприклад, особи i(Хq) нагадують пащенток з кла-сичним 45, Х фенотипом; пащенткам з делецiею Хр- властивий низький зрiст, що поеднуеться з уро-дженими вадами розвитку; а особам з делецiею Хq-притаманна тiльки дисфункц1я гонад.
Низька частота зусщчальносп Х-моносомГ1 серед новонароджених дiвчаток — результат ви-соко'1 ембрюнально'1 смертностi. Бiльшiсть ембрь ошв зупиняються в розвитку до 6-го тижня пiсля заплщнення. При Х-комплекс (45, Х) у бiльшостi випадюв порушуеться репродуктивна функц1я, аж до стерильность Проте в мишей i щурiв самки Х0 фертильнi, хоча 1х плiднiсть i знижена. З'являються поодинокi повiдомлення про ж1нок з Х-комплексом статевих хромосом, що мають регулярнi цикли. Оскшьки зазначене явище не вщкидае iмовiрностi мозащизму в тканинах яечниюв, питания вимагае подальшого вивчення.
Чим рашше розпочинають функцiонувати хромосоми в онтогенез^ тим ранiше виявляеться ле-тальний ефект при анеупло'щ!.
При моносомп, у тому чи^ СШТ, можуть безпосередньо виявлятися рецесивш алелi, i, очевидно, саме тому вкрай рвдко трапляються авто-сомнi моносомп серед спонтанно абортивних плодiв; разом з тим моносомП за Х-хромосомою становлять 15-20 % уих описаних хромосомних аномалiй.
На частоту виникнення анеупло1дних нащад-юв, поза сумнiвом, впливають такi чинники, як вж батькiв i старшня яйцеклiтини («затримане заплщ-нення»). У людини мае мiсце розтягнутий у час ре-продуктивний перiод та цша низка рiзноманiтних негативних впливiв, яких зазнае ендокринна система жшки у виглядi гормональних препарапв, ораль-них контрацептивiв, лiкарських засобiв i стресових чинникiв.
Ще на початку запровадження молекулярно-генетичних дослщжень було висунуто припущен-ня, що фенотип СШТ викликаний як моносомiею Х-хромосоми (45, Х), так i можливим ефектом дози генiв та неспецифiчним впливом само! анеуплощи [3, 10].
До поширених клiнiчних ознак СШТ принале-жать: низький зрют, статевий iнфантилiзм (гшого-надизм, недорозвинешсть статевих oрганiв), коротка, складчаста шия, широка (щитoпoдiбна) грудна клГтка, широко рoзмiщенi соски, низький рют во-лосся на пoтилицi, шийний птеригiум, антимонго-ло!дний рoзрiз очей, високе й вузьке пщнебшня [4]. Новонародженим з таким синдромом досить часто властива важлива ознака — набряк тильно! поверх-нi стоп i кистей рук. У патолопчний процес залуча-ються iншi системи: мають мюце прирoдженi вади розвитку, порушення ендокринно! системи (естро-генiя, пiдвищений рiвень гiпoфiзарних гонадотро-шшв, дисфункцiя щитоподГбно! залози, цукровий дiабет), уроджена периферична лiмфедема, кiстoзна пгрома плода тощо.
Як зазначено вище, фенoтипoвi прояви СШТ досить пoлiмoрфнi. Так, низький зрiст трапляеться в 94,5 % хворих на СШТ, безплщдя — в 95—99 %, аномалп скелета й кардюваскулярно! системи — у 40 %, аномалп нирок — у 33—70 % [4]. НайбГльш поширеш й вагoмi порушення стосуються аномалп ембрюге-незу гонад.
За частково! чи повно! моносомГ! Х шдиферент-нi гонади, як i в нормГ, розвиваються в ембрioнальнi яечники з ооцитами I порядку. Так тривае впродовж 3 мю. розвитку. Далi настае прогресуюча дегенера-цГя гермiнальних клггин Гз !х замiщенням сполуч-ною тканиною [13].
У дорослих пащенток гонади представлен спо-лучнотканинними тяжами, недиференщйованими рудиментами, здебГльшого без оварГальних елемен-тГв. Такий стан не е абсолютним. НормальнГ за мор-фологГею яечники трапляються у 18 % пащенток [12], проте спонтанш menarche рееструються тГльки у 2—5 % хворих [14], фГзюлопчна вагГтнГсть настае у 3,6—7,6 % осГб, хворих на СШТ [8]. Зрщка трапляються випадки нормально! функцГ! яечникГв в осГб з моносомГею Х [6].
СШТ зумовлюють хромосомш анеуплощГ!, зо-крема моносом1я Х-хромосоми та Х- i Y-хромосом, i рГзноманГтнГ структурш аномалГ!.
Особливу увагу дослщниюв привертае вивчення полГморфГзму Х-хромосоми, тому що на довго-му плечГ ще! хромосоми знаходяться великГ блоки С-гетерохроматину.
На Х-хромосомГ локалГзовано 9 гешв, що детер-мГнують нормальний розвиток i функцГонування яечникГв [16].
У псевдоавтосомному райош короткого плеча Х-хромосоми картовано регуляторний транскрип-щйний фактор: ген SHOX (short stature homeobox-containing gene) як основний генетичний детермь нант росту [10]. Його експресГя виявлена в багатьох тканинах: скелетних м'язах, нирках, тдшлунко-вш залозГ, серцГ, тканинах головного й юсткового мозку. У плодГв експресГя гена SHOX знайдена в кшщвках, що розвиваються, у першому й другому глоткових сомГтах, що е свщченням його участГ у формуванш скелета [15].
Доведена нестабГльшсть Х-хромосоми при СШТ — збiльшения виходу обмiнних хромосомних перебудов (1,78 ± 0,08, р < 0,05) порiвняно з по-казником сомiтiв у контрольнш групi донорiв. При цьому зростала вщносна радiочутливiсть (г) щодо виходу фрагментiв (1,12 ± 0,15) та загальне число аберащй (1,57 ± 0,10, р < 0,05) [1].
Доведена здатнють гетерохроматину делетовано! дiлянки Х-хромосоми модифiкувати сшввщношен-ня деяких морфофiзiологiчних ознак у процес онтогенезу людини.
У 70 % випадюв СШТ едина Х-хромосома мате-ринського походження.
Ь. Sagi et а1. [7] зазначають, що Х-хромосома бать-кiвського походження визначае фенотиповi озна-ки СШТ дещо iншого характеру, а саме: ожиршня, аномалГ! нирок та очей, порушення лiпiдного об-мiну. Автори припускають iмовiрнiсть впливу Гмп-ринтингу генiв, розташованих на короткому плечi Х-хромосоми. Такого ж висновку дiйшли Р.С. Муха-медов и ствавт. [5]. Вони використали ПЛР-аналiз полiморфних маркерiв Х-хромосоми: БМБ49, ЛЯ i DXS1283E. Монозиготнiсть за вама 3 маркерами вказуе на наявнють тiльки одше'1 Х-хромосоми в пащентки i вщповщае справжиiй моносомГ! (45, Х). Гетерозиготнiсть хоча б одного з маркерiв свщчить про iмовiрнiсть друго! Х-хромосоми або ц частини. Такий стан спостерiгаеться як при карютиш 46, ХХ (здоров^, так i при прихованих моза!чних варiантах хромосомних аномалiй (45, Х/46, ХХ; 45, Х/46, ХY). Автори зазначають, що виявлення прихованого мо-защизму важливе для обГрунтування кореляцГ! м1ж фенотипом i карiотипом. Аналiз, крiм того, дозво-ляе визначити походження Х-хромосоми — у кого з батьюв у гаметогенезi вщбулося порушення мейо-зу. Доведено, що пщвищення сонячно! активностi впливае на гамети й процеси 1х мейотичного подь лу, що вщбуваються у 2-8 тижшв до зачаття (процес сперматогенезу) i за декГлька дiб/годин до зачаття (процес овогенезу) [2].
Принагщно слiд зауважити, що внесок материн-ського нерозходження хромосом становить 20-30 % СШТ за типом 45, Х. Отже, метод ПЛР дозволяе ефективно детектувати моносомго, прихований мозащизм i батькiвське походження Х-хромосоми.
Отже, мозащизм — результат постзиготних по-рушень. При дослщженш культур декГлькох тканин, особливо тканини гонад, виявити моза!цизм неважко.
Характеризуючи фенотипову варiабельнiсть при СШТ, варто зупинитися ще на одному з варiантiв рщюсного поеднання синдрому Шерешевсько-го — Тернера з чоловiчими гермафродитними ге-нiталiями. Клiнiчно при такiй формi переважають явища недорозвинення яечок, зовшшш генiталГ1 формуються за жгночим фенотипом, але з вГриль зацГею клГтора, частково урогенГтального синуса. Мають мюце жгночГ внутрГшнГ гешталп (матка, труби), вщсутшсть вторинних статевих ознак, затримка зросту, негативний статевий хроматин, моза!чний
карютип (45, Х/46, XY). За такого nepe6iry чоловь чого гермафродитизму немае н1яко! надп на мож-ливiсть адаптаци таких пащенпв щодо чолов1чо! статi. Комплекс як терапевтичних, так i хiрyргiчних заходiв мае бути спрямований на максимальне на-ближення фенотипу хворих до жшочо! статi.
Отже, можливiсть фенотипово! реалiзащI хромосомного полiморфiзмy при синдром! Шере-шевського — Тернера свщчить про актyальнiсть та доцшьшсть дослiджень у цьому напрямку для розу-м1ння м1сця й рол1 генетичних чинник1в у форму-ванш варiабельностi патологiчних процеав.
Список л1тератури
1. Акифьев А.П. Хромосомный мутагенез при наследственных болезнях человека с нарушенной репарацией ДНК/ А.П. Акифьев, Е.К. Хандогина, Г.Р. Мутовин// Успехи совр. генетики. — 1984. — Вып. 12. — С. 182-219.
2. Геофизические факторы риска развития хромосомной патологии, как одна из причин преждевременной смертности / Т.Е. Григорьев, Н.П. Веропотвелян, Н.А. Афанасьева//Бук. мед. вкн. — 2009. — Т. 13, № 4. — С. 96-100.
3. Давиденкова Е.Ф. Клинические синдромы при аномалиях половых хромосом/Е.Ф. Давиденкова, Д.К. Верлинская. — М.: Медицина, 1979. — 163 с.
4. Наследственные синдромы и медико-генетическое консультирование / С.И. Козлова, Е. Семакова, Н.С. Демикова, О.Е. Блинникова. — М.: Медицина, 2000. — 320 с.
5. Определение скрытого мозаицизма и родительского происхождения Ххромосомы у больных с синдромом Шерешевского-Тернера в узбекской популяции / Р.С. Мухамедов, С.И. Исмаи-лов, Л.Б. Нугманова [и др.]// Сиб. мед. журн. — 2011. — Т. 26, № 1, вып. 2. — С. 204-208.
6. A nonmosaic 45,Xkariotype in mother with Turner's syndrome and in her daughter/ M. Cools, R.P. Roomen, J. Wanters [et al.]// Fertil. Steril. — 2004. — Vol. 82, № 4. — P. 923-925.
7. Clinical significance of the parental origin of the X chromosome in turner syndrome/ L. Sagi, N. Zuckerman-Levin, A. Gawlik [et al.]// J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2007. — Vol. 92, № 3. — P. 846-852.
8. De La Chapelle Sex chromosomes abnormalitios/De La Chapelle // Principles and practice of medical gen / Eds. Emery A.E.N., Rimoin D.L. — Edinburgh, 1983. — P. 193-215.
9. Fertilly and pregnancy outsome in Danish women with Turner syndrome / N.H. Birkebaek, D. Cruger, J. Hansen [et al.] // Clin. Genet. — 2002. — Vol. 61. — P. 35-39.
10. FICH-deletion mapping defines s 270-Kb short stature critical interval in the pseudoautosomal region PAR1 on human sex chromo-somes/E. Rao, B. Weiss, M. Fukami[et al.]//Hum. Gen. — 1997. — Vol. 100. — P. 236-239.
11. Jacobs P. Turner syndrome: a cytogenetic and molecular study / P. Jacobs, P. Dalton, R. James // Ann. Hum. Genet. — 1997. — Vol. 61, № 6. — P. 471-483.
12. Paterson W.F. Poor uterine development in Turner syndrome with oral oestrogen therapy / W.F. Paterson, A.S. Hollman, M.D. Donaldson // Clin. Endocrinol. — 2002. — Vol. 56, № 3. — P. 359-365.
13. Saenger P. Clinical review 48: The current status of diagnosis and therapeutic intervention in Turner's syndrome/P. Saenger// J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1993. — Vol. 77, № 2. — P. 297-301.
14. Saenger P. Turner's syndrome / P. Saenger // N. Engl. J Med. — 1996. — Vol. 335, № 23. — P. 1749-1754.
15. The short stature homeobox gene SHOXis involved in skeletal abnormalities in Turner syndrome / M. Clement-Jones, S. Schiller, E. Rao [et al.] // Hum. mol. gen. — 2000. — Vol. 22, № 9(5). — P. 695-702.
16. Zinn A.R. Molecular analysis of genes on Xp controlling Turner syndrome and premature ovarianfailure (POF)/A.R. Zinn, J.L. Ross// Semin. Reprod. Med. — 2001. — Vol. 19, № 2. — P. 141-146.
Отримано 11.01.15 ■
РизничукМ.А., ПишакВ.П.
Буковинский государственный медицинский университет, г. Черновцы
СИНДРОМ ШЕРЕШЕВСКОГО — ТЕРНЕРА: ФЕНОТИПИЧЕСКАЯ ВАРИАБЕЛЬНОСТЬ ХРОМОСОМНОГО ПОЛИМОРФИЗМА
Резюме. Синдром Шерешевского — Тернера впервые описан Н. Шерешевским в 1925 г., а позже Г. Тернером в 1938 г. В 1959 Форд установил, что у больных этим синдромом отсутствует одна Х-хромосома. Причиной является то, что в процессе оплодотворения одна из двух Х-хромосом из материнской яйцеклетки или родительской спермы теряется. Последние исследования утверждают, что у двух третей больных с синдромом Тернера нет Х-хромосомы. Болеют почти исключительно женщины. Их кариотип 45, Х. Среди новорожденных девочек синдром Шерешевского — Тернера случается с частотой 1 : 3000, а среди девочек, страдающих олигофренией, — 1 : 1500. Решающими аргументами в постановке диагноза синдрома Шерешевского — Тернера служат характерные клинические особенности, данные исследования полового хроматина и кариотипа; возможна дородовая диагностика патологии у плода. Больные с синдромом Шере-шевского — Тернера требуют гормональной терапии (гормоном роста, половыми гормонами), коррекции врожденных пороков развития и эстетических недостатков.
В статье обобщены данные об особенностях фенотипи-ческих проявлений синдрома Шерешевского — Тернера в зависимости от варианта хромосомной аномалии.
Ключевые слова: синдром Шерешевского — Тернера, девочки, Х-хромосома.
RyznychukM.O., Pishak V.P.
Bukovinian State Medical University, Chernivtsi, Ukraine
TURNER SYNDROME: PHENOTYPIC VARIABILITY OF CHROMOSOMAL POLYMORPHISM
Summary. Turner syndrome was firstly described by N. Shereshevskyi in 1925, and then by H. Turner in 1938. In 1959, Ch. Ford found that in patients with this syndrome one X chromosome is absent. The cause of this is that in the process of fertilization, one of two X chromosomes of maternal egg or paternal sperm is lost. Recent studies have suggested that two-thirds of patients with Turner syndrome do not have one X chromosome. Patients are almost exclusively women. Their karyotype is 45, X. Among newborn girls, Turner syndrome occurs with a frequency of 1 : 3,000, and among girls suffering from mental retardation — 1 : 1,500. The decisive arguments in the diagnosis of Turner syndrome are typical clinical features; data of study of sex chromatin and karyotype; possible prenatal diagnosis of fetal pathology. Patients with Turner syndrome require hormone therapy (by growth hormone, sex hormones), correction of congenital malformations and aesthetic defects.
This article summarizes data of features of phenotypic manifestations of Turner syndrome, depending on the variant of chromosomal abnormalities.
Key words: Turner syndrome, girls, X chromosome.
