CC BY
51
49. Василенко М. А., Кириенкова Е. В., Скуратовская Д. А. и др. Эффекты IL-6 на показатели углеводного обмена у больных абдоминальным ожирением с различным состоянием углеводного обмена. // Медицинская иммунология. -2017. - Т. 19, №5. - С. 153.
50. Sudhakar M., Silambanan S., Chandran A. S. et al. C-reactive protein (CRP) and leptin receptor in obesity: binding of monomeric CRP to leptin receptor. // Front Immunol. - 2018. - № 9. - P. 1167.
51. Pyo J. H., Lee H., Kim J. E. et al. Obesity and risk of peptic ulcer disease: a large-scale health check-up cohort study. // Nutrients. - 2019. - Vol.11, №2 6. - P. 1228.
УДК 616.441-006.2
Д.С. Яковлев, Ю.И. Строев, Л.П. Чурилов АУТОИММУНЫЙ ТИРОИДИТ И КРОВЕТВОРНАЯ СИСТЕМА
Санкт-Петербургский государственный университет, [email protected]
Резюме. Обследовано 437 лиц с аутоиммунным тироидитом в возрасте от 3 лет до 91 года (женщин - 374, мужчин - 63). У 200 пациентов изучена гемограмма, из них у 21 (10,5%) выявлена легкая анемия с более напряженным антитироидным аутоиммунитетом. Ферритин изучен у 216 лиц в возрасте от 9 до 84 лет (женщин - 191, мужчин - 25) в двух подгруппах. В первой (176 женщин и 19 мужчин) с ферритином, не превышающим норму, и без сопутствующей онкологической, онкогематологической и воспалительной патологии обнаружена положительная корреляция ферритина: средней силы - с гемоглобином (г=0,45), с аутоантителами к рецепторам ТТГ (г=0,34), с индексом массы тела (г=0,32); слабая - с FT3 (г=0,14), с уровнем сывороточного железа (г=0,06). Слабая отрицательная корреляция ферритина выявлена с аутоантителами к ТГ (г= -0,12), к ТПО (г= -0,15), с пролактином (г= -0,11) и кортизолом (г= -0,15). Связь практически отсутствовала с ТТГ (г= -0,001) и с FT4 (г=0,01). Иммуносупрессорный ферритин и иммуностимуляторный пролактин были связаны противофазно. Вторую подгруппу из 21 пациента (женщин - 15, мужчин - 6) составили лица, у которых уровень ферритина превышал верхние границы нормы (250 нг/мл для мужчин и 120 нг/мл для женщин). В этой подгруппе уровень ферритина 922,2 нг/мл (!) был обнаружен у женщины 36 лет с хроническим лимфобластным лейкозом, а у мужчины 53 лет с COVID-19-
663
пневмонией он достигал 2939,8 нг/мл (Библ. 20; рис.8).
Ключевые слова: анемия; антитироидные (антитиреоидные) аутоантитела; аутоиммунный тироидит (тиреоидит); гипотироз (гипотиреоз); железо сывороточное; новая коронавирусная инфекция-2019; кортизол; лимфома; лимфоцитоз; пролактин; тироидит (тиреоидит) Хашимото (Хасимото); тироидные (тиреоидные) гормоны; тромбоцитопения; ферритин.
Работа поддержана грантом Правительства РФ (договор № 14.W03.31.0009 от 13.02. 2017 г.).
Summary. D.S. Yakovlev, Yu.I. Stroyev, L.P. Churilov Autoimmune thyroiditis and the hematopoietic system.
437 individuals with autoimmune thyroiditis aged from 3 to 91 years (374 women, 63 men) were examined. A hemogram was studied in 200 patients, 21 of them (10.5%) showed mild anemia with more intense antithyroid autoimmunity. Ferritin was studied in 216 individuals aged 9 to 84 years (women - 191, men - 25) in two subgroups. In the first subgroup (176 women and 19 men) with ferritin not exceeded the norm and without concomitant oncological, oncohematological and inflammatory diseases, a positive correlation of ferritin was found: of average strength - with hemoglobin (r= 0.45), autoantibodies to TSH receptors (r= 0.34), with body mass index (r= 0.32); weak one - with FT3 (r= 0.14), serum iron level (r= 0.06). A weak negative correlation of ferritin concentration was found with autoantibodies to TG (r= -0.12), to TPO (r= -0.15), prolactin level (r= -0.11) and cortisol concentration (r= -0.15). Any correlation was virtually absent with TSH (r= -0.001) and FT4 (r= 0.01). Immunosuppressive ferritin and immunostimulatory prolactin were associated reciprocally. The second subgroup of 21 patients (15 women, 6 men) consisted of individuals whose ferritin levels exceeded the upper limits of the norm (250 ng/ml for men and 120 ng/ml for women). In this subgroup, of autoimmune thyroiditis patients the ferritin level of 922.2 ng/ml (!) was found in a 36-year-old woman with comorbid chronic lymphocytic leukemia, and in a 53-year-old man with concomittant COVID-19-pneumonia, in lasrt case it reached 2939.8 ng/ml (Bibl. 20; fig. 8).
Key words: anemia; antithyroid (antithyroid) autoantibodies; autoimmune thyroiditis (thyroiditis); cortisol; COVID-19; ferritin; hypothyroidism (hypothyroidism); lymphocytosis; lymphoma; ferremia; prolactin; thrombocytopenia.
Supported by a grant from the Government of the Russian Federation
(agreement no. 14. W03. 31. 0009 of 13.02. 2017).
Введение. В XXI в. весьма распространенный в мире аутоиммунный тироидит (АИТ) Хасимото стал основной причиной гипотироза [5, 6, 17]. АИТ -полиорганная аутоиммунная патология, в которую могут вовлекаться любые органы и системы организма, в частности, кроветворная - система органов, отвечающих за постоянство состава крови, который часто страдает именно при гипотирозе [7,17]. Взаимосвязь АИТ и гематологических заболеваний стала особенно интенсивно изучаться в последнее время, хотя воздействие заболеваний щитовидной железы на систему кроветворения давно известно. Так, при гипотирозе в исходе АИТ обычно наблюдается лимфоцитоз, при этом длительное воздействие на щитовидную железу антитироидных аутоантител и клональные лимфопролиферативные процессы в ней могут спровоцировать неопластическую трансформацию лимфоцитов [13, 19]. Изучая истории болезни пациентов с АИТ и гипотирозом, мы обнаружили анамнестические указания на наличие лимфом (лимфогранулематоза, хронического лимфолейкоза, миеломной болезни, лимфосаркомы и др.) из 7030 у 14 человек (0,2%), что в 20 раз (!) превышает их частоту в общей популяции РФ - (0,01%) [4]. Однако гораздо чаще при гипотирозе страдает картина красной крови. Анемический синдром, по данным Ю.Ш. Халимова [7], имеют более чем 30% лиц с тяжелым гипотирозом. При этом чаще встречается микроцитарная гипохромная железодефицитная анемия, которую связывают с дефицитом эритропоэтина. У 25% больных гипотирозом (не только взрослых, но и детей) различные формы анемии могут быть единственным его проявлением [1]. Примерно в 5-10% случаев гипотироза выявляют макроцитарную гиперхромную анемию как следствие дефицита В12 и фолиевой кислоты, которую объясняют сопутствующим аутоиммунным гастритом с дефицитом фактора Кастла. У лиц с АИТ нередко наблюдается аутоиммунная тромбоцитопеничекая пурпура. При этом решающее значение в её возникновении отводится антитромбоцитарным аутоантителам. Нами подтверждена закономерная связь между вовлечением в аутоиммунный процесс как фолликулярных клеток щитовидной железы, так и тромбоцитов [2].
Впервые анемию при ГТ в 1881 г. обнаружил знаменитый французский клиницист, учитель Зигмунда Фрейда - Жан-Мартен Шарко (Charcot J.-M., 18251893), который одно время наблюдал больного писателя И.С. Тургенева [9]. Однако до сих пор картина периферической крови и патогенез анемии у лиц с АИТ изучены недостаточно.
В последнее время наблюдается повышенный интерес к макрофагальному
665
белку - ферритину который окисляет закисное железо в Fe+3 и хранит его в метаболически неактивной, недоступной патогенам форме в макрофагах, вовлеченных в аутофагоцитоз стареющих и поврежденных эритроцитов. По уровню ферритина судят о запасах железа в организме. Интерлейкины-1 и -6 стимулируют, а оксид азота (в том числе - производимый ТЫ-лимфоцитами) подавляет его продукцию. В обедненной железом форме ферритин секретируется в кровь [14], обладая иммуносупрессорным эффектом и подавляющим действием на гемопоэз [15]. В последнее время гиперферритинемия считается важным звеном цитокинового шторма и вызванных им шоковых расстройств, в том числе и при СОУГО-19 [10-12]. Уровень ферритина повышается при ряде аутоиммунных болезней (ревматоидный артрит, дерматомиозит, системная красная волчанка, рассеянный склероз), хотя при других аутоиммунопатиях он может оставаться нормальным.
О состоянии обмена ферритина при АИТ в мировой литературе данные практически отсутствуют. Мы обнаружили лишь одно сообщение о том, что уровень ферритина повышается при подостром лимфоцитарном тироидите де Кервена [16]. Его концентрация нарастает при гемохроматозе, некоторых онкогематологических и онкологических болезнях [18], но особенно - при синдроме гиперактивации макрофагов (гемофагоцитарном лимфогистиоцитозе), сопровождающем острые проявления септических и аутоиммунно-аутовоспалительных заболеваний, в частности, при болезни Стилла у взрослых [20].
Цель исследования. Изучить гемограммы больных АИТ и оценить у них состав периферической красной крови, уровни сывороточного железа, ферритина и сопоставить полученные данные с полом, индексом массы тела (ИМТ); уровнями тиротропина (ТТГ), свободного тироксина ^Т4) и трийодтиронина ^Т3); пролактина (ПРЛ), кортизола (КЗ); аутоантител (АТ) к тироглобулину (ТГ), тиропероксидазе (ТПО), рецепторам ТТГ (рТТГ).
Материал и методы. Всего обследовано 437 пациентов с АИТ в возрасте от 3 лет до 91 года с различной функцией щитовидной железы. Женщин было 374, мужчин - 63. Гемограммы исследовались на автоанализаторе ХЫ-9000, Sysmex (Япония). Контролем служили показатели гемограмм здоровых лиц Санкт-Петербурга [3]. Ферритин в плазме крови исследовался турбидиметрическим методом. Гормоны и антитироидные аутоантитела исследовались с помощью электрохемилюминесцентного иммуноанализа. Полученные данные обработаны статистически точным методом Фишера.
666
Взаимосвязь между отдельными клиническими и лабораторными показателями изучена с помощью корреляционного анализа [8]: при |г| <0,3 связи считали слабыми, при 0,3 < |г| <0,7 - средней силы, при |г| > 0,7 - сильными.
Результаты. Оценка гемограмм предпринята у 200 пациентов с АИТ в возрасте от 6 до 89 лет. Женщин было 146 (ср. возраст - 40,10±1,17 г.), мужчин - 54 (ср. возраст - 33,24±2,48 г.).
Из 200 обследованных пациентов нормальные уровни гемоглобина (140,41±0,89 г/л), эритроцитов (4,77±0,03*1012/л) и цветного показателя (0,89±0,004) имели 179 человек. У 21 пациента (10,5%) обнаружена легкая анемия: гемоглобин составил в среднем - 114,95±1,91 г/л, эритроциты -4,35±0,9*1012/л, цветной показатель - 0,80±0,02. Гемоглобин ниже 130 г/л был всего у 4 из 54 мужчин (7,4%), а гемоглобин ниже 120 г/л у женщин обнаружился в 17 случаях из 146 (11,6%), т.е. анемия у женщин встречалась в 1,6 раза чаще. Цветной показатель от 0,63 до 0,85 имели 65 женщин, от 0,86 до 0,99 - у 130, выше 0,99 - у 5 женщин.
В общей группе уровень ТТГ составил 2,22±0,31 мкМЕ/мл, FT3 - 4,89±0,67 пмоль/л, FT4 - 16,02±1,27 пмоль/л, АТ к ТГ - 88,29±34,54 МЕ/мл, АТ к ТПО -124,78±59,57 МЕ/мл, ПРЛ - 321,46±34,67 мкМЕ/мл. У лиц без анемии уровень ТТГ составил 2,02±0,33, а при анемии был выше: 4,03±1,44 мкМЕ/мл (р<0,01), что говорило о большем снижении функции щитовидной железы у лиц с анемией (Рис. 1).
Тенденция к более высоким цифрам ПРЛ (393,25±155,72 против 312,64±25,90 мкМЕ/мл), а также АТ к ТГ (соответственно - 287,81±150,31 против 61,33±18,68 МЕ/мл), АТ к ТПО (соответственно - 378,36±273,81 против 94,35±19,41 МЕ/мл) свидетельствовали о более напряжённом антитироидном аутоиммунитете у лиц с анемией.
Ферритин исследован у 216 пациентов с АИТ. Данная группа была разделена на две подгруппы: первая - с ферритином, не превышающим верхнюю границу нормы для соответствующего пола (195 человек); вторая - с ферритином выше нормы (21 человек).
N
н
2,02 4,03
Лица без анемии Лица с анемией
Рис. 1. Показатели ТТГ в зависимости от наличия анемии у больных с АИТ
160
140
ч 120
и 100
К
К 80
К 60
н
к
а а 40
е 20
0
41,88
32,97
124,46
Общая группа Женщины
Мужчины
Рис. 2. Показатели ферритина в зависимости от пола больных с АИТ
В первой подгруппе женщин было 176 (ср. возраст - 40,26±1,06 г.), мужчин - 19 (ср. возраст - 42,74±4,10 г.); не было лиц с онкологическими и другими серьезными заболеваниями, которые могли бы сказаться на уровне ферритина. Уровень ферритина в ней составил 41,9±3,1 нг/мл, будучи в пределах нормы (для мужчин - 20-250, для женщин - 10-120 нг/мл); у мужчин (124,5±14,6 нг/мл) и женщин (33,0±2,9 нг/мл) он имел статистически значимые различия (Рис. 2).
Рис. 3. Взаимосвязь между ИМТ и уровнем ферритина у
пациентов с АИТ
В той же подгруппе концентрация ТТГ была на верхней границе нормы (3,27±2,02 мкМЕ/мл); ПРЛ - 357,43±77,56 мкМЕ/мл; АТ к рТТГ, к ТГ, к ТПО соответственно - 3,37±1,45 МЕ/л, 61,12±29,11 МЕ/мл, 98,47±19,92 МЕ/мл; гемоглобин - 127,36±1,53 г/л (у мужчин - 143,00±5,45 г/л, у женщин -125,54±1,52 г/л).
Были обнаружены следующие корреляции с ферритином: ИМТ (г=0,32) (Рис. 3); уровня гемоглобина (г=0,45), цветного показателя (г=0,22), уровня сывороточного железа (г=0,06); ТТГ (г= -0,001), АТ к ТГ (г= -0,12), АТ к ТПО (г=
Рис. 4. Взаимосвязь между уровнями АТ к рТТГ и ферритина у пациентов с АИТ
-0,15), АТ к рТТГ (1=0,34) (Рис. 4), FT3 (г=0,14), FT4 (г=0,01); ПРЛ (г= -0,11) (Рис. 5), КЗ (г= -0,15).
Рис. 5. Взаимосвязь между уровнями ПРЛ и ферритина
у пациентов с АИТ
Следовательно, обнаружены положительные связи с ферритином: средней силы (АТ к рТТГ, гемоглобин и ИМТ), слабые ^Т3, железо, цветной показатель); найдены слабые отрицательные связи с ферритином у АТ к ТГ, АТ к ТПО, ПРЛ и КЗ; отсутствовала связь с ферритином у ТТГ и FT4.
Рис. 6. Взаимосвязь между уровнями FT3 и ферритина у пациентов с АИТ в первой подгруппе
В разных в зависимости от пола пациентов выборках из первой подгруппы нами обнаружены следующие корреляции ферритина с FT3: у лиц мужского пола
г= -0,59 (Рис. 7), у женщин г=0,31 (Рис. 8), что говорит о наличии связи средней силы между данными показателями, но с разным знаком у мужчин и женщин (соответственно - отрицательной и положительной). В первой подгруппе в целом, как уже было отмечено, г=0,14 (Рис. 6).
Рис. 8. Взаимосвязь между уровнями FT3 и ферритина у мужчин первой подгруппы
Рис. 7. Взаимосвязь между уровнем FT3 и ферритином у женщин первой подгруппы
Уровни FT3 в этой подгруппе составили: вся подгруппа (195 чел.) -4,52±0,48 пмоль/л, мужчины (19 чел.) - 4,77±0,58 пмоль/л, женщины (176 чел.) -
4,49±0,51 пмоль/л.
Вторую подгруппу из 21 пациента (женщин - 15, мужчин - 6) составили лица, у которых показатели ферритина превышали верхние границы его нормы - 250 нг/мл для мужчин и 120 нг/мл для женщин. В этой подгруппе уровень ферритина достигал 2939,8 нг/мл (!), он наблюдался у мужчины К-ва В.Г, 53 лет, переносящего тяжёлую коронавирусную пневмонию. Высокий уровень ферритина, 922,2 нг/мл (!), был также обнаружен у пациентки А-вой Л.В., 36 лет, страдавшей хроническим лимфолейкозом.
Заключение. Изученные гемограммы лиц, страдающих АИТ, свидетельствуют о том, что даже легкая анемия (10,5% случаев) сопровождается у них более выраженным гипотирозом и в известной степени связана с выраженностью антитироидного аутоиммунитета.
Проведенное первое в мире когортное исследование ферритина при АИТ показало, что он связан преимущественно с маркерами хаситоксикоза, а не с маркерами гипотироза. Его концентрация колеблется в пределах нормы, у лиц женского пола его уровень был ближе к нижней границе нормы, возможно, из-за свойственной гипотирозу железодефицитной анемии и влияния опосредующих АИТ ТЫ-лимфоцитов. Уровень ферритина зависел от антропометрических показателей, судя по его положительной связи с ИМТ, что обусловлено, по-видимому, более высоким ростом у мужчин. Было обнаружено, что у лиц, страдающих АИТ, иммуносупрессорный ферритин был обратно взаимосвязан с иммуностимуляторным пролактином.
При тяжелой коморбидной с АИТ патологии - как острой (COVID-19-пневмония), так и хронической (лимфомы) - отмечены весьма высокие уровни ферритина, достигающие 2939,8 нг/мл.
Список литературы
1.Анемии у детей: руководство для врачей / ред. В. И. Калиничева; 2-е изд., перераб. и доп. - Л.: Медицина, 1983 - 360 с.
2.Баранов Д.З., Строев Ю.И., Чурилов Л.П. Тромбоцитарные показатели у гипотироидных больных аутоиммунным тироидитом, леченных и не леченных левотироксином // Клиническая патофизиология. - 2015. - № 4. - С. 34-40.
3.Бондарчук С.В., Тыренко В.В., Михалева М. А., Юркин А.К. «Клеточный состав крови: показатели гемограммы здоровых лиц Санкт-Петербурга» // Гены и клетки, 2016, 11(3), 129-134.
4.Иванчак А.А., Строев Ю.И., Чурилов Л.П. Аутоиммунная патология и
672
лимфоидные неоплазии / Рациональная фармакотерапия «Золотая осень»: сб. матер. XV межд. науч. конгресса. Санкт-Петербург 15-17 октября 2020 г. / под общей ред. гл. клин. фармаколога Комитета по здравоохр. СПб А.К. Хаджидиса. - СПб.: Изд-во СПбГЭУ, 2020. - С. 64-67.
5.Котова Г. А. Тиреоидиты //Болезни эндокринной системы: Руководство для врачей. Под ред. акад. РАМН ИИ Дедова. - 2000. - С. 295.
6.Строев Ю.И., Чурилов Л.П. Аутоиммунный тироидит Хасимото, его последствия и коморбидность // Шенфельд И.: «Руководство по аутоиммунным заболеваниям для врачей общей практики», СПб.: ЭЛБИ-СПб, 2017, 298-325.
7.Халимов Ю.Ш. Заболевания щитовидной железы. В кн.: Эндокринология: руководство для врачей: в 2 т. /под ред. С.Б. Шустова - СПб.: СпецЛит, 2011. -С. 238-254.
8.Юнкеров В. И., Григорьев С. Г. Математико-статистическая обработка медицинских исследований //СПб.: ВМедА. - 2002. - Т. 266.
9.Charcot M. Myxoedeme, cachexie pachydermique ou etat cretinoide //Gaz. d. hop. - 1881. - Т. 1. - С. 73-75.
10. Colafrancesco S, Alessandri C, Conti F, Priori R. COVID-19 gone bad: A new character in the spectrum of the hyperferritinemic syndrome? Autoimmun Rev. 2020 Jul;19(7):102573. doi: 10.1016/j.autrev.2020.102573.
11.Dahan S., Segal G., Katz I. еt al. Ferritin as a Marker of Severity in COVID-19 Patients: A Fatal Correlation // J. Isr Med Assoc. - 2020 Aug; 8(22):429-434.
12.Ehrenfeld M, Tincani A, Andreoli L, Cattalini M, Greenbaum A, Kanduc D, Alijotas-Reig J, Zinserling V, Semenova N, Amital H, Shoenfeld Y. COVID-19 and autoimmunity. Autoimmun Rev. 2020 Aug; 19(8):102597. doi: 10.1016/j.autrev.2020.102597.
13.Mancuso S., Carlisi M., Napolitano M., Siragusa S. Lymphomas and thyroid: Bridging the gap // Hematol. Oncol. 2018 Feb 27. doi: 10.1002/hon.2504.
14.Nairz M. et al. Iron and innate antimicrobial immunity—Depriving the pathogen, defending the host //Journal of Trace Elements in Medicine and Biology. -2018. - V. 48. - Pp. 118-133. DOI: 10.1016/j.jtemb.2018.03.007
15.Recalcati S. et al. New functions for an iron storage protein: the role of ferritin in immunity and autoimmunity //Journal of Autoimmunity. - 2008. - V. 30 (1-2) - Pp. 84-89. DOI: 10.1016/j.jaut.2007.11.003
16.Sakata S. et al. Serum ferritin concentration in subacute thyroiditis //Metabolism. - 1991. - V. 40(7) - Pp. 683-688.
17.Stroev Yu. I. Clinical experience of dispensary observation for ten thousand
673
patients with Hashimoto's autoimmune thyroiditis: Some features of aetiology, manifestations, treatment and comorbidity // Vestnik f Saint Petersburg University. Medicine. 2019. V. 14(4) - Pp.343-346.
18.Tietz N. W. Clinical guide tolaboratory tests //Philadelphia, PA: WE Saunders Co. - 1983.
19.Travaglino A., Pace M., Varricchio S. et al. Hashimoto Thyroiditis in Primary Thyroid Non-Hodgkin Lymphoma // Am J Clin Pathol. 2020 Jan 2;153(2):156-164.
20.Zandman-Goddard G., Shoenfeld Y. Ferritin in autoimmune diseases //Autoimmunity reviews. - 2007. - V. 6(7). - Pp. 457-463.
