CC BY
36
in postpartum period: treatment and latest recommendations //Archives of gynecology and obstetrics. - 2014. - Т. 289. - №. 5. - С. 1137-1144.
8. Никонова, Л. В., Давыдчик, Э. В., Тишковский, С. В., & Гадомская, В. И. Заболевания щитовидной железы и беременность. Часть I. аутоиммунный тиреоидит, гипотиреоз, тиреотоксикоз при беременности: современные принципы диагностики и лечения //Журнал Гродненского государственного медицинского университета. - 2016. - №. 1.
9. Шикаева Ф.В., Ефименко Н.Ф., Плотникова В.Н., Зварич Л.И. Уровень пролактина и кортизола у девочек-подростков как показатель адаптационных возможностей организма / Вестник Запорожского национального университета. - 2002. - №3.- с. 140-142.
10. Юнкеров В.И., Григорьев С.Г. Математико-статистическая обработка данных медицинских исследований. СПб: ВМедА; 2002; 266 с.73
УДК 616-008.6
А.И. Юхта, Ю.И. Строев, Л.П. Чурилов
РЕПРОДУКТИВНОСТЬ У МУЖЧИН С ТИРОИДИТОМ ХАСИМОТО
Санкт-Петербургский государственный университет, Санкт-Петербург. angelohekl 7@mail.ru
Резюме. Эскалация аутоиммунного тироидита Хасимото (ТХ) развитием гипотироза, гиперпролактинемии и пролактиномы является важной причиной женского и мужского бесплодия, которое обусловлено расстройствами сперматогенеза вплоть до необструктивной азооспермии, в частности, олигоспермии. Обследовано 174 мужчины с ТХ и гипотирозом. Были определены уровни ТТГ, FT3, FT4, аутоантител к ТГ и к ТПО, пролактина, кортизола, тестостерона. По показаниям проводилась контрастная МРТ гипофиза. У мужчин с бесплодием исследовалась спермограмма. Из 174 мужчин у 25 (14,3%) была гиперпролактинемия с достоверным снижением уровня тестостерона. Патологическая спермограмма была у 70,6 % мужчин. Лечение таких мужчин левотироксином в сочетании с агонистами дофамина способствовало существенному улучшению репродуктивной функции. Бесплодие в семье требует обследования обоих партнёров на наличие ТХ и гиперпролактинемии, которая является показанием для контрастной МРТ
314
гипофиза (Библ. 15; рис. 5).
Ключевые слова: агонисты дофамина; бесплодие мужское; гипотироз; гипофизит; пролактин; пролактинома; спермограмма; тироидит Хасимото; тестостерон; щитовидная железа.
Поддержано грантом Правительства РФ (договор № 14.W03.31.0009 от 13.02. 2017 г.).
Summary.
A. I. Yukhta, Yu. I. Stroev, L. P. Churilov Reproduction in men with hashimoto's thyroiditis.
The escalation of Hashimoto's autoimmune thyroiditis (TH) with the development of hypothyroidism, hyperprolactinemia and prolactinoma is an important cause of female and male infertility, which is caused by disorders of spermatogenesis up to nonobstructive azoospermia, in particular, oligospermia. 174 men with TH and hypothyroidism were examined. The studied men had levels of TSH, FT3, FT4, autoantibodies to TG and TPO, prolactin, cortisol, and testosterone. According to the indications, a contrast MRI of the pituitary gland was performed. In men with infertility, a spermogram was examined. Of 174 men, 25 (14.3%) had hyperprolactinemia with a significant decrease in testosterone levels. A pathological spermogram was found in 70.6 % of men. Treatment of these men with levothyroxine in combination with dopamine agonists significantly improved reproductive function. Infertility in the family requires examination of both partners for the presence of TH and hyperprolactinemia, which is an indication for contrast MRI of the pituitary gland (Bibl. 15; fig. 5).
Key words: dopamine agonists; Hashimoto's thyroiditis; hypothyroidism; male infertility; pituitary gland; prolactin; prolactinoma; spermogram; testosterone; thyroid gland.
Supported by a grant from the Government of the Russian Federation (agreement no. 14. W03. 31. 0009 of13.02. 2017).
Введение. Бесплодие - проблема, затрагивающая около 70 миллионов человек в мире. По данным Всемирной организации здравоохранения, мужской фактор играет роль вплоть до 20—30 до 50% случаев [1,2]. В настоящее время неуклонно растёт частота заболеваний щитовидной железы, в частности, аутоиммунного тироидита Хасимото [7]. При данном заболевании происходит
315
образование аутоантител к тиреопероксидазе, что сопровождается в дальнейшем манифестным гипотирозом [8]. Эскалация аутоиммунного тироидита Хасимото с последующим развитием гипотироза является одной из причин учащения случаев гиперпролактинемии с исходом в аутоиммунный гипофизит и даже в аденому гипофиза (в частности, в пролактиному). Замечено, что у мужчин чаще развивается макропролактинома, однако не ясно, является ли это гендерно обусловленным признаком [4].
У мужчин с аутоиммунным тироидитом Хасимото это сопровождается гиперпролактинемическим гипогонадизмом, гипоандрогенизмом, нарушениями репродуктивной функции с развитием бесплодия [15]. Такое бесплодие в высокой степени обусловлено расстройствами сперматогенеза вплоть до необструктивной азооспермии, в частности, олигоспермии [5].
Пролактин непосредственно играет немаловажную роль в процессе сперматогенеза и оказывает множественные эффекты на гонадную ось. Он ингибирует продукцию кисспептина в ЦНС и за ее пределами. Кисспептинергические нейроны участвуют в формировании либидо и стимулируют выработку в гонадолибериновых нейронах гипоталамического гонадолиберина, а через него — гонадотропинов. При сочетании аутоиммунного тироидита и гиперпролактинемии возникает так называемый порочный круг в патогенезе: гипотироз при аутоиммунном тироидите вызывает компенсаторную продукцию тиролиберина, одновременно — и пролактолибериновый эффект, а гиперпролактинемия, в свою очередь, стимулирует аутоиммунный процесс и усугубляет течение гипотироза [15]. Как следствие, гиперпролактинемия оказывает негативное влияние на либидо, потенцию и качество семенной жидкости [4]. Наличие повышенного уровня пролактина способствует снижению концентрации тестостерона в сыворотке крови [9].
Было показано, что дисфункция щитовидной железы (гипотироз) непосредственно способствует нарушению фертильности и аномалиям развития сперматозоидов, поскольку на яичках и семявыносящей системе были найдены рецепторы к тироидным гормонам, с помощью которых непосредственно регулируется сперматогенез, а в случае нехватки соответствующих гормонов — нарушается формирование сперматозоидов и, как следствие, ухудшается качество спермы [10,12,14]. Важно отметить, что гипотироз является закономерным исходом нелеченого аутоиммунного тироидита. Репродуктивный потенциал снижают как аутоиммунные факторы, так и нехватка тироидных гормонов. Показано, что первые могут действовать вне зависимости от второй
316
[15]. Согласно проведенным исследованиям, гипотироз приводит к уменьшению объёма семенной жидкости, дегенерации семенных канальцев и уменьшению массы яичек, а также к снижению подвижности сперматозоидов и возникновению тератозооспермии [12]. К тому же — чем дольше сохраняется гипотироз, тем с большей вероятностью формируются расстройства мужской фертильности [1].
Цель работы. Изучить у мужчин с тироидитом Хасимото состояние щитовидной железы, аденогипофиза и влияние их дисфункции на сперматогенез и репродуктивность.
Материалы и методы. В целях настоящей работы было обследовано 174 мужчины с аутоиммунным тироидитом и гипотирозом. У исследуемых были определены уровни тиреотропного гормона (ТТГ), свободного трийодтиронина (св. Т3), свободного тетрайодтиронина (св. Т4), антител к тиреоглобулину (АТ-ТГ), антител к тиреопероксидазе (АТ-ТПО), пролактина (ПРЛ), кортизола (КЗ), тестостерона (ТС). По показаниям проводилась контрастная МРТ гипофиза. У мужчин с жалобами на бесплодие исследовалась спермограмма.
Результаты. В общей группе уровень ТТГ составил 2,23±0,47 мкМЕ/мл (контроль - 0,99±0,06 мкМЕ/мл;р<0,01\ св. Т3 - 4,38±0,24 (контроль - 5,8±0,04 пМ/л; р<0,001), св. Т4 - 15,78±1,68 (контроль - 16,4±0,5 пМ/л; р<0,01), АТ-ТГ -18,46±9,96 МЕ/мл, АТ-ТПО - 98,13±99,33 МЕ/мл (Рис. 1).
Рис. 1. Диаграмма уровней тиреотропного гормона, свободных Т3 и Т4 у исследованных мужчин с АИТ, в сравнении с контрольной группой.
Концентрация пролактина в крови исследованных мужчин составила 237,57±18,3 мкМЕ/мл (контроль - 182, 3±5,3; р<0,001), тестостерона -15,73±2,67 нМ/л (контроль - 33,67±2.06 нМ/л; р<0,001), кортизола -377,72±32,95 нМ/л (контроль - 578±12.63 нМ/л; р< 0,001) (Рис. 2).
300 250 200 150 100 50 О -50
1 ПРЛ, мкМЕ/мл ТС, нМ/л
Общая группа Контроль
Рис. 2. Диаграмма уровней пролактина, свободных Т3 и Т4 у мужчин с аутоиммунным тироидитом, в сравнении с контрольной группой
Из 174 мужчин 22 (12,6%) предъявляли жалобы на сексуальные дисфункции. У 17 мужчин с бесплодием в семье была изучена спермограмма. Она оказалась нормальной лишь у 5 из 17 мужчин; у 5 была астенотератозооспермия, у 3 - тератозооспермия, у 2 все сперматозоиды были неподвижными, а у 2 была необструктивная азооспермия. Лечение этих мужчин левотироксином улучшило показатели спермограммы, что положительно сказывалось и на их репродуктивности. В 1 случае у мужчины 21 года с уровнем ПРЛ 476 мкМЕ/мл после лечения левотироксином натрия и агонистами дофамина азооспермия вообще исчезла, и он стал отцом (Рис. 3).
Из 174 у 86 мужчин с высоким уровнем пролактина была выполнена контрастная МРТ гипофиза. Результат МРТ оказался нормальным лишь у 5,8%. 34 человека имели пролактиному (39,4%), 43 (50%) — аутоиммунный гипофизит, 4 (4,6%) — кисту кармана Ратке, 2 (2,3%) — «пустое» турецкое седло.
При сопоставлении данных МРТ-картины гипофиза и лабораторных данных у исследованных мужчин было показано, что уровень пролактина был выше у лиц с пролактиномой, по сравнению с нормой и пациентами с аутоиммунным гипофизитом (Рис. 4), а уровень тестостерона у данных мужчин был достоверно ниже по сравнению с группами сравнения (Рис. 5).
Рис. 3. Показатели спермограммы у 17 мужчин с тироидитом Хасимото
500,00 450,00 400,00 350,00 300,00 250,00 200,00 150,00 100,00 50,00 0,00
Пролактин, мкМЕ/мл
■ Норма
■ Аутоиммунный гипофизит
■ Пролактинома
Рис. 4. Уровень пролактина у мужчин с тироидитом Хасимото при различной МРТ-картине аденогипофиза
25,00 20,00 15,00 10,00 5,00 0,00
Норма
Аутоиммунный гипофизит
Пролактинома
Тестостерон, нМ/л
Рис. 5. Уровень тестостерона у мужчин с тироидитом Хасимото при различной ЖРТ-картине аденогипофиза
Обсуждение. Из 174 мужчин с тироидитом Хасимото у 25 (14,3%) выявлена вторичная гиперпролактинемия, которая способствовала развитию гипогонадотропного гипогонадизма и сопровождалась достоверным снижением уровня тестостерона. Патологическая спермограмма была обнаружена у 70,6 % мужчин, страдающих аутоиммунным тироидитом и бесплодием. Лечение таких мужчин левотироксином в сочетании с агонистами дофамина (бромокриптин, каберголин, достинекс) [5,11] способствовало существенному улучшению их репродуктивной функции. Применение каберголина в срок до 24 месяцев давало наилучший эффект, что приводило к существенному улучшению MPT-картины гипофиза, уменьшению размеров аденомы и восстановлению показателей спермограммы до нормальных значений [6].
Выводы. Гипогонадотропный гипогонадизм у мужчин с аутоиммунным тироидитом является ведущей причиной расстройств репродуктивной функции. Бесплодие в семье требует обследования обоих партнёров на наличие аутоиммунного тироидита и гиперпролактинемии. Гиперпролактинемия у мужчин с аутоиммунным тироидитом и бесплодием является показанием для проведения у них контрастной ЖРТ гипофиза.
Список литературы.
1. Aiceles V, da Fonte Ramos C. A link between hypothyroidism, obesity and male reproduction. Horm Mol Biol Clin Investig. 2016 Jan;25(1):5-13. doi:
320
10.1515/hmbci-2015-0054. PMID: 26953711.
2. Barratt CLR, Bjorndahl L, De Jonge CJ, Lamb DJ, Osorio Martini F, McLachlan R, Oates RD, van der Poel S, St John B, Sigman M, Sokol R, Tournaye H. The diagnosis of male infertility: an analysis of the evidence to support the development of global WHO guidance-challenges and future research opportunities. Hum Reprod Update. 2017 Nov 1;23(6):660-680. doi: 10.1093/humupd/dmx021. PMID: 28981651; PMCID: PMC5850791.
3. Ciccarelli A, Guerra E, De Rosa M, Milone F, Zarrilli S, Lombardi G, Colao A. PRL secreting adenomas in male patients. Pituitary. 2005;8(1):39-42. doi: 10.1007/s11102-005-5084-3. PMID: 16411067.
4. Colao A, Vitale G, Cappabianca P, Briganti F, Ciccarelli A, De Rosa M, Zarrilli S, Lombardi G. Outcome of cabergoline treatment in men with prolactinoma: effects of a 24-month treatment on prolactin levels, tumor mass, recovery of pituitary function, and semen analysis. J Clin Endocrinol Metab. 2004 Apr;89(4):1704-11. doi: 10.1210/jc.2003-030979. PMID: 15070934.
5. Coppola A, Cuomo MA. Il prolattinoma nel maschio. Rilievi fisiopatologici, clinici e terapeutici [Prolactinoma in the male. Physiopathological, clinical, and therapeutic features]. Minerva Endocrinol. 1998 Mar;23(1):7-16. Italian. PMID: 9691632.
6. De Rosa M, Ciccarelli A, Zarrilli S, Guerra E, Gaccione M, Di Sarno A, Lombardi G, Colao A. The treatment with cabergoline for 24 month normalizes the quality of seminal fluid in hyperprolactinaemic males. Clin Endocrinol (Oxf). 2006 Mar;64(3):307-13. doi: 10.1111/j.1365-2265.2006.02461.x. PMID: 16487441.
7. Dong YH, Fu DG. Autoimmune thyroid disease: mechanism, genetics and current knowledge. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2014;18(23):3611 -8. PMID: 25535130.
8. Fink H, Hintze G. Die Autoimmunthyreoiditis (Hashimoto-Thyreoiditis): aktuelle diagnostik und therapie [Autoimmune thyroiditis (Hashimoto's thyroiditis): current diagnostics and therapy]. Med Klin (Munich). 2010 Jul;105(7):485-93. German. doi: 10.1007/s00063-010-1082-y. PMID: 20676951.
9. Glezer A, Bronstein MD. Prolactinoma [Prolactinoma]. Arq Bras Endocrinol Metabol. 2014 Mar;58(2):118-23. Portuguese. doi: 10.1590/00042730000002961. PMID: 24830588.
10. Krassas GE, Poppe K, Glinoer D. Thyroid function and human reproductive health. Endocr Rev. 2010 Oct;31(5):702-55. doi: 10.1210/er.2009-0041.
321
Epub 2010 Jun 23. PMID: 20573783.
11. Krysiak R, Okopien B, Marek B, Szkrobka W. Gruczolak przysadki wydzielajacy prolaktyne [Prolactinoma]. Przegl Lek. 2009;66(4):198-205. Polish. PMID: 19708510.
12. La Vignera S, Vita R. Thyroid dysfunction and semen quality. Int J Immunopathol Pharmacol. 2018 Jan-Dec; 32:2058738418775241. doi: 10.1177/2058738418775241. PMID: 29737216; PMCID: PMC5946587.
13. Patel N, Kashanian JA. Thyroid Dysfunction and Male Reproductive Physiology. Semin Reprod Med. 2016 Nov;34(6):356-360. doi: 10.1055/s-0036-1593491. Epub 2016 Oct 14. PMID: 27741548.
14. Rajender S, Monica MG, Walter L, Agarwal A. Thyroid, spermatogenesis, and male infertility. Front Biosci (Elite Ed). 2011 Jun 1; 3:843-55. doi: 10.2741/e292. PMID: 21622096.
15. Строев Ю.И., Чурилов Л.П. Случай бесплодного брака, связанный с аутоиммунным тироидитом и клинически бессимптомной макроаденомой гипофиза (пролактиномой) // Клиническая патофизиология. - 2016. - № 22(1). -С. 72-79.
