CC BY
53
Н.Б. Зелiнська, Н.Л. Погадаева, Л.В. Нифонтова, е.В. Глоба
АВТО1МУННИЙ ПОЛ1ГЛАНДУЛЯРНИЙ СИНДРОМ 1-го ТИПУ У ДИТИНИ
Укралнський науково-практичний центр ендокринно'г хгрурги, трансплантацп ендокринних оргашв i тканин МОЗ Укрални
Про авто1мунний пол^ландулярний синдром (АПС) говорять, коли функцю двох або бтьше ендокринних залоз знижено (рщше - пщвище-но) внаслщок розвитку авто1мунного процесу. Авто1муны захворювання обумовлюються гене-тичними причинами, з одного боку, та впливом довюлля - з ¡ншого [1]. Пщфунтям авто1мунних процесс, що призводять до розвитку поедна-ноТ ендокринопат¡ï, е дефект Т-кл™н-супресо-р^, що спричинюе спотворену реакц¡ю кл™н-ноТ та гуморальноТ ланок ¡муытету [2].
Pозр¡зняють дв¡ основн¡ клшнш форми АПС. АПС 1-го типу (АПС-1), або синдром MEDAC (Multiple Endocrine Deficiency, Autoimmune, Candidiasis) - патолопя, що проявляеться комбЫа-ц¡eю принаймн¡ двох ¡з таких порушень: ппопа-ратиреоз, первинна хроннна недостатн¡сть над-ниркових залоз, кандидоз шюри та слизових оболонок. Захворювання найчастше проявляеться у дитячому вщ та у 2/3 випадюв - у не-повн¡й форм^ що поеднуе два з трьох основних компонента [3].
АПС-1 е моногенним захворюванням з ауто-сомно-рецесивним типом успадкування. Патолопя розвиваеться внаслщок мутац¡ï гена, який вщповщае за авто¡мунну супрес¡ю (AIRE, autoimmune regulator), що експресуеться переваж-но у тимус¡ [4]. Саме мутацп в ген¡ AIRE спричи-няють багато авто¡мунних хвороб, ¡ пац¡eнти з такими мутац¡ями мають ризик розширення перел¡ку хвороб у склад¡ АПС, ¡з приеднанням цукрового дебету 1-А типу, г¡потиреозу, перы-ц¡озноï анем¡ï, алопец¡ï, в¡тил¡го, гепатилв, атроф¡ï яeчник¡в ¡ кератит¡в. Крм того, у хворих можуть виникати д^рея або закрепи внасл¡док деструкцп гастро¡нтестинальних ендокринних кл¡тин (ентерохромаф¡нних та ентерохромафн-нопод¡бних кл¡тин) [5]. Сьогодн в¡домо понад 50 мутац¡й цього гена [4, 6]. Асоц^цт АПС-1 ¡з галотипами HLA в¡дсутня [7].
КлЫны прояви цього захворювання е досить пол¡морфними. Зазвичай першим проявом син-
дрому е слизово-шк¡рний кандидоз у поеднаны з г¡попаратиреозом. Хвороба, як правило, по-чинаеться у перш¡ 10-15 рок¡в життя. Пюыше (¡нод¡ через десятир¡ччя) приеднуються первинна хроннна надниркова недостатн¡сть ¡ первинний ппогонадизм. Частота компонент¡в АПС-1 е р¡зною [8, 9]: г¡попаратиреоз - 82%, слизово-шк¡рний кандидоз - 75%, первинна хроннна надниркова недостатысть - 67%, первинний г¡погонадизм - 45%, алопецт - 30%, мальаб-сорбц¡я - 23%, перн¡ц¡озна анемт - 14%, в™-л¡го - 4%, цукровий д^бет 1-го типу - 2-4%. Зрщка спостер¡гаються прояви неендокринних захворювань: недорозвиток зубно!' емал^ дис-троф¡я н¡гт¡в, в¡дсутн¡сть селезнки, бронх¡альна астма, гломерулонефрит, кератокон,юнктив¡т. У 10-20% жЫок з АПС-1 вщзначаеться недорозвиток яeчник¡в внасл¡док автомунного ïх уражен-ня - авто^унний оофорит, що проявляеться початковою вщсутыстю менструац¡й або цшко-витим |'х припиненням п¡сля певного пер¡оду нормального менструального циклу. Гормональн обстеження виявляють характерн¡ для даного захворювання порушення р¡вн¡в ФСГ ¡ ЛГ ¡ зни-ження вмюту естрад¡олу у сироватц¡ кров¡.
Автомунний пол¡гландулярний синдром 1-го типу у цшому е р¡дк¡сною патолог¡ю. Вщносно часто в¡н трапляеться у фшськш популяц¡ï (1:25000), серед ¡ранських евре'|'в (1:9000) ¡ сар-динц¡в (1:14000). Очевидно, це пов'язано з три-валою генетичною ¡зольован¡стю цих народа. АПС-1 дещо част¡ше вражае чолов^в (стввщ-ношення 1,4:1) [5, 7].
АПС 2-го типу (АПС-2), синдром Шмщта (syndromes triglandularis, syndromus Schmidt) проявляеться первинною недостатыстю наднирко-вих залоз (у 100% випадюв), авто¡мунною пато-лог¡eю щитоподЮно)' залози (69-97%), цукровим д¡абетом 1-го типу (35-52%). 1ншими складови-ми АПС-2 можуть бути в™л^о (5-50%), первинний ппогонадизм (3,5-16%), першцюзна анемт (16%), р¡дше - автомунний г¡поф¡зит, ав-
Кл¡н¡чна ендокринолог¡я та ендокринна х^урпя 3(40) 20 1 2
79
то1мунна тромбоцитопеннна пурпура, ¡дюпатич-ний нецукровий д¡абет ¡з наявыстю автоантит¡л до вазопресин-продукуючих кл¡тин, пухлини п-поф¡за, склеродерм¡я, атроф¡я зорових нерв^ [10, 11]. Синдром було описано Martin Schmidt 1926 року, ¡ вн е найб¡льш розповсюдженим вар¡антом АПС. За даними лтератури, синдром найчаст¡ше рееструють у дорослих пацюнтв у ж¡нок (75% уск випадк¡в), а середн¡й в¡к початку маыфестацп складае 20-30 роюв [11, 12].
Частота ураження окремих оргаыв ¡ тканин у межах одного типу АПС значно варюе, що, ймов¡рно, обумовлено значною рЬницею у час¡ виникнення прояв¡в окремих компонент^ синдрому. У бтьшост випадк¡в р¡зноман¡тн¡ пору-шення за АПС виявляються не одночасно, а по-слщовно, ¡нод¡ з ¡нтервалом у к¡лька рок¡в.
Б¡льш¡сть випадюв АПС е генетично детер-мнованими та мають родинний характер. Ви-явлено гени, що визначають можливють про-яв¡в окремих компонент¡в АПС. У хворих та осб схильних до АПС, виявлено антигени пстосумю-ност HLA У8, У15, DR3 ¡ DR4, що вважаються генетичними маркерами авто^унних хвороб. АПС успадковуеться переважно за аутосомно-рецесивним типом, але можливий ¡ аутосомно-домшантний характер передач¡. Так, АПС-1 зазвичай спостеркаеться у б¡льшост¡ брат¡в ¡ сестер в одному покол¡нн¡, а АПС-2 - у пред-ставниюв к¡лькох покол¡нь одн¡eï родини. Захво-рювання, що входять до складу АПС-2, асоци йовано головним чином ¡з HLA (з п¡двищеною частотою виявляються гаплотипи B8, DW3, DR3, DR4). У бшьшост випадюв синдром трапляеть-ся спорадично, але за родинних форм може виявлятися в р^них вар¡антах у дек¡лькох поко-л¡ннях [10]. Патогенез АПС визначаеться зни-женням ¡мунноï толерантност¡ до незмнених антиген¡в кл¡тин ¡ тканин ендокринних залоз власного оргаызму, що обумовлюе деструктивн¡ процеси в ¿х тканинах, а також ¡нших органах. Первинними ефекторами автомунних реакц¡й, як вщомо, е ¡муноглобул¡ни, Т-л¡мфоцити та мо-нонуклеарн¡ фагоцити. У сироватц кров¡ хворих з АПС виявляють автоантитта до тканин наднир-кових залоз, прищитопод^них, щитопод¡бноï, п¡дшлунковоï залози, яечниюв, яечок, парюталь-них кл™н слизовоï оболонки шлунка (парюталь-них гландулоци^в) тощо. Mорфолог¡чно у зало-зах внутр¡шньоï секрец¡ï знаходять лмфо'щну ¡нф¡льтрац¡ю, ф¡броз ¡ атроф¡ю функцюнально активних тканин. Прищитопод¡бн¡ залози зазна-
ють атроф¡ï або л¡поматозу. У надниркових за-лозах, остр¡вцях тдшлунково!' залози, щитопо-д¡бн¡й залоз¡ та яечниках в¡дзначаються ознаки запалення [9].
Наводимо клннний випадок АПС 1-го типу.
Пацюнтка С., 13 роюв 10 м¡с., поступила до ендокринолопчного в¡дд¡лення НДСЛ ОХМАТДИТ з¡ скаргами на слабкють впродовж усього дня, швидку втомлюван¡сть, зниження артер¡ального тиску (АТ), потребу у солон¡й затримку росту та статевого розвитку, пер¡одичн¡ судоми рук.
З анамнезу з'ясовано, що д¡вчинка у вМ 3 рок¡в перенесла септичний стан тсля вакцина-ц¡ï з наступним зниженням слуху. З 6-р¡чного вку дитину часто госп¡тал¡зували з приводу рецидивуючого ацетонемнного синдрому. У 7 роюв було д¡агностовано первинну надниркову недостатысть ¡ нейросенсорну глух¡сть. Призна-чено зам¡сну терап¡ю препаратами глюкокорти-коïд¡в ¡ м¡нералокортикоïд¡в. Впродовж усього перюду хвороби пац¡eнтка обстежувалася та спостеркалася в ендокринолога нерегулярно. С 9 роюв у дитини почалися судомы пароксизми, неврологом було д^гностовано еп¡синдром ¡ призначено протисудомну тератю, що вияви-лася неефективною. У в^ 10 рок¡в д¡вчинку було госттал^овано з приводу декомпенсац¡ï над-нирковоï недостатност¡ до в¡дд¡лення реаыма-ц¡ï. Виявлено катаракту, зниження р^ня ¡он¡зо-ваного кальц¡ю до 0,65 ммоль/л ¡ п¡двищення вм¡сту фосфору до 3,42 ммоль/л, р^ень парат-гормону був зниженим до 2,3 нг/мл (норма -15-65 нг/мл). За даними обстеження д^гносто-вано первинний ппопаратиреоз ¡ призначено препарати кальцю та в¡там¡ну D. Судомы напади поступово зникли, ¡ протисудомну терапю в¡дм¡нили. За результатами обстеження у 12 роюв виявили, що на ^ приймання гщрокорти-зону у доз¡ 24 мг/м2 р¡вень АКТГ збер¡гався значно тдвищеним - 4006,6 пг/мл (норма - 8,357,8 пг/мл). Було проведено корекцю дози та схеми приймання препарату, але подальший контроль лкування не зд¡йснювався через те, що батьки не зверталися до ендокринолога.
Зараз хвора приймае л¡кування: гщрокорти-зон 30 мг/добу (21,4 мг/м2) о 6.00 - 15 мг, о 22.00 - 10 мг, флудрокортизон 0,1 мг/добу, препарати кальцю у сумарнм добовм доз¡ 1500 мг, холекальциферол - 600 МО, альфакальцидол -0,75 мкг.
Об'ективно: зрют - 142 см (-2,18 SD), маса тта - 54,5 кг (1МТ - 25,7 кг/м2, що перебшьшуе
80
КлЫнна ендокринолог¡я та ендокринна х¡рург¡я 3(40) 201 2
97-МУ пepцeнтиль). Шкipy гiпepпiгмeнтoвaнo, нaдтo y дiлянкax лiктьoвиx cyглoбiв, cyглoбiв киcтeй, кoлiнниx. Пyльc - 72 уд.Дв., pитмiчний, AT - 9G/6G мм pт. cт. Лeгeнi тa cepцe - бeз пaтoлoгiчниx вiдxилeнь. Живiт м'який, бeз бoлю, пeчiнкy пaльпaтopнo нe збiльшeнo. ^мптом Xвocтeкa нeгaтивний. Щитoпoдiбнa зaлoзa -нopмaльниx poзмipiв, пepифepичнi лiмфoвyзли нe збiльшeнo. Cтaтeвий poзвитoк: Ax1,P1,Ma2,Me1 ^a Taннepoм - 2-a cтaдiя).
Лaбopaтopнi пoкaзники: y кpoвi кaльцiй iorn-зoвaний - G,71 ммoль/л, гальцм зaгaльний -1,б ммoль/л, фocфop - 3,33 ммoль/л, кaлiй -4,5 ммoль/л, нaтpiй - 13б ммoль/л. Piвeнь галь-цiю y дoбoвiй ceчi знижeнo. Глiкeмiя o 8.GG -6,G ммoль/л, o 12.GG - 4,8 ммoль/л, глiкoвaний гeмoглoбiн (HbA1c) - 5,4%. Бiлipyбiн, тpaнcaмi-нaзи, бiлки кpoвi, ceчoвинa, кpeaтини - y мeжax нopми.
Гopмoнaльнe oбcтeжeння: C-пeптид -2,б7 нг/мл (нopмa - G,5-3,2 нг/мл), AKTГ - пo-нaд 125G нг/мл (нopмa - G-46 нг/мл), втьний кopтизoл y дoбoвiй ceчi - 142,2 мкг/мл (нopмa -58-4G3 мкг/мл), пapaтгopмoн - мeншe вiд G,2 нг/мл (нopмa - 15-б5 нг/мл), пpoлaктин -б,5 нг/мл (нopмa - 2,б-18 нг/мл), ecтpaдioл -15 пг/мл (нopмa - 25-41G пг/мл). Чepeз виpa-жeнy зaтpимкy pocтy дocлiдили coмaтoтpoпнy фyнкцiю гiпoфiзa. Coмaтoтpoпний гopмoн: ыч-ний пiк - G,5G1 мMO/мл, пicля пpиймaння icnon-дину - чepeз 3G xвилин G,2 мMO/мл, чepeз 6G xвилин G,36 мMO/мл, чepeз 9G xвилин G,17 мЫй/мл, iнcyлiнoпoдiбний чинник pocтy (IЧP-1) - 103,91 нг/мл (вiкoвa нopмa - 261-1G96 нг/мл). Для yтoчнeння пpичини зaтpимки cтaтeвoгo poзвиткy (втopиннoгo гiпoгoнaдизмy) пpoвeдeнo пpoбy з дифepeлiнoм 0,1 мг: пepeд пpoбoю ЛГ - 3,49 мMO/мл (вiкoвa нopмa - 0,2829,38 мMO/мл), ÔCT - 3,95 мMO/мл (вiкoвa нopмa - 1,02-9,24 мMO/мл), пicля пpoби ЛГ 8,54 мMO/мл, ФCГ - 5,81 мMO/мл. Peзyльтaти пpoби oцiнeнo як нeгaтивнi, ocкiльки нe вщбу-лocя пyбepтaтнoгo пiдйoмy piвнiв ЛГ i Ф^ пю-ля стимуляци. ИГ - 2,74 мMO/мл (нopмa - 0,354,94 мMO/мл), втьний T4 - 1,1 нг/дл (нopмa -0,8-2,0 нг/дл), AтTПO в^уты.
Iнcтpyмeнтaльнi oбcтeжeння: кicткoвий вiк вiдпoвiдae 11 poкaм. Зa дaними УЗД opгaнiв чepeвнoï пopoжнини виявлeнo oзнaки жиpoвoгo гeпaтoзy, УЗД щитoпoдiбнoï зaлoзи - пaтoлoгiï нe виявлeнo, УЗД opгaнiв мaлoгo тaзa - poзмi-pи мaтки тa яeчникiв змeншeнi i вiдпoвiдaють
вiкy 10-11 po^. MPT гoлoвнoгo мoзкy пaтoлoгiï нe виявилa.
Koнcyльтaцiï фaxiвцiв: oфтaльмoлoг - ycклaд-нeнa кaтapaктa O6OX oчeй, нeвpoлoг - нeйpo-ceнcopнa myxic^.
Зa peзyльтaтaми oбcтeжeння пaцieнтцi ви-cтaвлeнo дiaгнoз: AПC 1-гo типу - пepвиннa xpo-нiчнa нaдниpкoвa нeдocтaтнicть, нeпoвнa шм-пeнcaцiя, пepвинний гiпoпapaтиpeoз y cтaнi дeкoмпeнcaцiï, aвтoiмyнний гiпoфiзит, втopин-ний гiпoгoнaдизм, coмaтoтpoпнa нeдocтaтнicть. Гiпoфiзapний cyбнaнiзм. Уcклaднeнa кaтapaктa O6OX oчeй. Heйpoceнcopнa глyxicть. Oжиpiння (IMT - 25,7 кг/м2) пoeднaнoгo feнeзy - aлiмeн-тapнe, eндoкpиннe. Heaлкoгoльнa жиpoвa xвo-poбa пeчiнки.
Дiвчинцi пpизнaчeнo лiкyвaння: мaлoкaлopiй-нa дieтa, aдeквaтнa фiзичнa aктивнicть. Tinpo-кopтизoн o 6.00 - 15 мг, o 12.00 - 5 мг, дeкca-мeтaзoн - 0,25 мг o 22.00, флyдpoкopтизoн -0,05 мг двiчi нa дeнь. Пpeпapaти кaльцiю -2000 мг/добу, xoлeкaльцифepoл - пo 200 MO тpичi нa дoбy, aльфaкaльцидoл - пo 0,25 мкг/кг 4 paзи нa дoбy. Пpeпapaти coмaтoтpoпiнy -0,03 мт/кг/д^бу (1,6 мг) пiдшкipнo пepeд cнoм, ecтpaдioлy вaлepaт - 2,5 мг/дoбy.
Bпpoдoвж динaмiчнoгo cпocтepeжeння пa-цieнткa вiдзнaчaлa пoлiпшeння зaгaльнoгo cтaнy, пiгмeнтaцiя зниклa, пoтpeбa y пiдcoлювaннi ïœi тaкoж. Чepeз 2 мюящ нa тлi лiкyвaння piвeнь AKTГ знизивcя дo 9,1 пг/мл (нopмa 8,3-57,8 пг/мл), piвeнь вiльнoгo кopтизoлy y дoбoвiй ceчi збiльшивcя дo 232,2 мкг/дoбy (нopмa - 58403 мкг/дoбy), вмicт ioнiзoвaнoгo кaльцiю c^a-дaв 0,92 ммoль/л (нopмa 1,13-1,32 ммoль/л), фocфopy - 2,41 ммoль/л (нopмa 0,951,83 ммoль/л). Пpoвeдeнo кopeкцiю дoзи пpe-пapaтiв кaльцiю - збiльшeнo дo 3000 мг/дoбy. Пicля cпpoби зaмiнити вeчipню дoзy дeкcaмe-тaзoнy нa гiдpoкopтизoн y дитини знoвy збть-шивcя piвeнь AKTГ, щo змycилo пoвepнyтиcя дo пoпepeдньoï кoмбiнaцiï глюкoкopтикoïдниx пpeпa-paтiв. Koнтpoльнe oбcтeжeння чepeз 3 мicяцi вия-вилo piвeнь ioнiзoвaнoгo кaльцiю 1,0 ммoль/л, фopфopy - 1,9 ммoль/л.
Ocoбливicтю дaнoгo клiнiчнoгo випaдкy бyлa вiдcyтнicть cлизoвo-шкipнoгo кaндидoзy y вecь пepioд cпocтepeжeння, xoчa, зa дaними бiльшocтi дocлiдникiв, вiн е oдним iз пepшиx i чacтиx пpo-явiв AПC-1 (дo 75%), a тaкoж нaявнicть aвтo-iмyннoгo гiпoфiзитy iз coмaтoтpoпнoю тa гoнa-дoтpoпнoю нeдocтaтнicтю.
Kлiнiчнa eндoкpинoлoгiя тa eндoкpиннa xipypгiя 3(40) 20 1 2
81
висновки
1. Пол1морф1зм клшнних прояви АПС 1-го типу пщкреслюе необхщысть регулярного мо-ыторингу стану ендокринних залоз у пацюн^в ¡з д1агностованим АПС.
2. Спираючись на загальн принципи д^г-ностики та лкування, не сл¡д забувати, що ко-жен пац¡eнт з АПС 1-го типу е ун¡кальним ¡ ви-магае ¡ндив¡дуального п¡дходу.
Л1ТЕРАТУРА
1. Sougioultzoglou F. Coincidence of high antiislet and antithyroid autoantibody titles in first-degree relatives of patients with type 1 diabetes / F. Sougioultzoglou, A. Falorni, G. Kassi et al. // Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. - 2005. - Vol. 113 (2). -P. 85-89.
2. Hansen P.A. Prospective study of thyroid function, morphology and autoimmunity in young patients with type 1 diabetes / P. Hansen, F.N. Ben-nedbaek, M. Hoier-Madsen et al. // Eur. J. Endocrinol. - 2003. - Vol. 148 (2). - P. 245-251.
3. Симптомы и синдромы в эндокринологии / под ред. Ю.И. Караченцева. - 1-е изд. - X.: ООО "С.А.М.", Харьков, 2006. - С. 27-28.
4. Орлова Е.М., Букина A.M., Захарова Е.Ю. и др. Клинический полиморфизм аутоиммунного полигландулярного синдрома 1-го типа. Роль молекупярно-генетической диагностики // Проблемы эндокринологии. - 2005. - Т.51, № 5. -С.22-26.
5. Eisenbarth G.S., Gottlieb P.A. Autoimmune po-lyendocrine syndromes // N. Engl. J. Med . - 2004. -Vol. 350. - P. 2068-2079.
6. Sperling M.A. Pediatric Endocrinology. - Philadelphia: Saunders, Second Edition, 2002. P. 416417, 423.
7. Фадеев B.B., Шевченко И.В., Мельниченко Г.А. Аутоиммунные полигландулярные синдромы / / Проблемы эндокринологии. - 1999. - Т.45, № 1. - С.47-54.
8. Дедов И.И., Балаболкин М.И., Марова Е.И. Руководство по внутренним болезням. Болезни органов эндокринной системы. - М.: Медицина, 2000. - С. 535-541.
9. Эндокринология / под ред. Балаболкина М.И. // http://med-lib.ru/encik/endok/part5-4.shtml.
10. Свириденко Н.Ю., Брижан М.В., Александрова Г.Ф. Аутоиммунный полигландулярный синдром 2-го типа: типичные затруднения диагностики и лечения // Медицинский научный и учебно-методический журнал. - 2004. - № 18. -С. 97-99.
11. Kumar P.G., Laloraya M., She J.X. Population genetics and functions of the autoimmune regulator (AIRE) // Endocrinol. Metab. Clin. North Am. -2002. - Vol. 31. - P. 321-338.
12. Neufeld M., Maclaren N.K., Blizzard R.M. Two types of autoimmune Addison's disease associated with different polyglandular autoimmune (PGA) syndromes // Medicine (Baltimore) 1981. - Vol. 60. - P. 355-362.
РЕЗЮМЕ
Аутоиммунный полигляндулярный синдром 1-го типа у ребенка Н.Б. Зелинская, Н.Л. Погадаева, Л.В. Нифонтова, Е.В. Глоба
В статье описан случай аутоиммунного полиглян-дулярного синдрома 1-го типа у ребенка. Указана последовательность развития эндокринных нарушений и трудности в диагностике и лечении. Особенностью случая является наличие у ребенка аутоиммунного гипофизита с дефицитом гормона роста и отсутствие наиболее частого компонента аутоиммунного полиэндокринного синдрома 1-го типа - кож-но-слизистого кандидоза.
Ключевые слова: аутоиммунный полигланду-лярний синдром, дети.
SUMMARY
Autoimmune polyglandular syndrome, type 1 in a child
N. Zelinska, N. Pogadayeva, L. Nifontova, E. Globa
The article presents a case of autoimmune polyglandular syndrome, type 1 in a child. Sequence of development of endocrine violations and complication in diagnostics and treatment are shown. The pecularity of case is a presence of autoimmune hypophysithis with growth hormone deficiency and absence of the most frequent component of autoimmune polyglandular syndrome, type 1 - mucocutaneous candidiasis.
Key words: autoimmune polyglandular syndrome, children.
Дата надходження до редакцП 17.02.2012 р.
82
КлЫнна ендокринолопя та ендокринна х^урпя 3(40) 201 2
