CC BY
0MEDICINE
B3AGMO3B'fl3KH OCTEOKA^^HHY 3 rOPMÜHA^bHÜ-METAEO.ÏÏIHHHMH nOPymEHHHMH HO^OBIKIB 3 ЦУKP0BHM ^IABETOM 2 THny 3 PI3HHM CTynEHEM O^HPIHHH (or^ng ^rrepaTypn i B^acHÍ goc^ig^eHH«)
KoeanbuyK A. B., k. Med. n., flY «Incmumym eндoкpuнonoгiï ma oÔMiny penoeun ím. B. n. KoMicapenKa HAMH YKpaïnu», m. Kuïe, YKpaïna, ORCIDID: https://orcid.org/0000-0001-6591-1460
npuôuna O. B., flY «Incmumym eндoкpuнonoгiï ma oÔMiny penoeun ím. B. n. KoMicapenKa HAMH
YKpaïnu», m. Kuïe, YKpaïna, ORCID ID: https://orcid.org/0000-0003-2212-1172
KymHapeea H. M., k. Med. h., flY «Incmumym eндoкpuнonoгiï ma oÔMiny penoeun
ím. B. n. KoMicapenKa HAMH YKpaïnu», m. Kuïe, YKpaïna,
ORCID ID: https://orcid.org/0000-0002-5390-6784
3íhuh O. B., d. Med. h., flY «Incmumym eндoкpuнonoгiï ma oÔMiny penoeun ím. B. n. KoMicapenKa HAMH YKpaïnu», m. Kuïe, YKpaïna, ORCID ID: https://orcid.org/0000-0002-0516-0148 KoeanbHyK B. M., k. Med. h., flY «Incmumym eндoкpuнonoгiï ma oÔMiny penoeun ím. B. n. KoMicapenKa HAMH YKpaïnu», m. Kuïe, YKpaïna, ORCID ID: https://orcid.org/0000-0003-2363-7365
Œ^uwKaHb-ŒuMoea K. O., flY «Incmumym eндoкpuнonoгiï ma oÔMiny penoeun ím. B. n. KoMicapenKa HAMH YKpaïnu», m. Kuïe, YKpaïna, ORCID ID: https://orcid.org/0000-0003-0939-5902
DOI: https://doi.org/10.31435/rsglobal_ws/30092021/7690
ARTICLE INFO
ABSTRACT
Received: 05 August 2021 Accepted: 13 September 2021 Published: 30 September 2021
KEYWORDS
osteocalcin, type 2 diabetes, obesity, insulin resistance, insulin secretion, androgenic security.
The bone hormone osteocalcin is formed by osteoblasts and is partially released into the bloodstream during bone resorption, being a biomarker of bone remodeling. Osteocalcin also plays an important role in the endocrine regulation of metabolic and energy processes in the body and in their coordination. Osteocalcin uses a feedback mechanism to regulate insulin secretion, insulin sensitivity of peripheral tissues, and adipokine levels. In general, the secretion of osteocalcin and insulin are important factors in the formation of hormonal-metabolic phenotype, body composition, determination of regional distribution and metabolic activity of both bone and adipose tissue. The aim of this study was to establish the relationship between osteocalcin concentration and hormonal changes in men with type 2 diabetes with and without obesity on the background of involutive changes. Results. 64 men with type 2 diabetes, older than 50 years, were divided into 2 groups by BMI: 1) non-obese, BMI <30 kg / m2 (n = 31); 2) -obese, BMI > 30 kg / m2 (n = 33). Lower levels of insulin secretion (lower serum C-peptide and insulin levels) were observed in non-obese patients in the absence of a compensatory increase in proinsulin levels. It can be assumed that the increase in the concentration of osteocalcin in group 1 is compensatory, although it does not have a significant effect on blood glucose levels. However, it may have a protective effect on the severity of insulin resistance syndrome and related metabolic disorders. Lower levels of osteocalcin in the obese group were associated with a higher degree of insulin resistance and insulin secretion. There was no significant difference between the two groups in serum proinsulin levels, as well as in androgen supply, which was assessed by the levels of total testosterone, testosteronestradiol-binding globulin, and free testosterone index. Conclusion. Lower levels of osteocalcin may be a marker of an increased risk of adverse metabolic changes in obese patients with type 2 diabetes, followed by complications compared to non-overweight patients._
Citation: Kovalchuk A. V., Prybyla O. V., Kushnareva N. M., Zinich O. V., Kovalchuk V. M., Shyshkan-Shyshova K. O. (2021) Relationships Between Osteocalcin Level and Hormonal Metabolic Disorders in Type 2 Diabetic Men with Various Degrees of Obesity (literature review and own research). World Science. 9(70). doi: 10.31435/rsglobal_ws/30092021/7690
Copyright: © 2021 Kovalchuk A. V., Prybyla O. V., Kushnareva N. M., Zinich O. V., Kovalchuk V. M., Shyshkan-Shyshova K. O. This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License (CC BY). The use, distribution or reproduction in other forums is permitted, provided the original author(s) or licensor are credited and that the original publication in this journal is cited, in accordance with accepted academic practice. No use, distribution or reproduction is permitted which does not comply with these terms.
В останш десятирiччя беззаперечно встановлено, що юстка е ендокринним органом, який впливае на безлiч фiзiологiчних та патолопчних процешв шляхом секреци гормошв та вщграе важливу роль у регуляци гомеостазу глюкози, координаци вуглеводного, лшщного та енергетичного обмшу [27, 28]. Три основш типи кттин у юстщ - остеобласти, остеокласти та остеоцити - утворюють кiстковi та секреторш фактори iз системною актившстю [9, 17, 34].
Юстковий гомеостаз - це динамiчний баланс мiж юсткоутворюючими остеобластами та резорбцiйними остеокластами. Обидва типи клiтин експресують рецептори шсулшу, через якi iнсулiн регулюе експресiю специфiчних генiв, необхщних для пролiферацil, виживання та диференщаци остеобласпв та остеокластiв [16].
З юсткових гормонiв остеокальцин бере найбiльш активну участь в ендокриннш регуляци метаболiчних процесiв та вiдiграе роль у патофiзiологil дисметаболiчних станiв, таких як цукровий дiабет 2 типу (ЦД2) та серцево-судиннi захворювання (ССЗ) [8, 33, 35].
Остеокальцин - структурний бшок юсткового матриксу, який синтезуеться остеобластами i становить близько 25% вшх неколагенових кiсткових бiлкiв. До кровотоку цей бшок надходить в процес резорбцп юстково1 тканини. Змши його концентраци в сироватцi кровi вiдображають клiтинну активнiсть остеобластiв, тому рiвень остеокальцину в сироватцi кровi вважаеться маркером формування кiстки [4, 17].
Остеокальцин реалiзуе двi функци: вiн регулюе внутрiшнi процеси в кiстцi i зовнiшнi -у всьому оргашзм^ Пiдтримання метаболiзму глюкози тюно пов'язано з процесом руйнування юстково! тканини. Це друга роль остеокальцину - вш стимулюе роботу клггин-руйшвниюв остеобластiв, причому лише в активнш, тобто декарбоксильованiй, формi. Зниження концентраци карбоксильованого остеокальцину (Glu-OC) у кровi може бути вибiрковим раншм симптомом iнсулiнорезистентностi при ожирiннi, тодi як зниження рiвня декарбоксильованого остеокальцину пов'язують з появою раншх маркерiв запалення низького ступеня, що
супроводжуе ожиршня [18, 23].
Позакiстковi ефекти остеокальцину охоплюють багато оргашв-мшеней, включаючи пiдшлункову залозу, печiнку, м'язи, жирову кттковину, центральну та периферичну нервову систему. Остеокальцин регулюе секрещю iнсулiну, iнсулiночутливiсть периферичних тканин, а також рiвнi адипокiнiв, що вказуе на взаемозв'язки мiж кiстковою та жировою тканинами [20, 21, 26]. 1нсулш та лептин, у свою чергу, впливають на остеобласти через вщповщш рецептори, модулюючи секрещю остеокальцину за мехашзмом зворотного зв'язку [1]. Виявлено асощащю мiж сироватковим рiвнем остеокальцину, ожирiнням i метаболiзмом глюкози. Ктшчними дослiдженнями зафiксовано, що високий сироватковий рiвень остеокальцину асоцiювався з наступним покращенням глiкемiчного контролю i показникiв варiабельностi глюкози пiд час лшування [3, 4, 7, 24]. Крiм того, в мета-аналiзi зафшсовано негативну асоцiацiю iндексу маси тша та окружностi тали з рiвнем остеокальцину (г = -0,161; 95% И: -0,197, -0,124, p <0,0001). Це вказуе на те, що ожиршня е небажаним фактором щодо метаболiзму юстково1 тканини, через зменшення остеокальцину в сироватцi кровi, а також збшьшення С-реактивного проте1ну i паратгормону, якi сприяють резорбцil юстково1 тканини [13, 14].
Встановлено, що кшьюсть вiсцерального жиру тiсно корелюе з резистентшстю до iнсулiну. Хоча резистентнють до iнсулiну та ожиршня зазвичай iснують одночасно, пацiенти з ожиршням можуть залишатися чутливими до iнсулiну, за умови низького вмюту вiсцерального жиру. Результати спостережень свщчать про те, що саме абдомшальний розподiл жиру, а не
загальна маса жиру в оргашзм^ визначае взаемозв'язок мiж ожирiнням та кiстковим метабол1змом [12, 25, 29].
При ожирiннi та ЦД2 спостерiгаеться вiдносно нормальна або навт пiдвищена мiнеральна щшьшсть kîctkoboï тканини (МЩКТ) [9]. Низка дослщжень показали, що ожиршня асощюеться з пiдвищеним ризиком переломiв, а збiльшена маса жиру та вщсоток жиру в тiлi позитивно пов'язаш з МЩКТ, тодi як збшьшення кшькосп центрального жиру, навпаки, мало зворотний зв'язок з МЩКТ [35]. Парадокс взаемозв'язку ожиршня, вюцерального ожиршня, щшьносп юсток та ризику переломiв може пояснювати рiзницю в мщносп та якостi кiсток мiж резистентними до iнсулiну та чутливими до iнсулiну особами [6, 11, 19].
1нсулшорезистентш особи з фенотипом ожиршня мають чiткий метаболiчно дисфункщональний профiль жировоï тканини. Показано, що гени жировоï тканини, що регулюють запалення, гiпоксiю та утворення позакттинного матриксу, були пiдвищенi у людей з шсулшорезистентним ожирiнням у порiвняннi з чутливими до iнсулiну особами [5].
В експерименп на тваринах виявлено, що остеокальцин сприяе тестикулярнш продукцiï тестостерону у самцiв. У людей також спостериаються статевi вщмшносп у механiзмах взаемозв'язку мiж бшьш високим рiвнем остеокальцину та кращим метаболiчним статусом: якщо у жшок iнсулiн-сенситизуючий ефект остеокальцину був опосередкований адипонектином, то у чоловiкiв тестостерон був незалежним предиктором рiвня остеокальцину [5].
Отже, згiдно з сучасними уявленнями, кiстковий гормон остеокальцин може бути суттевим чинником гуморальноï регуляцiï енергетичних процесiв та формування певних конституцiйних i метаболiчних фенотишчних ознак органiзму, зокрема в аспект визначення регiональностi розподiлу та метаболiчноï активностi жирово1' тканини. Разом з тим, недостатньо вивченими лишаються питання взаемозв'язкiв мiж рiвнем остеокальцину, як модулятора метаболiчних процесiв та конституцiйно-метаболiчним фенотипом хворих на ЦД 2 типу.
Мета роботи полягала у встановленш причинного зв'язку мiж вмютом остеокальцину та гормональними змiнами у чоловшв з ЦД 2 типу з ожиршням та без нього на rai шволютивних змiн.
Матерiали та методи.
До дослiдження залучено 64 пащента чоловiчоï статi, хворих на цукровий дiабет 2 типу, вшом бiльше 50-ти рокiв. Вщповщно до Мiжнародного Кодексу медично1' етики клшчш дослiдження проводились за усною згодою пацiентiв пiсля вiдповiдного роз'яснення.
Вмют ОК визначали методом хемшюмшесцентного iмунологiчного аналiзу з використанням парамагштних часток за допомогою iмуноаналiзатора "Immulite" (Siemens, Нiмеччина) (референснi показники 2,0-22,0 нг/мл). Стан вуглеводного обмшу визначали за рiвнем в сироватщ кровi iнсулiну (3-25 мкОд/л), проiнсулiну (0,5-6,1 пмоль/л), С-пептиду (0,813,85 нг/мл), глюкози натще (4,1-6,0 ммоль/л) та глшованого гемоглобiну (4,8-5,9%). Ступiнь шсулшорезистентносп оцiнювали за допомогою моделi оцшки базального гомеостазу (HOMA-IR) [31]. Стушнь iнволютивних змiн оцiнювався за показниками загального тестостерону (4,9432,01 нмоль/л), тестостерон-естрадюл зв'язуючого глобулiну (13,5-71,4 нмоль/л) та шляхом обчислення iндексу вшьного тестостерону (23-103%).
1ндекс маси тша (1МТ, кг/м2) розраховували за загальноприйнятими методиками.
Достовiрнiсть рiзницi показниюв мiж групами пацiентiв визначали з використанням парного тесту Вшкоксона (Wilxocon two sample test). Рiзницю вважали вiрогiдною при P<0,05.
Результати i ïx обговорення.
Обстеженi пацiенти були роздшеш на 2 групи за значенням 1МТ (табл.1):
Група 1 - без ожиршня, з 1МТ < 30 кг/м2 (n=31);
Група 2 - з ожиршням, з 1МТ > 30 кг/м2 (n=33).
Середнiй вiк пацiентiв, а також стан компенсацн ЦД, не мали суттево1' рiзницi мiж двома групами (Р>0,05).
Отриманi данi засвiдчили рiзницю у станi вуглеводного обмiну мiж пацiентами з ЦД 2 типу з ожиршням та без нього. В груш пащенпв з ожиршням виявлено достовiрно бшьший, нiж у ошб без ожирiння, ступiнь IP, вищi концентрацiï iнсулiну та С-пептиду в сироватщ кров^ що вщповщае фенотипу з переважанням анаболiчних процешв. Разом з тим, в пащенпв обох груп не спостерiгалося значущо1' рiзницi в показниках проiнсулiну, який, як вщомо, може частково компенсувати гшергакемда [30].
Таблиця 1. Клшшо-лабораторш показники у групах чоловтв, хворих на ЦД 2, в залежносп вiд ступеня ожирiння, Медiана [нижнiй квартиль - верхнiй квартиль]_
Показник Група1 -без ожиршня 1МТ <30 кг/м2 (n=31) Група 2 -з ожиршням 1МТ >30 кг/м2 (n=33) Р (1-2)
BiK, р. 61 [55-671 58 [54-631 > 0,05
Остеокальцин, нг/мл 3,7 [2,5-4,81 2,8 [2,0-3,61 <0,01 (0,005)
HOMA-IR 3,45 [2,2-5,41 5,6 [3,5-8,91 <0,05 (0,019)
HbA1c, % 8,1 [7,0-9,51 7,9 [7,0-9,31 >0,05
С-пептид, нг/мл 1,36 [0,63-2,81 2,8 [2,02-3,431 <0,05
1нсулш, мкОд/мл 9,0 [6,4-11,11 14,7 [10,1-16,51 <0,05
Прошсулш, пмоль/л 14,41 [7,31- 20,691 8,07 [6,03-14,11 >0,05
Тестостерон загальний, нмоль/л 13,9 [10,05-17,71 10,98 [8,09-16,11 >0,05
Тестостерон-естрадшл зв'я зуючий глобулiн, нмоль/л 33,1 [23-60,61 35,9 [23,7-53,21 >0,05
1ндекс вiльного тестостерону, % 26,59 [22,23-42,461 34,36 [29,93-50,341 >0,05
. р - Bipor^HiCTb рiзницi показникiв пацieнтiв з ожиршням та без ожирiння
Концентрацiя остеокальцину кровi у пацieнтiв групи 1 була достовiрно вища порiвняно з показниками групи 2, що може вказувати на бiльшi компенсаторнi можливосп у хворих за вiдсутностi ожиршня.
Отриманi нами данi е вщображенням неоднорiдностi порушень вуглеводного обмiну серед чоловшв, хворих на цукровий дiабет 2 типу, що й привело до !х фенотишчно1 рiзницi. Тобто, серед пащенпв, що не мають ожирiння, спостерiгались бiльш низькi рiвнi секреци iнсулiну (достовiрно нижчий рiвень С-пептиду, шсулшемп), за вiдсутностi компенсаторного шдвищення концентрацп проiнсулiну, що з часом приведе до виснаження потенщалу шдшлунково! залози та необхiдностi призначення замюно1 терапп. Можна припустити, що зростання концентрацп остеокальцину в груш 1 також носить здебшьшого компенсаторний характер, хоча не справляе значних зрушень в глшеми.
Стосовно пащенпв групи 2 з ожирiнням, зважаючи на попереднi дослiдження, зниження вмюту остеокальцину в кровi тiсно пов'язано з несприятливими гормонально-метаболiчними змiнами. Зокрема, за даними лторатури, остеокальцин полшшував метаболiзм глюкози в чоловiкiв через стимулящю секреци iнсулiну, а також мала мюце незалежна асоцiацiя рiвня остеокальцину з вiдсотком жиру, рiвнем ЛПВЩ, глюкози та iнсулiну [25]. В шшому дослiдженнi у чоловЫв вiдзначено негативну кореляцiю сироваткового рiвня остеокальцину з 1МТ, дiастолiчним артерiальним тиском, глiкемiею натще i постпрацщально. Виявлено негативнi кореляцiйнi зв'язки остеокальцину з показниками шсулшеми, НОМА-1Я, триглщеридами, загальним холестерином i позитивнi - з показником функци Р-кштин НОМА-Р [6].
Враховуючи iнволютивнi змiни у пащенпв з цукровим дiабетом 2 типу, наступним аспектом наших дослщжень було визначення можливого впливу зменшення андрогенного забезпечення на згадуванi вище особливостi вуглеводного обмiну. Проте нами не було знайдено суттево! рiзницi в рiвнях загального тестостерону, тестостерон-естрадюл зв'язуючого глобулiну чи iндексу вшьного тестостерону незалежно вiд наявностi чи вщсутносп ожирiння (табл. 1).
Таким чином, саме рiзниця у суп порушень вуглеводного обмiну може бути першопричиною фенотипiчних змiн пацiентiв, з наступним розвитком ускладнень та перспективою замюно1 цукрознижувально1 терапп. Зокрема, можна спрогнозувати, що саме серед пащенпв з ожирiнням, що страждають на цукровий дiабет 2 типу, слщ чекати збiльшення числа макросудинних уражень, зважаючи на вщомий взаемозв'язок мiж зниженим вмiстом остеокальцину та кальцифшащею судин i метаболiчними зрушеннями серцево-судинно1 системи. Розвиток ускладнень серед пащенпв групи 1 здебiльшого буде залежати вiд своечасностi призначення замюно1 цукрознижувально1 терапи.
Висновки. У пащенпв чoлoвiчol стап, хворих на цукровий дiабет 2 типу, без ожиршня спостерналось пiдвищення вмюту остеокальцину, nopiBHaHO з особами з ожиршням, що може мати компенсаторний характер, проте не справляе суттевого впливу на глiкемiчний контроль. Разом з тим, можливий протективний ефект остеокальцину на виражешсть синдрому шсулшорезистентносп i пов'язаних з ним метабoлiчних порушень. Вiдсутнiсть oжиpiння у пащенпв з ЦД 2 типу не супроводжувалась компенсаторним шдвищенням пpoiнсулiну, а також суттево не пiдвищувала показники андрогенного забезпечення у чoлoвiкiв на rai iнвoлютивних змiн. У той же час, чоловши з ожиршням, на rai нижчого piвня остеокальцину, мали бшьше ознак пiдвищенoгo ризику метабoлiчних ускладнень, серед них бшьший ступiнь iнсулiнopезистентнoстi, вищий piвень секрецн iнсулiну.
Автори заявляють про вщсутшсть кoнфлiкту iнтеpесiв.
Л1ТЕРАТУРА
1. Baldelli R, Coudert AE, Del Fattore A. Editorial: Advances in the Endocrine Role of the Skeleton. Front Endocrinol (Lausanne). (2020) Front. Endocrinol., 11, 591085. Retrieved from https://doi.org/10.3389/fendo.2020.591085
2. Bao, Y. Q., Zhou, M., Zhou, J., Lu, W., Gao, Y. C., Pan, X. P., Tang, J. L., Lu, H. J., & Jia, W. P. (2011). Relationship between serum osteocalcin and glycaemic variability in Type 2 diabetes. Clinical and experimental pharmacology & physiology, 38(1), 50-54. Retrieved from https://doi.org/10.1111/j.1440-1681.2010.05463.x
3. Bao, Y., Ma, X., Yang, R., Wang, F., Hao, Y., Dou, J., He, H., & Jia, W. (2013). Inverse relationship between serum osteocalcin levels and visceral fat area in Chinese men. The Journal of clinical endocrinology and metabolism, 98(1), 345-351. Retrieved from https://doi.org/10.1210/jc.2012-2906
4. Bilotta, F. L., Arcidiacono, B., Messineo, S., Greco, M., Chiefari, E., Britti, D., Nakanishi, T., Foti, D. P., & Brunetti, A. (2018). Insulin and osteocalcin: further evidence for a mutual cross-talk. Endocrine, 59(3), 622-632. Retrieved from https://doi.org/10.1007/s12020-017-1396-0
5. Buday, B., Pach, F. P., Literati-Nagy, B., Vitai, M., Vecsei, Z., & Koranyi, L. (2013). Serum osteocalcin is associated with improved metabolic state via adiponectin in females versus testosterone in males. Gender specific nature of the bone-energy homeostasis axis. Bone, 57(1), 98-104. Retrieved from https://doi.org/10.1016/j.bone.2013.07.018
6. Chen, L., Li, Q., Yang, Z., Ye, Z., Huang, Y., He, M., Wen, J., Wang, X., Lu, B., Hu, J., Liu, C., Ling, C., Qu, S., & Hu, R. (2013). Osteocalcin, glucose metabolism, lipid profile and chronic low-grade inflammation in middle-aged and elderly Chinese. Diabetic medicine: a journal of the British Diabetic Association, 30(3), 309-317. Retrieved from https://doi.org/10.1111/j.1464-5491.2012.03769.x
7. Cipriani, C., Santori R., Colangelo, L., Santori, R., Renella, M., Mastrantonio, M., Minisola, S., & Pepe, J. (2020). The Interplay Between Bone and Glucose. Metabolism Front. Endocrinol. Retrieved from https://doi.org/10.3389/fendo.2020.00122.
8. DeLuccia, R., Cheung, M., Ramadoss, R., Aljahdali, A., & Sukumar, D. (2019). The Endocrine Role of Bone in Cardiometabolic Health. Current nutrition reports, 8(3), 281-294. Retrieved from https://doi.org/10.1007/s13668-019-00286-0
9. Ehnert, S., Rinderknecht, H., Aspera-Werz, R. H., Haussling, V., & Nussler, A. K. (2020). Use of in vitro bone models to screen for altered bone metabolism, osteopathies, and fracture healing: challenges of complex models. Archives of toxicology, 94(12), 3937-3958. Retrieved from https://doi.org/10.1007/s00204-020-02906-z
10. Hinton, P. S. (2016). Role of reduced insulin-stimulated bone blood flow in the pathogenesis of metabolic insulin resistance and diabetic bone fragility. Medical hypotheses, 93, 81-86. Retrieved from https://doi.org/10.1016/j.mehy.2016.05.008
11. Hocking, S., Samocha-Bonet, D., Milner, K-L., Greenfield, J. R., & Chisholm, D. J. (2013). Adiposity and Insulin Resistance in Humans: The Role of the Different Tissue and Cellular Lipid Depots. Endocrine Reviews, 34(4), 463-500. Retrieved from https://doi.org/10.1210/er.2012-1041
12. Hu, X., Ma, X., Pan, X., Luo, Y., Xu, Y., Xiong, Q., Bao, Y., & Jia, W. (2016). Association of androgen with gender difference in serum adipocyte fatty acid binding protein levels. Scientific reports, 6, 27762. Retrieved from https://doi.org/10.1038/srep27762
13. Kord-Varkaneh, H., Djafarian, K., Khorshidi, M., & Shab-Bidar, S. (2017). Association between serum osteocalcin and body mass index: a systematic review and meta-analysis. Endocrine, 58(1), 24-32. Retrieved from https://doi.org/10.1007/s12020-017-1384-4
14. Kord-Varkaneh, H., Tangestani, H., Mansouri, S., Rahimi-Foroushani, A., & Shab-Bidar, S. (2019). Association of body mass index and waist circumference with osteocalcin and C-terminal telopeptide in Iranian elderly: results from a cross-sectional study. Journal of bone and mineral metabolism, 37(1), 179184. Retrieved from https://doi.org/10.1007/s00774-018-0912-5
15. Lawler, H. M., Underkofler, C. M., Kern, P. A., Erickson, C., Bredbeck, B., & Rasouli, N. (2016). Adipose Tissue Hypoxia, Inflammation, and Fibrosis in Obese Insulin-Sensitive and Obese Insulin-Resistant Subjects. The Journal of clinical endocrinology and metabolism, 101(4), 1422-1428. Retrieved from https://doi.org/10.1210/jc.2015-4125
16. Lee, N. K., Sowa, H., Hinoi, E., Ferron, M., Ahn, J. D., Confavreux, C., Dacquin, R., Mee, P. J., McKee, M. D., Jung, D. Y., Zhang, Z., Kim, J. K., Mauvais-Jarvis, F., Ducy, P., & Karsenty, G. (2007). Endocrine regulation of energy metabolism by the skeleton. Cell, 130(3), 456-469. Retrieved from https://doi.org/10.1016/j.cell.2007.05.047
17. Lin, X., Onda, D. A., Yang, C. H., Lewis, J. R., Levinger, I., & Loh, K. (2020). Roles of bone-derived hormones in type 2 diabetes and cardiovascular pathophysiology. Molecular metabolism, 40, 101040. Retrieved from https://doi.org/10.1016/j.molmet.2020.101040
18. Liu, D. M., Guo, X. Z., Tong, H. J., Tao, B., Sun, L. H., Zhao, H. Y., Ning, G., & Liu, J. M. (2015). Association between osteocalcin and glucose metabolism: a meta-analysis. Osteoporosis international: a_ journal established as result of cooperation between the European Foundation for Osteoporosis and the National Osteoporosis Foundation of the USA, 26(12), 2823-2833. Retrieved from https://doi.org/10.1007/s00198-015-3197-8
19. Ma, C., Tonks, K. T., Center, J. R., Samocha-Bonet, D., & Greenfield, J. R. (2018). Complex interplay among adiposity, insulin resistance and bone health. Clinical obesity, 8(2), 131-139. Retrieved from https://doi.org/10.1111/cob. 12240
20. Mao H, Li L Fan Q, et al. Endothelium-specific depletion of LRP1 improves glucose homeostasis through inducing osteocalcin. Nat Commun. 2021;12: 5296. Retrieved from https://doi.org/10.1038/s41467-021-25673-6
21. Mizokami, A., Yasutake, Y., Higashi, S., Kawakubo-Yasukochi, T., Chishaki, S., Takahashi, I., Takeuchi, H., & Hirata, M. (2014). Oral administration of osteocalcin improves glucose utilization by stimulating glucagon-like peptide-1 secretion. Bone, 69, 68-79. Retrieved from https://doi.org/10.1016/j.bone.2014.09.006
22. Pourgholaminejad, A., Aghdami, N., Baharvand, H., & Moazzeni, S. M. (2016). The effect of pro-inflammatory cytokines on immunophenotype, differentiation capacity and immunomodulatory functions of human mesenchymal stem cells. Cytokine, 85, 51-60. Retrieved from https://doi.org/10.1016Zj.cyto.2016.06.003
23. Razny, U., Fedak, D., Kiec-Wilk, B., Goralska, J., Gruca, A., Zdzienicka, A., Kiec-Klimczak, M., Solnica, B., Hubalewska-Dydejczyk, A., & Malczewska-Malec, M. (2017). Carboxylated and undercarboxylated osteocalcin in metabolic complications of human obesity and prediabetes. Diabetes/metabolism research and reviews, 33(3), e2862. Retrieved from https://doi.org/10.1002/dmrr.2862
24. Riquelme-Gallego, B., García-Molina, L., Cano-Ibáñez, N. et al. Circulating Undercarboxylated Osteocalcin as Estimator of Cardiovascular and Type 2 Diabetes Risk in Metabolic Syndrome Patients. Sci Rep 10, 1840 (2020). Retrieved from https://doi.org/10.1038/s41598-020-58760-7
25. Rui, X., Xu, B., Su, J., Pan, C., Zhan, C., Su, B., Li, H., Wang, J., Sheng, H., & Qu, S. (2014). Differential pattern for regulating insulin secretion, insulin resistance, and lipid metabolism by osteocalcin in male and female T2DM patients. Medical science monitor: international medical journal of experimental and clinical research, 20, 711-719. Retrieved from https://doi.org/10.12659/MSM.890130
26. Saleem, U., Mosley, T. H., Jr., & Kullo, I. J. (2010). Serum osteocalcin is associated with measures of insulin resistance, adipokine levels, and the presence of metabolic syndrome. Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology, 30(7), 1474-1478. Retrieved from https://doi.org/10.1161/ATVBAHA. 110.204859
27. Sullivan, T. R., Duque, G., Keech, A. C., & Herrmann, M. (2013). An old friend in a new light: the role of osteocalcin in energy metabolism. Cardiovascular therapeutics, 31(2), 65-75. Retrieved from https://doi.org/10.1111/j.1755-5922.2011.00300.x
28. Tacey, A., Hayes, A., Zulli, A., & Levinger, I. (2021). Osteocalcin and vascular function: is there a crosstalk? Molecular metabolism, 49, 101205. Retrieved from https://doi.org/10.1016/j.molmet.2021.101205
29. Tang, A., Coster, A., Tonks, K. T., Heilbronn, L. K., Pocock, N., Purtell, L., Govendir, M., Blythe, J., Zhang, J., Xu, A., Chisholm, D. J., Johnson, N. A., Greenfield, J. R., & Samocha-Bonet, D. (2019). Longitudinal Changes in Insulin Resistance in Normal Weight, Overweight and Obese Individuals. Journal of clinical medicine, 8(5), 623. Retrieved from https://doi.org/10.3390/jcm8050623.
30. Then, C., Gar, C., & Thorand, B. (2020). Proinsulin to insulin ratio is associated with incident type 2 diabetes but not with vascular complications in the KORA F4/FF4 study. BMJ Open Diabetes Research and Care,8, e001425. doi: 10.1136/bmjdrc-2020-001425
31. Wallace, T. M., & Matthews, D. R. (2002). The assessment of insulin resistance in man. Diabetic medicine: a journal of the British Diabetic Association, 19(7), 527-534. Retrieved from https://doi.oig/10.1046/j. 1464-5491.2002.00745.x
32. Wei, J., & Karsenty, G. (2015). An overview of the metabolic functions of osteocalcin. Reviews in endocrine & metabolic disorders, 16(2), 93-98. Retrieved from https://doi.org/10.1007/s11154-014-9307-7
33. Xu, Y., Ma, X., Pan, X., He, X., Xiao, Y., & Bao, Y. (2018). Correlations between serum concentration of three bone-derived factors and obesity and visceral fat accumulation in a cohort of middle aged men and women. Cardiovascular diabetology, 17(1), 143. Retrieved from https://doi.org/10.1186/s12933-018-0786-9
34. Zanatta, L. C., Boguszewski, C. L., Borba, V. Z., & Kulak, C. A. (2014). Osteocalcin, energy and glucose metabolism. Arquivos brasileiros de endocrinologia e metabologia, 58(5), 444-451. Retrieved from https://doi.org/10.1590/0004-2730000003333
35. Zhang, X. L., Shen, Y., Ma, X. J., Lu, Z. G., Xu, Y. T., Xiong, Q., & Bao, Y. Q. (2019). Low serum osteocalcin levels are correlated with left ventricular systolic dysfunction and cardiac death in Chinese men. Actapharmacologica Sinica, 40(4), 486-491. Retrieved from https://doi.org/10.1038/s41401-018-0080-0
