CC BY
9
УДК 616.379-008.64:616.12:616.69 DOI: https://doi.Org/10.22141/2224-0721.16.6.2020.215383
Лучицький С.В. С, Лучицький B.C. , Тронько М.Д. ©
ДУ «1нститутендокринологIÏта обмнуречовин 1м. В.П. Комсаренка НАМН Украни», м. Кив, Украна
ni3HM ппогонадизм у чоловЫв, хворих на цукровий дiабет 2-го типу, та його роль у розвитку серцево-судинних захворювань (огляд л^ератури)
For citation: Miznarodnij endokrinologicnij zurnal. 2020;16(6):454-462. doi: 10.22141/2224-0721.16.6.2020.215383
Резюме. Тестостерон е гормоном, що в'щ'грае ключову роль у вуглеводному, жировому та блковому ме-табол'зм'! в чолов'1к'1в. Зниження рiвня тестостерону, пов'язане з вком, що посилюеться розвитком i прогре-суванням супутньо'1 патологÏ, перш за все цукрового Забегу 2-го типу, ожирння, ди^пщемп, може мати суттевий вплив на виникнення серцево-судинних захворювань у чолов'к'в i пщвищення ризику передчасноÏ смертност'1. В робот наведений анал'з сучасних лтературних даних щодо поширеност п'знього ппогона-дизму та його впливу на розвиток серцево-судинноï патологи в чолов'1к'1в. Проведений анал'з дослджень, наведених в пошуковй баз даних i баз'1 даних MedLine, за ключовими словами «тестостерон», «чоловк», «п'зн'й ппогонадизм» i «серцево-судинн'1 захворювання». Показана контраверсйнють низки ппотез щодо ролi андрогенного дефiциту в розвитку серцево-судинноï патологи в чолов'1к'1в. Однак визначено, що в бль -шост робт показано зв'язок андрогенного дефiциту з розвитком метабол'чних порушень, як е факторами розвитку метаболiчного синдрому, ожирння, цукрового диабету 2-го типу. В свою чергу, дана супутня па-толопя е прямим чинником, що призводить до раннього виникнення i прогресування судинно)' патологи та пов'язаноï з нею смертност'1 в чолов'ж'в старших в'кових. груп. Проведення терапи тестостероном необхдне в чолов'к'в з цукровим дабетом 2-го типу i п1дтвердженим клнчно та лабораторно дефцитом тестостерону за умови дотримання стандартв ÏÏ безпеки. З огляду на неоднозначно результати досл1джень впливу тестостерону на розвиток серцево-судинних захворювань, дане питання потребуе подальшого вивчення. Ключовi слова: цукровий дабет 2-го типу; тзнй ппогонадизм; серцево-судинн'1 захворювання; огляд
—1 ' ,—1 ® Огляд л^ератури
b
— /Literature Review/
International Journal of Endocrinology
Тестостероновий дефщит у чоловшв е глобальною проблемою, осктьки прогресуюче зниження рiвня гормону в чоловтв старших вшових груп досить часто асоцшеться з хрошчними захворюваннями. Рiвень тестостерону (Т) в кровi тсля досягнення ткових зна-чень в другш декадi життя знижуеться прогресивно з вшэм, починаючи з третьо'1 декади життя, причому вш-залежне зниження рiвня Т спричинене дефектами на вшх рiвнях riпоталамо-riпофiзарно-гонадноl сис-
теми, i його TpaeKTopÎH залежить вщ генетичних чин-ниыв i коморбщних захворювань [1, 2]. Максимальна концентратя Т у KpoBi чоловшв спостертаеться у вщ 25—30 роыв i тсля цього починае повтьно знижува-тися (приблизно на 1 % за piK), а концентращя втьно-го тестостерону (вТ) — на 2,7 %, причому piвень секс-стерощ-зв'язуючого глобулшу (ССЗГ) зростае на 2,7 % щоpiчно [3]. Необхщно вщзначити, що вш-залежне зниження piвня Т демонструе велику штрашдивь
© 2020. The Authors. This is an open access article under the terms of the Creative Commons Attribution 4.0 International License, CC BY, which allows others to freely distribute the published article, with the obligatory reference to the authors of original works and original publication in this journal.
Для кореспонденци: Лучицький Вгталш €вгенович, кандидат медичних наук, старший науковий сп1вроб1тник, провщний науковий сп1вроб1тник вщдшу репродуктивноТ ендокринологи, ДУ «1нститут ендокринологи та обмшу речовин iM. В.П. Комкаренка НАМН УкраТни», вул. Вишгородська, 69, м. КиТв, 04114, УкраТна; e-mail: vitaliyluchytskiy@gmail.com; контактний телефон: +38 (067) 793 69 32.
For correspondence: V. Luchytsky, PhD, Senior Research Fellow at the Department of reproductive endocrinology, State Institution "V.P. Komisarenko Institute of Endocrinology and Metabolism of the NAMS of Ukraine', Vyshgorodska st., 69, Kyiv, 04114, Ukraine; e-mail: vitaliyluchytskiy@gmail.com; phone: +38 (067) 793 69 32. Full list of author information is available at the end of the article.
дуальну варiабельнiсть [4]. Тестостеронова недостат-нiсть (ТН) у старшчих чоловiкiв супроводжуеться ендокринними та метаболiчними порушеннями, не-сприятливим впливом на функцш багатьох органiв i знижнням якостi життя.
Пiдтверджена бтьша частота низьких рiвнiв Т у чоловшв з метаболiчним синдромом (МС) i цукровим дiабетом (ЦД) 2-го типу, осктьки дефiцит тестостерону дiагностуеться у 20—64 % чоловшв з ЦД 2-го типу [5—7]. Бтьше того, тривалi популяцiйнi дослщження показали, що низькi рiвнi Т i ССЗГ е незалежними провюниками цих захворювань [8]. Показовим у цьому втношенш е синдром Клайнфельтера, що е вродже-ною формою первинного гшогонадизму, дiaгностуеть-ся в молодих чоловшв, у яких шзшше нерiдко розви-ваються ЦД 2-го типу i МС, i цей факт тдтверджуе, що низью рiвнi Т передбачають розвиток цих патологш та серцево-судинних захворювань (ССЗ). Також одним iз вагомих доказiв ролi тестостерону у розвитку ССЗ е андроген-депривацшна терапiя, що використовуеться для лшування локально-прогресуючого i метастатич-ного раку передмiхуровоí' залози. При застосуванш антиандрогенних препаратiв полiпшуеться показник виживаност у хворих на рак передмiхуровоl залози, але розвиваються метаболiчнi ускладнення та втзначаеть-ся бiльш висока смертнють вiд ССЗ [9]. Результати ме-тааналiзу когортних дослiджень засвщчили, що особи чоловiчоí' статi з низьким рiвнем тестостерону схильнi до розвитку ЦД 2-го типу [10]. Для пояснення зв'язку мiж тестостероном i цукровим дiабетом запропонованi деяю механiзми. Так, була чiтко встановлена ключова роль iнсулiнорезистентностi (1Р) в патогенезi ЦД 2-го типу та встановлений зворотний зв'язок мiж Т та 1Р, а у чоловшв з дефщитом тестостерону спостерiгаеться бтьш високий рiвень резистентностi до шсулшу, що може додатково призвести до збтьшення ризику розвитку ЦД 2-го типу [11]. Доведено, що тестостерон може регулювати експресш важливих генiв, що беруть участь у сигналiзацií iнсулiну та поглинаннi глюкози, таких як транспортер глюкози 4 (ОЬиТ4) [12]. По-рушений метаболiзм лiпiдiв, спричинений дефiцитом тестостерону, може призвести до зниження чутливос-т до iнсулiну та збiльшення ризику розвитку ЦД 2-го типу [13]. Тому вважають, що Т мае захисний ефект щодо розвитку ЦД 2-го типу в чоловшв, а чоловши з високим рiвнем Т мають знижений ризик розвитку ЦД 2-го типу, однак точш молекулярш мехашзми, що лежать в основi зв'язку тестостерону з ЦД 2-го типу, дош недостатньо визначеш.
Таким чином, в багатьох дослщженнях пттвердже-но, що дефiцит тестостерону призводить до розвитку ЦД 2-го типу, а в шших дослщженнях передбачають, що ЦД 2-го типу е фактором ризику для розвитку де-фщиту тестостерону та порушення статусу статевих стерощв [11, 14]. Вважають, що низьы рiвнi Т передбачають ризик розвитку не ттьки ЦД 2-го типу, але й МС та його складових: ожиршня (О), артерiальноí гiпертензií (АГ), дислшдеми (ДЛ). Низка дослiджень шдтверджуе, що iснують комплекснi взаемозв'язки мiж зниженими рiвнями загального тестостерону (зТ),
втьного тестостерону у кровi та пдвищеним ризиком розвитку ЦД 2-го типу, ожиршня та МС незалежно вщ вiку [15]. У чоловiкiв з ЦД 2-го типу, асоцшованим з шшими складовими МС, також спостериаються зни-женi рiвнi Т у кров^ нерiдко бiльш вираженi. Так, при дослщженш гiпогонадизму у 1849 чоловшв з ожирш-ням (1451 без дiабету i 398 дiабетикiв) встановлено, що на рiвень тестостерону впливала також наявнiсть ожиршня у дослiджуваних осiб, оскiльки була виявлена негативна корелящя мiж тестостероном та iндексом маси тта (1МТ) незалежно вiд наявностi ЦД, однак чоловь ки з дiабетом мали бiльш високу поширенiсть низько-го рiвня вТ в уах категорiях iндексу маси тiла [5, 16]. Передбачаеться, що вюцеральне ожиршня е важли-вим фактором ризику розвитку шсулшорезистентнос-тi та ЦД 2-го типу. Було висловлено припущення, що збтьшення вюцерально! жирово'1 тканини у чоловiкiв з гiперглiкемiею призводить до подальшого зниження концентраци тестостерону за рахунок пiдвищення конверси до естрадiолу, що чинить пряму шпбуючу дiю на гiпоталамо-гiпофiзарно-гонадну вюь. Вiсцеральний жир виробляе запальн1 цитокши, адипокiни, бiохiмiчнi модулятори та iншi прозапальнi фактори, в тому чи^ iнтерлейкiн-6, iнтерлейкiн-1, фактор некрозу пухли-ни а, aнгiотензиноген, фактор росту ендотелш судин, а також амто'1д А, що сприяе системному та периферич-ному запаленню судин i дисфункц11'. Також було встановлено, що рiвень вТ у кровi в чоловiкiв з ожирiнням е низьким i корелюе обернено зi ступенем ожирiння [17].
Зниження рiвня Т у сировaтцi кровi в лггшх чоло-вiкiв з раком передмiхуровоí' залози, якi отримують андрогендепривацшну терaпiю, збiльшуе в оргaнiзмi жирову масу [18]. Проведений метaaнaлiз 12 когортних дослщжень зaсвiдчив, що високий рiвень зТ був сутте-во пов'язаний зi зниженням ризику розвитку ЦД 2-го типу в чоловшв [10]. К^м того, високий рiвень вТ також був суттево пов'язаний зi зниженням ризику ЦД 2-го типу в чоловшв. Отримаш вище результати свщ-чать про те, що тестостерон мае важливий захисний ефект проти розвитку ЦД 2-го типу серед чоловшв, а чоловши з бтьш високим рiвнем тестостерону мають знижений ризик розвитку ЦД 2-го типу порiвняно з тими, в кого нижчий рiвень тестостерону. Встановлений обернений зв'язок мiж тестостероном i резистент-нютю до шсулшу, осктьки чоловши з дефiцитом тестостерону мають бтьш високий рiвень резистентносп до iнсулiну, що може додатково призвести до збтьшення ризику розвитку ЦД 2-го типу [10].
Обстеження чоловшв (42,9 ± 12,9 року) засвтчи-ло, що вага (> 99 кг), 1МТ (> 29 од.) та окружнють тали (ОТ) (> 99 см) були предикторами розвитку 1Р [19]. В обстежених чоловшв показники ожиршня (1МТ, ОТ, втсоток жиру) негативно корелювали з показниками зТ i вТ та позитивно корелювали з рiвнями штерлей-кiну-6 (1Л-6). Показники 1Л-6 також негативно корелювали з показниками концентраци зТ i вТ, вказуючи на можливiсть прямого впливу цього ключового проза-пального цитокгну на порушення функц11' клгган Лей-дiгa, а також iз захворюваннями коронарних aртерiй i смертнютю [20—22].
Запалення е важливим для зв'язку О i ЦД 2-го типу, оскшьки низью рiвнi Т у чоловiкiв асоцшоваш з проза-пальним профiлем [22], а також з раншм розвитком у таких пащентав статевих розладiв, серед яких провiдну роль вщграе еректильна дисфункцiя [23, 24].
Низкою дослщжень, проведених за остaннi три де-кади, встановлено, що Т вщграе суттеву роль у гомео-стaзi глюкози та метaболiзмi лшщв.
МС, головними компонентами якого е вюцеральне О, 1Р, порушена толерантнють до глюкози, АГ, дислшь демiя та прозапальний i тромбогенний стани, е кластером чинниюв ризику, що сприяють ЦД 2-го типу, атеросклерозу i серцево-судиннш зaхворювaностi та смертност [25].
Проведенi дослiдження свщчать, що гшотесто-стеронемiю в чоловтв з дiaбетом можуть викликати обидва чинники — шсулшова резистентнiсть i сама глюкоза [26]. Пiсля прийому з глюкозою (глюкоз-ного навантаження) спостер^алося вiрогiдне зни-ження рiвнiв загального та вiльного тестостерону в чоловтв [26]. Одночасно проведений метaaнaлiз 12 когортних дослiджень засвщчив, що високий рiвень зТ був суттево пов'язаний зi зниженням ризику роз-витку ЦД 2-го типу в чоловшв. Крiм того, високий рiвень вТ також був суттево пов'язаний зi зниженням ризику ЦД 2-го типу в чоловтв. Отримаш вище результати свiдчaть про те, що тестостерон мае важ-ливий захисний ефект проти розвитку ЦД 2-го типу серед чоловшв, а чоловши з бшьш високим рiвнем тестостерону мають знижений ризик розвитку ЦД 2-го типу порiвняно з тими, у кого нижчий рiвень тестостерону. Встановлений обернений зв'язок мiж тестостероном i резистентнiстю до шсулшу, оскшь-ки чоловiки з дефщитом тестостерону мають бiльш високий рiвень резистентностi до iнсулiну, що може додатково призвести до збшьшення ризику розвитку ЦД 2-го типу [10].
Встановлено, що 1Л-6 i ТКБ-а, два основних цито-кiни запалення, пов'язаш з 1Р при ЦД 2-го типу, здатш зменшити продукцш тестостерону клiтинaми Лейдiгa [27], причому вони пригшчують секрецiю гiпотaлaмiч-ного гонадотрошн-ритзинг-гормону [28].
Тобто пiдтверджуеться двостороннш (бщиректо-ральний) зв'язок мiж дефщитом тестостерону та ризи-ком ЦД 2-го типу в чоловшв.
Встановлено, що андрогени е корисними для ен-дотелiaльних клiтин (ЕК), оскшьки вони iндукують продукцiю оксиду азоту, пролiферaцiю, рухливiсть i рiст ЕК та шпбують aктивaцiю запальних цитоышв та iндукцiю прокоагулянтних i адгезивних властивостей в ЕК, запобиаючи розвитку ендотелiaльноí' дисфунк-ци, що е ютотним початковим кроком у розвитку су-динно! патологи, включаючи атеросклероз [29]. Крiм того, андрогени контролюють пролiферaцiю та функ-цiю ЕК [30]. Вони також стимулюють функцш ЕК, оскшьки доказано, що зменшення числа поперед-ниыв ендотелiaльних кттин корелюе з пiдвищеним ризиком розвитку ССЗ у чоловшв [31—33]. Вважають, що андрогени в фiзiологiчних концентрациях чинять захисний ефект на мюкард i серцево-судинну систему
за рахунок того, що в фiзiологiчних концентрацiях у KpoBi пiдтримують picT i пролiферацiю ЕК, що е важливим для вщновлення ендотелiю в пошкоджених судинах, та/або позитивно впливають на еректильну функцш, що е важливим фактором ССЗ [34]. Андрогени в фiзiологiчних дозах чинять протективний вплив на мюкард. Точний мехашзм цих ефекпв необхщно детально вивчати, ймовipно, що вш е плейотропним i включае обидва шляхи: прямий, опосередкований андрогеновими рецепторами, та непрямий — через полшшення лшщного пpофiлю, зменшення гшерто-ни, вiдкладення жиру, хpонiчного запалення та шших серцево-судинних фактоpiв ризику [29]. Продемон-стровано, що андрогенодефщит i еректильна дис-функцiя розглядаються як cуpогатнi маркери випадкiв ССЗ. Ппогонадний стан аcоцiйований iз ССЗ та це-ребросудинними захворюваннями, можливо, через ix аcоцiацiю з чинниками каpдiометаболiчного ризику. Вважають, що андрогени в фiзiологiчниx концентра-цiяx, швидше за все, чинять захисний ефект на мюкард i серцево-судинну систему взагал^ оcкiльки було встановлено, що дефщит тестостерону аcоцiйований з шдвищеним серцево-судинним ризиком у людей, а лшування тестостероном чинить сприятливий вплив на серцево-судинний ризик [34].
В низщ дослщжень встановлювали зв'язок ппого-надного стану в чоловтв похилого вiку зi cмеpтнicтю [35, 38]. Визначення взаемозв'язку мiж низькими piв-нями Т у кpовi в чоловiкiв з вiковим гшогонадизмом i загальною та серцево-судинною смертшстю у 2599 чо-ловiкiв 40—79 роив, за даними проспективного досль дження The European Male Ageing Study (EMAS) [35], показало, що чоловки середнього та старшого вку з тяжким перебиом гшогонадизму мали в 5 pазiв бiль-ший ризик cмеpтноcтi вiд вcix причин поpiвняно з чо-ловiками без cимптомiв пiзнього гiпогонадизму (ПГ). Поpiвняно з еугонадними чоловiками мультиваpiант-ний ризик смертносп був удвiчi вищий у тих пацiен-тiв, яы мали низький piвень зТ у кpовi (< 8,0 нмоль/л) незалежно вiд симптоматики, та утpичi вищий при piвняx зТ у кpовi < 8,0 нмоль/л та наявносп трьох статевих cимптомiв (зниженого лiбiдо та ранкових еpекцiй i еpектильноi диcфункцii) [36]. Подiбнi ризи-ки спостер^алися щодо cеpцево-cудинноi смертнос-ri, однак автори зазначили, що спостереження щодо зв'язку мiж ПГ i cмеpтнicтю не було cпецифiчним для серцево-судинних захворювань, оcкiльки пicля ко-ригування аcоцiацiя не вiдзначалаcя. Отримаш даш, на думку автоpiв, засвщчили, що дефiцит тестостерону був пов'язаний зi значним збiльшенням ризику смертносп вiд уcix причин, смертносп вiд ССЗ i раку. Виявлення сексуальних cимптомiв та низького piвня Т дае важливу можливicть виявити тдгрупу чоловiкiв з особливо високим ризиком смертность Патофiзiо-логiчна основа цих даних залишаеться незpозумiлою [37, 38].
Дещо рашше зв'язок мiж тестостероновим дефь цитом i пiдвищеним ризиком смертносп cпоcтеpi-гався в деяких дослщженнях [37]. Низькi piвнi зТ i вТ були аcоцiйованi з шдвищеним 20^чним ризи-
ком розвитку смертност вiд ССЗ у старших чоловь кiв, у яких причинно-специфiчна смертшсть була пов'язана з вiком, ожиршням i стилем життя [39]. Комбшащя низького рiвня Т i МС асоцшована з пiдвищеною смертнiстю вщ ССЗ у чоловiкiв старше 40^чного вiку [40]. Метааналiз взаемозв'язку мiж зТ i ССЗ у здорових чоловтв виявив оцiночний ризик 1,01 (0,95—1,08) у чоловтв, молодших за 70 роыв, та 0,84 (0,76—0,92) у чоловтв вiком старше 70 роыв [41]. В одному з останшх дослщжень автори не зна-йшли асошацп мiж рiвнями зТ i смертнiстю вiд ССЗ та онкозахворювань [42]. В дослiдженiй когорт померли 128 чоловiкiв (що становило 12,7 %), у яких були виявлеш позитивна асоцiацiя смертност з ССЗГ (ВШ 1,24; 95% Д1 1,00-1,54) та iнверсивнi асощацп смертностi вiд усiх причин з рiвнями зТ (ВШ 0,87; 95% Д1 0,77-0,97) i вТ (ВШ 0,84; 95% Д1 0,73-0,97). Однак не виявлеш асошацп з рiвнями зТ для специ-фiчно-причинноl смертность Отримаш результати, на думку авторiв, засвiдчили, що нижчi рiвнi Т та вищi рiвнi ССЗГ асоцшоваш з пiдвищеним ризиком смертностi вщ усiх причин в чоловiкiв.
Необхщно зазначити, що дек1лька метааналiзiв не виявили зв'язку мiж рiвнями зТ та ризиком розвитку ССЗ [43]. Метаанатз 19 статей засвщчив слабку неза-лежну асоцiацiю зТ i ССЗ у здорових чоловiкiв i пщ-твердив наявнiсть ризику розвитку в них ССЗ при зменшенш рiвнiв зТ на одне стандартне вщхилення (95% Д1 0,83-0,96). Встановлено, що вкхга дослщжен-ня дано! популяци та роки публшаци модифшували вiдношення мiж рiвнями Т i ССЗ. У чоловiкiв вiком молодше 70 рок1в визначений сумарний ВР становив 1,01 (0,95-1,08), а в дослщженнях серед чоловшв старше 70 роив — 0,84 (0,76-0,92) [40]. Автори вважають, що Т у чоловтв може чинити слабкий протективний вплив на розвиток ССЗ. Водночас низький рiвень Т у чоловтв може свiдчити про погане загальне здоров'я. Було показано, що низький базальний рiвень Т у кровi передбачае смертнiсть вiд уах причин. Цi результати передбачають, що низький рiвень Т може розглядати-ся як маркер стану поганого загального здоров'я, негативного прогнозу частше, нiж специфiчнi чинники ризику ССЗ.
Водночас метааналiз 37 обсервацiйних дослiджень 1988-2017 роив, що включав 43 041 пащента, середнш вiк яких становив 63,5 року, середнш час спостережен-ня — 333 тижш, подтвердив, що низький рiвень зТ у кровi прогнозуе смертнiсть вiд ушх причин та серцево-судинну смертшсть вщ ССЗ, а також захворювашсть на СС-патологiю, коли враховувалися як нескоректоваш, так i скоректованi моделi (ВШ 1,26 (1,17-1,36), 1,54 (1,25-1,89) та 1,17 (1,01-1,36), вш показники Р < 0,05) [44]. Також метарегресшний аналiз показав, що ризик смертност вiд ССЗ був обернено пропорцшний до се-реднього вшу обстежених. Таким чином, вперше було показано, що низький рiвень Т прогнозуе не тльки смертнiсть у пащентав з ССЗ, але й захворювашсть на ССЗ, тобто е маркером ризику розвитку ССЗ. Однак деяк автори не шдтверджують асощацп мiж рiвнями Т у кровi та смертнiстю вщ ССЗ [45].
Таким чином, низький рiвень Т у кровi вiрогiдно корелюе з серцево-судинними чинниками ризику та показниками серцево-судинних подш, а також з ризиком смертность Зростання ССЗ асощюеться з медич-ними кофакторами: ожиршням, ЦД 2-го типу, АГ, МС. В дослщженнях було показано, що лшування гшого-надних сташв може модерувати бiльшiсть медичних кофакторiв i таким чином знижувати серцево-судиннi ризики [46].
Основна мета тестостероново1 замюно1 терапи (ТЗТ) у чоловтв з ожирiнням, МС, ЦД 2-го типу i низьким рiвнем тестостерону полягае у пiдвищеннi концентрацп Т до фiзiологiчних концентрацiй з метою полшшення симптомiв i бiологiчних наслiдкiв п-погонадизму. ТЗТ у гшогонадних чоловiкiв з ЦД 2-го типу повинна мати за мету сприятливий вплив на ба-гатократш результати, включаючи статеве здоров'я, загальне самопочуття, композищю тла, зменшення факторiв ризику ССЗ, включаючи центральне ожирш-ня, глiкемiчний контроль i атерогенний лiпiдний про-фть. Данi щодо впливу ТЗТ на метаболiзм глюкози неоднозначнi [47].
Встановлено, що ТЗТ може знизити рiвень глшова-ного гемоглобiну, загального холестерину та триглще-ридiв у лггшх чоловiкiв iз гiпогонадним станом, знизити ризик розвитку в них дiабету [48], зменшуе жировi вщкладення в органiзмi та полiпшуе показники 1Р, глi-кемiчного контролю, знижуе гшерхолестеринемш у чоловiкiв з ЦД 2-го типу та низьким рiвнем Т в кровi [45, 49, 50].
Метааналiз 5 рандомiзованих клМчних дослi-джень (351 пацiент, яы приймали ТЗТ в середньому протягом 6,5 мю.) [51] засвiдчив, що рiвнi глюкози натще знижувалися на 1,1 ммоль/л-1 (95% Д1 -1,88, -0,31), рiвнi iнсулiну натще — на -2,73 мМО/л-1 (-3,62, -1,84), рiвнi глiкованого гемоглобiну — на -0,87 % (-1,32, -0,42 %). ТЗТ у чоловтв з МС при-зводила до вiрогiдного зниження рiвня глюкози в кровi натще, НЬА1с, iндексу НОМА, концентрацГ^' ТГ, ОТ i пiдвищення рiвня холестерину лiпопроте-1д1в високо1 щiльностi (ЛПВЩ) [52]. Метааналiз 30 плацебо-контрольованих дослщжень, в яких оцiню-вали ефект ТЗТ на серцево-судинш под11', подтвердив безпеку ТЗТ i вiдсутнiсть шдвищеного ризику ССЗ [53, 54]. ТЗТ протягом 6 роыв у 156 пашенпв втэм 61,17 ± 6,18 року з ЦД 2-го типу, ожиршням i дефщи-том Т призвела до зниження ОТ, ваги, рiвнiв глюкози натще, глшованого гемоглобшу, полiпшення показ-никiв артерiального тиску, лшщв, СРБ, ферментiв печiнки [55].
КлМчне дослiдження в чоловiкiв зi зниженим рiвнем бiодоступного тестостерону та ЦД 2-го типу виявило, що терашя тестостероном полiпшуе тiлобу-дову та знижуе рiвень холестерину ЛПВЩ [56]. Не-щодавно проведене клШчне дослiдження показало, що лiкування тестостероном у чоловтв iз ЦД 2-го типу шдвищуе чутливiсть до шсулшу та знижуе в них показники хрошчного запалення [57]. В експеримен-тальних дослiдженнях з використанням моделi мишей з ЦД 2-го типу встановлено, що замщення тес-
тостероном може полшшити гомеостаз глюкози [58]. Однак у плацебо-контрольованому равдо^зованому долcлiдженнi 88 чоловшв з ЦД 2-го типу та низьки-ми piвнями зТ не встановлено вipогiдного зниження показниыв глюкози в кpовi та шдексу шсулшорезис-тентноcтi [59].
Таким чином, хоч вищезазначеш результати строго передбачають, що ТЗТ мае захисну роль щодо розвитку цукрового дiабету, отримаш результати е все ще недо-cтатнiми для пiдтвеpдження цього факту, визначення дозування та пiдxодiв.
В низщ доcлiджень показаний позитивний вплив андрогешв на серцево-судинну систему в чоловшв. Тестостеронова замicна теpапiя серед оаб з серце-вою недостатнютю сприятливо впливала на фiзичну справнють, силу м'язiв i показники шсулшорезис-тентноcтi [60]. Автори провели дослщження впливу ТЗТ у чоловiкiв з хрошчною серцевою недостатню-тю. Було обстежено 70 чоловшв (cеpеднiй вш — 70 pокiв) iз хрошчною серцевою недостатнютю, яы приймали препарат Т пролонговано'1' ди (35 пащен-тiв) або плацебо (35 пащенпв). До i пicля курсу тера-пп вciм пацiентам проводили обстеження (ЕКГ, тести з навантаженням, тест максимального скорочення квадрицепса (quadriceps maximal voluntary contraction, MVC), вимipювання iзокiнетичноi сили, ви-мipювання барорефлексивно'1' чутливоcтi (baroreflex sensitivity, BRS). Шсля отримано'1' ТЗТ у обстежених полшшувалися пiковий показник споживання кис-ню, iзометpична сила квадрицепса, барорефлекторна чутливють i показник максимального довiльного скорочення квадрицепса, тодi як у груш, яка отримувала плацебо, вipогiдниx змiн зазначених показникiв не спостериалося. Отpиманi результати, на думку ав-тоpiв, cвiдчать про позитивнi ефекти тестостерону в чоловшв з помipною xpонiчною серцевою недостат-нicтю [61]. Дослщження впливу ТЗТ на серцево-су-диннi чинники ризику та атеросклерозу, проведеш у 50 чоловiкiв середнього вшу (57 ± 8 pокiв) з ПГ i МС, яы приймали протягом 24 мic. препарат Т тривало'1' ди або плацебо, продемонстрували, що п1сля лiкування ймов!рне полiпшення показникiв HOMA-IR, СРБ i товщини каротидно'1' intima media (P < 0,001) пор!в-няно з плацебо, а також ймов!рне зменшення ОТ i маси вicцеpального жиру як маркер!в атеросклерозу в чоловшв з МС [46].
Доcлiдження впливу замюно! тестостероново'1' тера-mi в чоловтв з ЦД 2-го типу i дефiцитом Т на загальну cмеpтнicть в1д ус1х причин були проведеш у 578 чоловь ыв з ЦД 2-го типу та серцевою недостатнютю (середнш час спостереження — 5,8 ± 1,3 року) [60]. Знижений pi-вень тестостерону в кров! спостериався у 240 пащенпв, i 58 з них отримували ТЗТ. За пеpiод дослщження померли 72 пацiенти (12 %). Частота смертност в еуго-надних чоловшв i нелiкованиx ос16 з ТН становила 9 та 20 % вщповщно, а в чоловтв з ЦД 2-го типу та ТН, лшованих тестостероном, частота смертност становила 8,6 %, що в1ропдно нижче показника в нелшованих чолов1к1в з ТН. Автори заключають, що замicна тестостеронова терашя у ос16 з ЦД 2-го типу, Т-недостатнютю
та серцевою недостaтнiстю сприятливо впливае на стан серцево-судинно! системи, фiзичний стан, силу м'язiв, показники шсулшорезистентность
В декiлькох дослiдженнях спостерiгaлося, що тестостеронова терашя у гшогонадних чоловшв знижуе ризик загально! смертност порiвняно з нелшова-ними гшогонадними чоловiкaми [62, 63]. В ретроспективному дослщженш [64] встановлена менша смертнють у ветерaнiв, якi приймали ТЗТ, порiвняно з групою нелшованих осiб. Водночас ЕС. 'ЭДи вважае: проведеш дослщження та отримaнi результати не дають шдстав зробити висновок, що ТЗТ фактично знижуе показник смертности та свщчать, що низь-кий рiвень Т та сексуальна дисфункщя е «вiкном» для полшшення загального здоров'я та виживaностi в чоловтв [65].
В двох бтьш нових дослiдженнях повiдомили про зниження ризику серцево-судинних подш у чоловтв, в яких нормaлiзувaвся рiвень Т у кровi пiсля ТЗТ, по-рiвняно з чоловiкaми, як1 мали постiйно низьк1 рiвнi Т [66, 67].
Метaaнaлiз 31 рaндомiзовaного дослщження за 2010—2018 роки, в яких визначали вплив ТЗТ на смертнють та ризик розвитку серцево-судинних подш, зафшсував, що терашя препаратами тестостерону не асоцшеться зi збтьшенням смертностi або захво-рювaностi на ССЗ. Однак у розглянутих дослщжен-нях мала мюце коротка тривалють ТЗТ (до 3 рок1в). Дослщження впливу ТЗТ на ризик розвитку серце-во-судинних подiй у чоловтв iз вторинним гiпого-надизмом було проведене К.М. Рап1а1опе й а1. (2019). Автори обстежили 165 чоловтв, якi приймали ТЗТ, та 210 чоловтв, якi не приймали ТЗТ. В груш чоловтв, якi приймали ТЗТ, поширенють ССЗ становила 20,0 % га 17,1 % в груш порiвняння (Р = 0,478). Середнш мiжквaртильний дiaпaзон (IQR) вшу (роки) та 1МТ (кг/м2) становив 55 (49, 62) i 35,6 (32,1, 40,1) в груш ль кування та 55 (49, 61,7) i 36,3 (32,1, 40,8) в груш порiв-няння. Виявлено 12 (7,3 %) подш в груш лшування та 16 (7,6 %) в груш порiвняння. Середнш час (роки) до подл становив 2,1 (^Я 0,9, 4,6) i 1,8 ДОЯ 0,6, 3,4) для груп лшування i порiвняння вщповщно. Вiрогiдноl рiзницi ризику комбiновaноl серцево-судинно! кшце-во! точки мiж групою лшування i групою порiвняння не вщзначалося, вiдношення ризикiв становило 0,81 (95% Д1 0,38-1,71; Р = 0,57). Отримаш результати за-свiдчили, що у чоловтв з дефiцитом Т i помiрною поширенiстю встановленого ССЗ не спостериалось нi захисного, ш несприятливого впливу ТЗТ на ризик розвитку шфаркту мiокaрдa, ССЗ i смертностi вiд усiх причин [68].
З огляду на неоднозначш результати впливу ТЗТ у чоловтв з ЦД 2-го типу та тестостероновою недостатнютю ефекти ТЗТ на серцево-судинну систему та серцево-судинну смертнють потребують подальших дослщжень [54, 69].
Рекомендаци щодо лшування МС та ЦД 2-го типу включають оцшку серцево-судинного ризику, змшу дiети, фiзичнi навантаження, зниження ваги та л^-вання окремих компонентiв МС [54]. Шд час лiкувaння
тестостероном мониторинг повинен включати оцiнку полiпшення симптомiв, глiкемiчного контролю, piB-нiв лiпiдiв, гематокриту та потенцшних несприятливих ефектiв, включаючи ССЗ та захворювання простати в чоловтв старшого вiку.
Конфл^ iHTepeciB. Автори заявляють про вщсут-нiсть конфлшту iнтеpесiв i власно! фшансово! защкав-леностi при пiдготовцi дано! статп.
1нформац1я про внесок кожного автора: £.В. Лучиць-кий — концепщя та написання статп; В.6. Лучицький — участь у написанш та оформлення статп до друку; М.Д. Тронько — концепщя статп.
References
1. Wu FC, Tajar A, Beynon JM, et al; EMAS Group. Identification of late-onset hypogonadism in middle-aged and elderly men. N Engl J Med. 2010 Jul 8;363(2):123-35. doi:10.1056/ NEJMoa0911101.
2. Wu FC, Tajar A, Pye SR, et al; European Male Aging Study Group. Hypothalamic-pituitary-testicular axis disruptions in older men are differentially linked to age and modifiable risk factors: the European Male Aging Study. J Clin Endocrinol Metab. 2008 Jul;93(7):2737-45. doi:10.1210/jc.2007-1972.
3. Travison TG, Araujo AB, Kupelian V, O'Donnell AB, McKinlay JB. The relative contributions of aging, health, and lifestyle factors to serum testosterone decline in men. J Clin Endocrinol Metab. 2007 Feb;92(2):549-55. doi:10.1210/jc.2006-1859.
4. Huhtaniemi I. Late-onset hypogonadism: current concepts and controversies of pathogenesis, diagnosis and treatment. Asian J Androl. 2014 Mar-Apr;16(2):192-202. doi:10.4103/1008-682X.122336.
5. Luchytsky VYe, Luchytsky YeV, Tron'ko MD. Testosterone replacement therapy in men with type 2 diabetes mellitus with testosterone deficiency syndrome. Endokrynolohiya. 2016;21(4):321-326. (in Ukrainian).
6. Hofstra J, Loves S, van Wageningen B, Ruinemans-Koerts J, Jansen I, de Boer H. High prevalence of hypogonadotropic hypogonadism in men referred for obesity treatment. Neth J Med. 2008 Mar;66(3):103-9.
7. Kalyani RR, Dobs AS. Androgen deficiency, diabetes, and the metabolic syndrome in men. Curr Opin Endo-crinol Diabetes Obes. 2007 Jun;14(3):226-34. doi:10.1097/ MED.0b013e32814db856.
8. Laaksonen DE, Niskanen L, Punnonen K, et al. Testosterone and sex hormone-binding globulin predict the metabolic syndrome and diabetes in middle-aged men. Diabetes Care. 2004 May;27(5):1036-41. doi:10.2337/diacare.27.5.1036.
9. Choong K, Basaria S. Emerging cardiometabolic complications of androgen deprivation therapy. Aging Male. 2010 Mar;13(1):1-9. doi:10.3109/13685530903410625.
10. Yao QM, Wang B, An XF, Zhang JA, Ding L. Testosterone level and risk of type 2 diabetes in men: a systematic review and meta-analysis. Endocr Connect. 2018 Jan;7(1):220-231. doi:10.1530/EC-17-0253.
11. Grossmann M. Testosterone and glucose metabolism in men: current concepts and controversies. J Endocrinol. 2014 Jan 27;220(3):R37-55. doi:10.1530/JOE-13-0393.
12. Mitsuhashi K, Senmaru T, Fukuda T, et al. Testosterone stimulates glucose uptake and GLUT4 translocation through LKB1/AMPK signaling in 3T3-L1 adipocytes. Endocrine. 2016 Jan;51(1):174-84. doi:10.1007/s12020-015-0666-y.
13. Chakrabarti P, Kandror KV. The role of mTOR in lipid homeostasis and diabetes progression. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2015 Oct;22(5):340-6. doi:10.1097/ MED.0000000000000187.
14. Haring R, Ittermann T, Völzke H, et al. Prevalence, incidence and risk factors of testosterone deficiency in a population-based cohort of men: results from the study of health in Pomera-nia. Aging Male. 2010 Dec;13(4):247-57. doi:10.3109/1368553 8.2010.487553.
15. Brand JS, van der Tweel I, Grobbee DE, Emmelot-Vonk MH, van der Schouw YT. Testosterone, sex hormone-binding globulin and the metabolic syndrome: a systematic review and meta-analysis of observational studies. Int J Epidemiol. 2011 Feb;40(1):189-207. doi:10.1093/ije/dyq158.
16. Mulligan T, Frick MF, Zuraw QC, Stemhagen A, Mc-Whirter C. Prevalence of hypogonadism in males aged at least 45 years: the HIM study. Int J Clin Pract. 2006 Jul;60(7):762-9. doi:10.1111/j.1742-1241.2006.00992.x.
17. Guzik TJ, Mangalat D, Korbut R. Adipocytokines - novel link between inflammation and vascular function? J Physiol Pharmacol. 2006Dec;57(4):505-28.
18. Faris JE, Smith MR. Metabolic sequelae associated with androgen deprivation therapy for prostate cancer. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2010 Jun;17(3):240-6. doi:10.1097/ MED.0b013e3283391fd1.
19. Contreras PH, Serrano FG, Salgado AM, Vigil P. Insulin Sensitivity and Testicular Function in a Cohort of Adult Males Suspected of Being Insulin-Resistant. Front Med (Lausanne). 2018 Jun 26;5:190. doi:10.3389/fmed.2018.00190.
20. Firtser S, Juonala M, Magnussen CG, et al. Relation of total and free testosterone and sex hormone-binding globulin with cardiovascular risk factors in men aged 24-45 years. The Cardiovascular Risk in Young Finns Study. Atherosclerosis. 2012 May;222(1):257-62. doi:10.1016/j.atherosclerosis.2012.02.020.
21. Soisson V, Brailly-Tabard S, Empana JP, et al. Low plasma testosterone and elevated carotid intima-media thickness: importance of low-grade inflammation in elderly men. Atherosclerosis. 2012 Jul;223(1):244-9. doi:10.1016/j.atherosclero-sis.2012.05.009.
22. Spitzer M, Huang G, Basaria S, Travison TG, Bhasin S. Risks and benefits of testosterone therapy in older men. Nat Rev Endocrinol. 2013 Jul;9(7):414-24. doi:10.1038/nrendo.2013.73.
23. Bajos N, Wellings K, Laborde C, Moreau C; CSF Group. Sexuality and obesity, a gender perspective: results from French national random probability survey of sexual behaviours. BMJ. 2010 Jun 15;340:c2573. doi:10.1136/bmj.c2573.
24. Malavige LS, Levy JC. Erectile dysfunction in diabetes mellitus. J Sex Med. 2009 May;6(5):1232-47. doi:10.1111/ j.1743-6109.2008.01168.x.
25. Saad F. The role of testosterone in type 2 diabetes and metabolic syndrome in men. Arq Bras Endocrinol Metabol. 2009 Nov;53(8):901-7. doi:10.1590/s0004-27302009000800002.
26. Caronia LM, Dwyer AA, Hayden D, Amati F, Pitteloud N, Hayes FJ. Abrupt decrease in serum testosterone levels after an oral glucose load in men: implications for screening for hypogonadism. Clin Endocrinol (Oxf). 2013 Feb;78(2):291-6.
doi:10.1111/j.1365-2265.2012.04486.x.
27. Hong CY, Park JH, Ahn RS, et al. Molecular mechanism of suppression of testicular steroidogenesis by proinflammatory cytokine tumor necrosis factor alpha. Mol Cell Biol. 2004 Apr;24(7):2593-604. doi:10.1128/mcb.24.7.2593-2604.2004.
28. Watanobe H, Hayakawa Y. Hypothalamic interleukin-1 beta and tumor necrosis factor-alpha, but not interleukin-6, mediate the endotoxin-induced suppression of the reproductive axis in rats. Endocrinology. 2003 Nov;144(11):4868-75. doi:10.1210/ en.2003-0644.
29. Chistiakov DA, Myasoedova VA, Melnichenko AA, Grechko AV, Orekhov AN. Role of androgens in cardiovascular pathology. Vasc Health Risk Manag. 2018 Oct 15;14:283-290. doi:10.2147/VHRM.S173259.
30. Torres-Estay V, Carreño DV, San Francisco IF, Sotomay-or P, Godoy AS, Smith GJ. Androgen receptor in human endothe-lial cells. J Endocrinol. 2015 Mar;224(3):R131-7. doi:10.1530/ JOE-14-0611.
31. Flores-Ramírez R, Uribe-Longoria A, Rangel-Fuentes MM, et al. Intracoronary infusion of CD133+ endothelial progenitor cells improves heart function and quality of life in patients with chronic post-infarct heart insufficiency. Cardiovasc Revasc Med. 2010 Apr-Jun;11(2):72-8. doi:10.1016/j.car-rev.2009.04.001.
32. Wang XX, Zhang FR, Shang YP, et al. Transplantation of autologous endothelial progenitor cells may be beneficial in patients with idiopathic pulmonary arterial hypertension: a pilot randomized controlled trial. J Am Coll Cardiol. 2007 Apr 10;49(14):1566-71. doi:10.1016/j.jacc.2006.12.037.
33. Hill JM, Zalos G, Halcox JP, et al. Circulating endo-thelial progenitor cells, vascular function, and cardiovascular risk. N Engl J Med. 2003 Feb 13;348(7):593-600. doi:10.1056/ NEJMoa022287.
34. Yeap BB. Androgens and cardiovascular disease. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2010 Jun;17(3):269-76. doi:10.1097/MED.0b013e3283383031.
35. Pye SR, Huhtaniemi IT, Finn JD, et al; EMAS Study Group. Late-onset hypogonadism and mortality in aging men. J Clin Endocrinol Metab. 2014 Apr;99(4):1357-66. doi:10.1210/ jc.2013-2052.
36. Hyde Z, Norman PE, Flicker L, et al. Low free testosterone predicts mortality from cardiovascular disease but not other causes: the Health in Men Study. J Clin Endocrinol Metab. 2012 Jan;97(1):179-89. doi:10.1210/jc.2011-1617.
37. Haring R, Völzke H, Steveling A, et al. Low serum testosterone levels are associated with increased risk of mortality in a population-based cohort of men aged 20-79. Eur Heart J. 2010 Jun;31(12):1494-501. doi:10.1093/eurheartj/ehq009.
38. Laughlin GA, Barrett-Connor E, Bergstrom J. Low serum testosterone and mortality in older men. J Clin Endocrinol Metab. 2008 Jan;93(1):68-75. doi:10.1210/jc.2007-1792.
39. Lin JW, Lee JK, Wu CK, et al. Metabolic syndrome, testosterone, and cardiovascular mortality in men. J Sex Med. 2011 Aug;8(8):2350-60. doi:10.1111/j.1743-6109.2011.02343.x.
40. Ruige JB, Mahmoud AM, De Bacquer D, Kaufman JM. Endogenous testosterone and cardiovascular disease in healthy men: a meta-analysis. Heart. 2011 Jun;97(11):870-5. doi:10.1136/hrt.2010.210757.
41. Schederecker F, Cecil A, Prehn C, et al. Sex hormone-binding globulin, androgens and mortality: the KORA-F4 cohort
study. Endocr Connect. 2020 Mar 1;9(4):326-36. doi:10.1530/ EC-20-0080.
42. Kelly DM, Jones TH. Testosterone: a vascular hormone in health and disease. J Endocrinol. 2013 May 7;217(3):R47-71. doi:10.1530/J0E-12-0582.
43. Araujo AB, Dixon JM, Suarez EA, Murad MH, Guey LT, Wittert GA. Clinical review: Endogenous testosterone and mortality in men: a systematic review and meta-analysis. J Clin Endocrinol Metab. 2011 0ct;96(10):3007-19. doi:10.1210/jc.2011-1137.
44. Corona G, Rastrelli G, Di Pasquale G, SforzaA, Mannuc-ci E, Maggi M. Endogenous Testosterone Levels and Cardiovascular Risk: Meta-Analysis of Observational Studies. J Sex Med. 2018 Sep;15(9):1260-1271. doi:10.1016/j.jsxm.2018.06.012.
45. Vikan T, Schirmer H, Njolstad I, Svartberg J. Endogenous sex hormones and the prospective association with cardiovascular disease and mortality in men: the Tromso Study. Eur J Endocrinol. 2009 Sep;161(3):435-42. doi:10.1530/EJE-09-0284.
46. Aversa A, Bruzziches R, Francomano D, et al. Effects of testosterone undecanoate on cardiovascular risk factors and atherosclerosis in middle-aged men with late-onset hypogonad-ism and metabolic syndrome: results from a 24-month, randomized, double-blind, placebo-controlled study. J Sex Med. 2010 0ct;7(10):3495-503. doi:10.1111/j.1743-6109.2010.01931.x.
47. Cunningham GR. Testosterone and metabolic syndrome. Asian J Androl. 2015 Mar-Apr;17(2):192-6. doi:10.4103/1008-682X.148068.
48. Canguven 0, Talib RA, El Ansari W, Yassin DJ, Salman M, Al-Ansari A. Testosterone therapy has positive effects on an-thropometric measures, metabolic syndrome components (obesity, lipid profile, Diabetes Mellitus control), blood indices, liver enzymes, and prostate health indicators in elderly hypogonadal men. Andrologia. 2017Dec;49(10). doi:10.1111/and.12768.
49. Permpongkosol S, Khupulsup K, Leelaphiwat S, Pa-vavattananusorn S, Thongpradit S, Petchthong T. Effects of 8-Year Treatment of Long-Acting Testosterone Undecanoate on Metabolic Parameters, Urinary Symptoms, Bone Mineral Density, and Sexual Function in Men With Late-Onset Hypogonadism. J Sex Med. 2016 Aug;13(8):1199-211. doi:10.1016/j. jsxm.2016.06.003.
50. Yassin AA, Nettleship J, Almehmadi Y, Salman M, Saad F. Effects of continuous long-term testosterone therapy (TTh) on anthropometric, endocrine and metabolic parameters for up to 10 years in 115 hypogonadal elderly men: real-life experience from an observational registry study. Andrologia. 2016 Sep;48(7):793-9. doi:10.1111/and.12514.
51. Cai X, Tian Y, Wu T, Cao CX, Li H, Wang KJ. Metabolic effects of testosterone replacement therapy on hypogonadal men with type 2 diabetes mellitus: a systematic review and meta-anal-ysis of randomized controlled trials. Asian J Androl. 2014 Jan-Feb;16(1):146-52. doi:10.4103/1008-682X.122346.
52. Corona G, Monami M, Rastrelli G, et al. Testosterone and metabolic syndrome: a meta-analysis study. J Sex Med. 2011 Jan;8(1):272-83. doi:10.1111/j.1743-6109.2010.01991.x.
53. Haddad RM, Kennedy CC, Caples SM, et al. Testosterone and cardiovascular risk in men: a systematic review and me-ta-analysis of randomized placebo-controlled trials. Mayo Clin Proc. 2007 Jan;82(1):29-39. doi:10.4065/82.1.29.
54. Fernandez-Balsells MM, Murad MH, Lane M, et al.
Clinical review 1: Adverse effects of testosterone therapy in adult men: a systematic review and meta-analysis. J Clin Endocrinol Metab. 2010 Jun;95(6):2560-75. doi:10.1210/jc.2009-2575.
55. Haider A, Yassin A, Doros G, Saad F. Effects of long-term testosterone therapy on patients with «diabesity»: results of observational studies of pooled analyses in obese hypogonadal men with type 2 diabetes. Int J Endocrinol. 2014;2014:683515. doi:10.1155/2014/683515.
56. Magnussen LV, Glintborg D, Hermann P, Hougaard DM, Hojlund K, Andersen M. Effect of testosterone on insulin sensitivity, oxidative metabolism and body composition in aging men with type 2 diabetes on metformin monotherapy. Diabetes ObesMetab. 2016 0ct;18(10):980-9. doi:10.1111/dom.12701.
57. Dhindsa S, Ghanim H, Batra M, et al. Insulin Resistance and Inflammation in Hypogonadotropic Hypogonadism and Their Reduction After Testosterone Replacement in Men With Type 2 Diabetes. Diabetes Care. 2016 Jan;39(1):82-91. doi:10.2337/dc15-1518.
58. Pal M, Gupta S. Testosterone supplementation improves glucose homeostasis despite increasing hepatic insulin resistance in male mouse model of type 2 diabetes mellitus. Nutr Diabetes. 2016Dec 12;6(12):e236. doi:10.1038/nutd.2016.45.
59. Gianatti EJ, Dupuis P, Hoermann R, et al. Effect of testosterone treatment on glucose metabolism in men with type 2 diabetes: a randomized controlled trial. Diabetes Care. 2014 Aug;37(8):2098-107. doi:10.2337/dc13-2845.
60. Malkin CJ, Pugh PJ, West JN, van Beek EJ, Jones TH, Channer KS. Testosterone therapy in men with moderate severity heart failure: a double-blind randomized placebo controlled trial. Eur Heart J. 2006 Jan;27(1):57-64. doi:10.1093/eurheartj/ ehi443.
61. Caminiti G, Volterrani M, Iellamo F, et al. Effect of long-acting testosterone treatment on functional exercise capacity, skeletal muscle performance, insulin resistance, and baroreflex sensitivity in elderly patients with chronic heart failure a doubleblind, placebo-controlled, randomized study. J Am Coll Cardiol. 2009Sep 1;54(10):919-27. doi:10.1016/j.jacc.2009.04.078.
62. Muraleedharan V, Marsh H, Kapoor D, Channer KS, Jones TH. Testosterone deficiency is associated with increased
risk of mortality and testosterone replacement improves survival in men with type 2 diabetes. Eur J Endocrinol. 2013 Oct 21;169(6):725-33. doi:10.1530/EJE-13-0321.
63. Baillargeon J, Urban RJ, Kuo YF, et al. Risk of Myo-cardial Infarction in Older Men Receiving Testosterone Therapy. Ann Pharmacother. 2014 Sep;48(9):1138-1144. doi:10.1177/1060028014539918.
64. Shores MM, Smith NL, Forsberg CW, Anawalt BD, Matsumoto AM. Testosterone treatment and mortality in men with low testosterone levels. J Clin Endocrinol Metab. 2012 Jun;97(6):2050-8. doi:10.1210/jc.2011-2591.
65. Wu FC. Caveat emptor: does testosterone treatment reduce mortality in men? J Clin Endocrinol Metab. 2012 Jun;97(6):1884-6. doi:10.1210/jc.2012-1977.
66. Anderson JL, May HT, Lappe DL, et al. Impact ofTestos-terone Replacement Therapy on Myocardial Infarction, Stroke, and Death in Men With Low Testosterone Concentrations in an Integrated Health Care System. Am J Cardiol. 2016 Mar 1;117(5):794-9. doi:10.1016/j.amjcard.2015.11.063.
67. Sharma R, Oni OA, Gupta K, et al. Normalization of testosterone level is associated with reduced incidence of myo-cardial infarction and mortality in men. Eur Heart J. 2015 Oct 21;36(40):2706-15. doi:10.1093/eurheartj/ehv346.
68. Pantalone KM, George J, Ji X, et al. Testosterone replacement therapy and the risk of adverse cardiovascular outcomes and mortality. Basic Clin Androl. 2019 Mar 29;29:5. doi:10.1186/s12610-019-0085-7.
69. Saboor Aftab SA, Kumar S, Barber TM. The role of obesity and type 2 diabetes mellitus in the development of male obesity-associated secondary hypogonadism. Clin Endocrinol (Oxf). 2013 Mar;78(3):330-7. doi:10.1111/cen.12092.
Отримано/Received 25.08.2020 Рецензовано/Revised 30.09.2020 Прийнято до друку/Accepted 06.10.2020 ■
Information about authors
Evgen Luchytskyy, MD, Doctor of Medical Sciences, professor, Head of the Department of reproductive endocrinology, State Institution "V.P. Komisarenko Institute of Endocrinology and Metabolism of the NAMS of Ukraine'; Kyiv, Ukraine; e-mail: evgenluchytskyy@gmail.com; ORCID iD: https://orcid.org/0000-0003-4894-5110.
Vitalii Luchytskyi, MD, Doctor of Medical Sciences Senior Research Fellow at the Department of reproductive endocrinology, State Institution "V.P. Komisarenko Institute of Endocrinology and Metabolism of the NAMS of Ukraine', Kyiv, Ukraine; e-mail: vitaliyluchytskiy@gmail.com, ORCID: https://orcid.org/0000-0002-3515-3264.
Mykola Tronko, Academician, Doctor of Medical Sciences, professor, Director of the State Institution "V.P. Komisarenko Institute of Endocrinology and Metabolism of the NAMS of Ukraine', Kyiv, Ukraine; e-mail: endocrinology.kiev@gmail.com; ORCID: https://orcid.org/0000-0001-7421-0981.
Лучицкий Е.В., Лучицкий В.Е., Тронько Н.Д
ГУ «Институт эндокринологии и обмена веществ им. В.П. Комиссаренко НАМН Украины», г. Киев, Украина
Поздний гипогонадизм у мужчин, больных сахарным диабетом 2-го типа, и его роль в развитии сердечно-сосудистых заболеваний (обзор литературы)
Резюме. Тестостерон является гормоном, который играет ключевую роль в углеводном, жировом и белковом метаболизме у мужчин. Снижение уровней тестостерона, связанное с возрастом, которое усиливается развитием и прогрессиро-ванием сопутствующей патологии, прежде всего сахарного диабета 2-го типа, ожирения, дислипидемии, может иметь су-
щественное влияние на возникновение сердечно-сосудистых заболеваний у мужчин и повышение риска преждевременной смертности. В работе представлен анализ современных литературных данных о распространенности позднего гипо-гонадизма и его влиянии на развитие сердечно-сосудистой патологии у мужчин. Проведен анализ исследований, пред-
ставленных в поисковой базе данных и базе данных МеёЫпе, по ключевым словам «тестостерон», «мужчина», «поздний гипогонадизм» и «сердечно-сосудистые заболевания». Показана контраверсийность ряда гипотез о роли андрогенодефи-цита в развитии сердечно-сосудистой патологии у мужчин. Однако определено, что в большинстве работ показана связь андрогенодефицита с развитием метаболических нарушений, которые являются факторами развития метаболического синдрома, ожирения, сахарного диабета 2-го типа. В свою очередь, данные сопутствующие заболевания являются прямыми факторами, приводящими к раннему возникновению
и прогрессированию сосудистой патологии и связанной с ней смертностью у мужчин старших возрастных групп. Проведение терапии тестостероном необходимо у мужчин с сахарным диабетом 2-го типа и подтвержденным клинически и лабо-раторно дефицитом тестостерона при условии соблюдения стандартов ее безопасности. Ввиду неоднозначных результатов исследований влияния тестостерона на развитие сердечно-сосудистых заболеваний данный вопрос требует дальнейшего изучения.
Ключевые слова: сахарный диабет 2-го типа; поздний гипо-гонадизм; сердечно-сосудистые заболевания; обзор
E.V. Luchytskyy, V.E. Luchytskyi, M.D. Tronko
State Institution "V.P. Komisarenko Institute of Endocrinology and Metabolism of the National Academy of Medical Sciences of Ukraine", Kyiv, Ukraine
Late-onset hypogonadism in men with type 2 diabetes mellitus and its role in the development of cardiovascular diseases (literature review)
Abstract. Testosterone is a hormone that plays a key role in carbohydrate, fat and protein metabolism in men. Age-related decrease in testosterone levels, which is facilitated by the development and progression of comorbidities, especially type 2 diabetes mellitus, obesity, dyslipidemia, can have a significant impact on the development of cardiovascular diseases in men and increase the risk of premature death. The paper presents an analysis of modern literature data on the prevalence of late-onset hypogonadism and its impact on the development of cardiovascular pathology in men. An analysis of researches presented in the search database and MedLine database was performed using the keywords "testosterone", "male", "late-onset hypogonadism", and "cardiovascular diseases". The controversy of a number of hypotheses about the role of androgen deficiency in the develop-
ment of cardiovascular pathology in men is shown. However, it was determined that most studies showed the correlation between androgen deficiency and the development of metabolic disorders, which are factors for the development of metabolic syndrome, obesity, type 2 diabetes mellitus. In turn, these comorbidities are direct factors that lead to the early onset and progression of vascular pathology and associated mortality in older men. Testosterone therapy is necessary in men with type 2 diabetes mellitus and clinically and laboratory confirmed testosterone deficiency, provided that its safety standards are met. Due to ambiguous results regarding the effect of testosterone on the development of cardiovascular disease, this issue needs further study. Keywords: type 2 diabetes mellitus; late-onset hypogonadism; cardiovascular diseases; review
