CC BY
32
УДК 616.379-008.64:615.357 DOI: 10.22141/2224-0721.15.2.2019.166099
Лучицький B.C., Тронько М.Д., Лучицький С.В.
ДУ «1нститутендокринологIÏта обмнуречовин 1м. В.П. Комсаренка НАМН Украни», м. Кив, Украна
Аспекти безпеки замгсно!' терапп препаратами тестостерону у чоловЫв i3 цукровим дiабетом 2-го типу i тестостероновою недостатнгстю
For cite: Miznarodnij endokrinologicnij zurnal. 2019;15(2):99-105. doi: 10.22141/2224-0721.15.2.2019.166099
Резюме. Актуальнють. Тестостеронова недостатнсть (ТН) — стан, що негативно впливае на чолов'чу сексуальнсть, репродукцию, загальне здоров'я та яксть життя. Терапя тестостероном (ТТ) може покращити симптоми ТН i, можливо, призупинити розвиток коморбдних захворювань або полегшити ïx прояви. Мета дослдження — визначити безпеку та прояви поб'чних ефектв замсно!' тестостероновоÏ терапп у чоловШв ¡з цукровим дабетом (ЦД) 2-го типу i тестостероновою недостатнстю. Матер'али та методи. Замсна терапя препаратами тестостерону проводилася 89 чоловкам ¡з цукровим дабетом 2-го типу та андрогенним дефЦитом, вком вщ 36 до 72 рошв, ¡з тривалстю ЦД 1-18 роюв: перша група (35 чоловiкiв) отримувала тестостерону ундеканоат (1000 мг), друга група (54 паценти) — 1 мл масляного розчину (250 мг) сумiшi ефiрiв тестостерону. Результати. В обстежених хворих першо)' групи середн показники вмсту еритроци^в, гемо-глобну та гематокриту псля закнчення пероду спостереження в'ропдно не змiнювалися. Середн показники простатичного специф'чного антигена (ПСА) через 9 мся^в псля початку ТТ у хворих чоловiкiв першоÏ групи зростали менше нж на 10 % вд початкових — з 1,48 ± 0,26 нг/мл до 1,62 ± 0,20 нг/мл (p > 0,05). Збль-шення об'ему передмixуровоï залози в динамiцi застосування препарату було невiрогiдним: перед початком лiкування 32,1 ± 1,9 см3 та 35,7 ± 1,9 см3 через 9 мся^в. У чоловЫв другой' групи середн показники еритро-циъв, гемоглобну та гематокриту псля закнчення замсноï терапп тестостероном в 'ропдно не змнювали-ся. Середн показники ПСА через 9 мся^в псля початку ТТ у хворих друго'1 групи залишалися практично незмiнними: 1,22 ± 0,30 нг/мл до початку терапп та 1,24 ± 0,20 нг/мл через 9 мся^в (p > 0,1). Збльшення об'ему передм'хуровоï залози в обстежених па^ен^в в динамiцi застосування препарат'в тестостерону було невiрогiдним: перед початком лкування 28,4 ± 2,2 см3 та 31,6 ± 1,6 см3 через 9 мся^в. Висновки. Отриман результати засвдчили, що застосування тестостерону з рiзною тривалстю д» для компенсацп андрогенного дефiциту у чоловiкiв, хворих на ЦД 2-го типу, е ефективним i безпечним методом.
Ключовi слова: тестостерон; чоловiки; цукровий дабет 2-го типу; простатичний специфiчний антиген; гематокрит; передмixурова залоза
Вступ
Циркулюючi piBHi тестостерону (Т) в KpoBi про-гресивно зменшуються з вжом, починаючи з дру-raï i третьоï декади життя, у зв'язку з дефектами на вах рiвнях riпоталамо-riпофiзарно-шнадноï системи [1]. Максимальна концентрацiя Т в кро-Bi спостертаеться у ввд 25—30 роюв i тсля цього
починае повшьно зменшуватися на 1 % щорiчно. Однак, як показують останш тривалi дослвдження, рiвень Т у вод мгж 55 i 68 роками знижуеться на 1,4 % щорiчно [2]. Тестостеронова недостатшсть (ТН) — стан, що негативно впливае на чоловiчу сексуальшсть, репродукцш, загальне здоров'я та яюсть життя. Вщомо, що Т здшснюе вплив на рiз-
© «Ммнародний ендокринолопчний журнал» / «Международный эндокринологический журнал» / «International Journal of Endocrinology» («Miznarodnij endokrinologicnij zurnal»), 2019 © Видавець Заславський О.Ю. / Издатель Заславский А.Ю. / Publisher Zaslavsky O.Yu., 2019
Для кореспонденци: Лучицький Вгталш €вгенович, кандидат медичних наук, старший науковий сmвробiтник, провщний науковий спiвробiтник вщдшу репродуктивноТ ендокринологи, ДУ «1нститут ендокринологи та обмшу речовин iM. В.П. Комкаренка НАМН УкраТни», вул. Вишгородська, 69, м. КиТв, 04114, УкраТна; e-mail: vitaliyluchytskiy@gmail.com; контактний телефон: +38 (067) 793-69-32.
For correspondence: V. Luchytsky, PhD, Senior Research Fellow, Leading Research Fellow at the Department of reproductive endocrinology, State Institution "V.P Komisarenko Institute of Endocrinology and Metabolism of the NAMS of Ukraine', Vyshgorodska st., 69, Kyiv, 04114, Ukraine; e-mail: vitaliyluchytskiy@gmail.com; phone: +38 (0670 793-69-32.
Hi органи i системи оргашзму: регулюе метаболiзм вyглеводiв, жирiв i бiлкiв, впливае на picT м'язiв i адипогенез, призводить до зменшення маси та сили м'язГв, ослаблення сексуально! функцГ!, зни-жуючи лiбiдо i тдвищуючи частоту еректильно! дисфункцГ! та оргазмГчно! дисфункцГ! [3]. Т вщ-грае ключову роль в iнcyлiновiй чутливостГ, ком-позицГ! тiла, метаболiзмi лшщв i холестерину, за-паленнi та судиннш pеактивноcтi у чоловiкiв [4]. У багатьох дослвдженнях чiтко продемонстровано асощащю мiж низькими piвнями Т в кpовi та цу-кровим дiабетом (ЦД) 2-го типу [5, 6].
ТН дiагноcтyетьcя у 20—64 % чоловтв, хворих на ЦД 2-го типу, причому чаcтiше вона спостерГга-еться у чоловiкiв старших вжових груп [7, 8]. Низью piвнi Т також е незалежними чинниками ризику та бiомаpкеpами початку ЦД 2-го типу [9, 10].
Терашя тестостероном (ТТ) показана за умови двократного послщовного пiдтвеpдження низьких piвнiв Т в кpовi в комбшаци з наявнicтю клiнiчних cимптомiв дефiцитy Т. Своечасне систематичне ль кування може покращити симптоми ТН i, можливо, призупинити розвиток коморбщних захворювань або полегшити !х прояви [11, 12]. Вважають, що ви-користання ТТ у чоловтв старших вiкових груп iз пГдтвердженим дiагнозом ТН може попереджувати i лiкyвати його прояви, сприятливо впливати на ме-таболiчнi порушення, що аcоцiюютьcя з андроген-ним дефiцитом [13].
Протипоказання для ТТ: рак простати або груд-них залоз в анамнез^ наявнють вyзлiв при пальпацГ! простати, piвень простатичного cпецифiчного антигена (ПСА) > 10,4 нмоль/л без уролопчного огляду, тяжкГ симптоми з боку нижшх сечових шляхГв, по-лiцитемiя i тяжка неконтрольована серцева застшна недоcтатнicть. ЧоловГки Гз синдромом обструктив-ного апное увГ снГ i пролактиномою з неконтрольо-ваною гшерпролактинемГею повиннГ отримувати ТТ з обережнютю.
ДанГ проспективного рандомГзованого багато-центрового дослщження впливу прийому препарату Т у 220 чоловтв Гз ТН та ЦД 2-го типу або метабо-лГчним синдромом (МС) засвщчили, що прийом Т призводив до зниження Гндексу HOMA-IR на 15 % (р = 0,01) при обстеженш через 6 мюящв та 1 рж у пацГентГв як з ЦД 2-го типу, так i з МС [14]. Прийом Т 32 чоловжами Гз вперше виявленим ЦД 2-го типу й низькими рГвнями Т на тлГ дГети та фГзичних вправ призвГв до значного вГрогГдного полГпшення чутли-востГ до ГнсулГну порГвняно Гз застосуванням само! тГльки дГети та фГзичних вправ [15].
За результатами the BLAST study, у 211 чоловтв з ЦД 2-го типу, яю приймали тестостерону ундека-ноат ш'екцшний, через 6, 18 i 52 тижш спостерь галася редукцГя глГкованого гемоглобГну (HbA1c), бГльш виражена у хворих з погано контрольованим ЦД i HbA1c > 7,5 %: на 0,41 % — через 6 тижшв i 0,46 % — через 52 тижш. Вщзначалася вГропд-на редукцГя окружностГ талГ1, Гндексу маси тГла у чоловтв без депресГ! i покращення вГдносно
досягнення адекватних рiвнiв Т в кровi. Пащен-ти вiдзначали вiрогiдне покращення загального здоров'я [16]. Проведеними нами дослщженнями було встановлено вiрогiдне зниження концентра-Ц11 Т в кровi у чоловтв, хворих на ЦД 2-го типу, причому був встановлений прямий корелятивний зв'язок андрогенного дефщиту i тривалост захво-рювання [17].
ТТ у молодих чоловтв (вжом < 50 роюв) iз класичним гшогонадизмом асоцiйована з низь-кою частотою побiчних ефектiв, включаючи акне i зростання гематокриту [12]. Однак у лигах чоло-вiкiв (вiком > 65 роюв) iз зниженим вмютом Т кль нiчнi результати i довготривалi ризики ТТ вивченi недостатньо. Бшьше того, деякi тривоги юнують вiдносно потенцiйних пошкоджуючих ефектiв ТТ у лигах чоловiкiв з декшькома хронiчними комор-бiдними захворюваннями. Тому е необхвдшсть встановлення користi та ризиюв, поеднаних iз заменою ТТ у чоловiкiв, хворих на ЦД 2-го типу i ТН. Тим не менше, робiт, присвячених дослщжен-ню розвитку побiчних ефеклв ТТ у чоловiкiв, не-багато [18, 19].
Мета досЛдження — визначити безпеку та прояви побiчних ефектiв замюно! тестостероново! тера-пп у чоловiкiв iз цукровим дiабетом 2-го типу i тес-тостероновою недостатнiстю.
Матерiали та методи
Замюна терапiя препаратами Т проводилася 89 чоловiкам з ЦД 2-го типу та андрогенним дефщи-том, вжом вiд 36 до 72 роюв, iз тривалiстю ЦД 1—18 роюв. Пацiенти перебували в сташ декомпенсацп основного захворювання (НЬА1с > 8,5 %) та отри-мували стандартну тератю основного захворювання тд наглядом лiкарiв-ендокринологiв. У вах пацiентiв андрогенний дефiцит був тдтверджений наявнiстю клшчно! симптоматики та двома по-слiдовними лабораторними дослiдженнями рiв-ня загального Т в сироватщ кровi, в ранковий час натще. У дослiдну групу включали пащенпв, хворих на ЦД 2-го типу, iз симптомами дефiциту Т та рiвнями загального Т в кровi < 12,0 нмоль/л. Крiм того, лабораторнi дослiдження включали визна-чення концентрацп рiвня загального Т, ПСА загального та показниюв гемоглобшу i числа еритро-ципв у кровi. Обстеженим чоловiкам проводилося визначення об'ему передмiхуровоI залози шляхом трансабдомшального ультразвукового дослщжен-ня. Перюд спостереження становив приблизно 9 мюящв. Пащенти дослщно! групи були розподше-нi на двi пiдгрупи, залежно вiд призначеного препарату Т: перша група (35 чоловтв) отримувала за схемою внутршньом'язово 4 мл масляного розчи-ну тестостерону ундеканоату (1000 мг), друга група (54 пащенти) — внутршньом'язово 1 мл масляного розчину сум^ ефiрiв Т. Пащентам першо! групи проводили лабораторне визначення сироваткових рiвнiв загального Т тсля друго!, третьо! i четвертое iн'екцiй (через 2—2,5 мюяца пiсля попередньо!
ш'екцп), iншi обстеження — до початку терапп та пiсля четверто! ш'екцп. Пацiентам друго! групи лабораторш обстеження проводили з iнтервалом 3 мгсящ (через 14 днiв тсля попередньо! ш'екцп). Другу групу становили 54 чоловiки з ЦД 2-го типу i андрогенним дефiцитом, яю з метою замгсно! ан-дрогенно! терапп отримували внутрiшньом'язово 1 мл масляного розчину сум^ ефiрiв Т 1 раз в 21 день. Через 2 тижш тсля останньо! ш'екцп пащен-там було проведено комплекс обстежень, аналопч-ний початковому.
Результати
Середнш рiвень загального Т в кровi обстежених пацiентiв першо! групи перед початком лжування становив 8,3 нмоль/л i був вiрогiдно нижчим вщ показника контрольно! групи (19,4 ± 1,7 нмоль/л) (р > 0,05). Через 3 мгсящ пiсля введення препарату Т вщзначено вiрогiдне шдвищення середньо! кон-центрацп загального Т в кровi обстежених пацiентiв першо! групи до 14,6 ± 0,9 нмоль/л (р < 0,05). Бшьш виражене вiрогiдне пiдвищення середнього рiвня загального Т в кровi у пащентш спостерiгалося через 6 мгсящв — до 17,0 ± 0,7 нмоль/л (р < 0,05). На ™ проведення ТТ стабшзац1я загального Т на рiв-ш еугонадних значень в кровi чоловтв з ЦД 2-го типу спостерпалася через 9 мiсяцiв (пiсля четверто! ш'екцп) (16,8 ± 0,9 нмоль/л), р < 0,05 порiвняно з показником до початку ТТ. Таким чином, середня концентрац1я Т на тлi проведення протягом 9 мгся-цiв ТТ ш'екцшним моноефiром Т пролонговано! дц зросла вдвiчi порiвняно iз початковим показником i перебувала в межах еугонадно! норми, прийнято! для дорослих чоловЫв.
Середнiй показник НЬА1с до початку ТТ був тдвищеним — 8,9 ± 0,6 %. Ус хворi отримували
терапiю ЦД 2-го типу за стандартними схемами пад наглядом лiкарiв-ендокринологiв. Пiсля за-кшчення перiоду спостереження на тлi компен-сацп андрогенного дефiциту спостерiгалося не-вiрогiдне зменшення середнього рiвня НЬА1с до 7,9 ± 0,4 % (р > 0,1). Щ даш можна пояснити особливостями перебiгу основного захворюван-ня, його тривалiстю та наявшстю у дано! катего-рп пацiентiв ряду коморбiдних станiв, що суттево можуть впливати на показники компенсацп вуг-леводного обмiну.
Один iз вщомих i поширених негативних ефек-тiв тривало! замгсно! ТТ — стимуляцшний вплив останнього на еритропоетичну функцiю кгстково-го мозку, клiнiчними проявами якого е збшьшен-ня числа еритроцитiв кровi, гемоглобшу та пщви-щення гематокриту. З метою визначення безпеки та переносимостi застосування ш'екцшно! форми тестостерону ундеканоату в обстежених пащенпв до початку терапп та через 9 мгсящв перюду спостереження були визначенi вищевказаш показники. В обстежених хворих першо! групи середш показники еритроципв, гемоглобiну та гематокриту тс-ля закшчення перiоду спостереження вiрогiдно не змшювалися (табл. 1). За результатами аналiзу шди-вiдуальних показникiв було встановлено, що у двох випадках рiвень гемоглобшу перевищував верхню межу нормальних коливань та у двох пащенпв рь вень гематокриту незначно зростав вщ нормального показника. Зважаючи на широку варiабельнiсть отриманих результатiв, при штерпретацп цих даних слщ застосовувати iндивiдуальний пщхщ до кожного хворого iз урахуванням впливу ЦД 2-го типу та його ускладнень (перш за все — хрошчно! дiабетич-но! хвороби нирок) на лабораторш показники пери-ферично! кровi.
Таблиця 1. Показники еритроцитв, гемоглобну та гематокриту в динамщ лкування тестостерону ундеканоатом андрогенного деф^ту у чоловЫв з ЦД 2-го типу (М ± т)
Термш обстеження Еритроцити KpOBi (х 1012/л) Гематокрит (%) Гемоглобш KpoBi (г/л)
Перед початком лкування 4,43 ± 0,07 40,3 ± 1,7 138,2 ± 2,1
Пюля четвертой' ш'екци 4,59 ± 0,07 43,8 ± 1,4 142,5 ± 1,8
P > 0,05 > 0,05 > 0,05
ПримТка: р — порiвняно з групою до лкування за критер '!ем Стьюдента.
Таблиця 2. PiBeHb ПСА, об'ем простати та показники KpoBi в динамц лкування
Термш обстеження ПСА (нг/мл) Об'ем простати (см3)
Перед початком лкування 1,48 ± 0,26 32,1 ± 1,9
Пюля четвертоТ ш'екци 1,62 ± 0,20 35,7 ± 1,9
Контроль (п = 10) 1,20 ± 0,12 26,7 ± 2,1
Р > 0,05 > 0,05
Р1 > 0,05 > 0,05
Примтки: р — порiвняно з показником контрольноI групи за критер'1ем Стьюдента; р1 — порiвняно з початковим показником за критерieм Стьюдента.
Середш показники ПСА через 9 мюящв пiсля початку ТТ у хворих чоловiкiв першо! групи зростали менше н1ж на 10 % вщ початкових: з 1,48 ± 0,26 нг/мл до 1,62 ± 0,20 нг/мл (р > 0,05), рiзниця була невiроriд-ною. Збшьшення об'ему передмiхуровоI залози в об-стежених пацieнтiв в динамiцi застосування препарату Т було невiрогiдним: перед початком лiкування 32,1 ± 1,9 см3 та 35,7 ± 1,9 см3 через 9 мюящв (табл. 2).
Лише в одного пащента на ™ прийому препарату Т вщбулося незначне збшьшення об'ему грудних залоз за рахунок жирових мас, а у двох тдвищилася чутливiсть грудних залоз. Апное увi снi спостерта-лося в одного пащента перед початком лжування, попршення на тлi приймання препарату Т не вщ-значено.
Визначення сироваткових рiвнiв загального Т в обстежених чоловiкiв друго! групи показало, що се-реднiй рiвень Т становив 7,78 ± 0,39 нмоль/л (да-пазон коливань — 2,57—9,60 нмоль/л) i був вiрогiдно нижчим, нiж аналогiчний показник в контрольнiй груш (р < 0,001). Аналiз шдивщуальних показникiв засвiдчив, що у бшьшосп обстежених пацiентiв (36 чоловiкiв з ЦД 2-го типу — 67 %) рiвень загального Т (7,78 ± 0,39 нмоль/л) вiрогiдно збшьшувався через 3 мiсяцi пiсля початку ТТ до 11,81 ± 0,86 нмоль/л (р < 0,05) та через 6 i 9 мюящв—до 13,21 ± 0,91 нмоль/л та 14,23 ± 0,78 нмоль/л вщповщно.
Середш рiвнi НЬА1с в обстежених чоловiкiв друго! групи до початку ТТ становили 9,1 ± 1,2 %. Через 9 мюящв на ™ замюно! ТТ суттевих змш середнiх рiвнiв НЬА1с не спостерiгалося. Середнiй рiвень НЬА1с в обстежених хворих тсля закiнчення перю-ду спостереження становив 8,7 ± 1,4 % (р > 0,1).
У чоловЫв друго! групи середш показники ери-троципв, гемоглобiну та гематокриту пiсля закш-чення ТТ вiрогiдно не змшювалися (табл. 3).
У чотирьох випадках рiвень гемоглобiну пере-вищував верхню межу нормальних коливань та у шести пащенпв рiвень гематокриту незначно зрос-тав понад нормальний показник. Як i у пацiентiв першо! групи, зважаючи на широку варiабельнiсть отриманих результата, слiд застосовувати шдивь дуальний пщхщ до кожного хворого, враховуючи вплив ЦД 2-го типу та його ускладнень (насамперед хрошчно! хвороби нирок) на лабораторнi показники периферично! кровi.
Середнi показники ПСА через 9 мюящв тсля початку ТТ у хворих друго! групи залишалися практично незмшними: 1,22 ± 0,30 нг/мл до початку те-рапп та 1,24 ± 0,20 нг/мл через 9 мюящв (р > 0,1). Збшьшення об'ему передмiхуровоI залози в обстежених пащенпв в динамщ застосування препарату Т було невiрогiдним: перед початком лжування 28,4 ± 2,2 см3 та 31,6 ± 1,6 см3 через 9 мюящв (табл. 4).
У трьох обстежених пащенпв вщзначалося по-мiрне збiльшення розмiрiв грудних залоз i пщви-щення чутливостi шкiри в дшянщ грудних залоз пiсля початку введення сум^ ефiрiв Т. Збшьшення грудних залоз вщбувалося за рахунок жирово! тка-нини i не потребувало додаткових призначень та припинення ТТ.
Обговорення
ТН у чоловтв старших вжових груп призво-дить до вираженого зниження енергiйностi, по-гiршення самопочуття, змши статево! функцп, ш-ших ендокринних i метаболiчних зрушень (кютки, м'язи, рiвнi лiпiдiв, пiзнавальнi функцп). ТТ показана у чоловтв iз симптомами бiохiмiчно пщ-твердженого гiпогонадизму [14]. Дiагноз ТН повинен базуватися на м1жнародних ^або нацiональних
Таблиця 3. Показники еритроцилв, гемоглобну та гематокриту в динам'1Ц1 лкування сумшшю еф'р'в тестостерону у чоловтв з ЦД 2-го типу та андрогенним дефщитом (М ± т)
Термш обстеження Еритроцити KpOBi (х 1012/л) Гематокрит (%) Гемоглобш KpoBi (г/л)
Перед початком лкування 4,76 ± 0,12 41,6 ± 2,1 128,4 ± 4,1
Через 9 мюяфв 4,83 ± 0,14 44,2 ± 1,8 132,5 ± 2,8
Р > 0,05 > 0,05 > 0,05
ПримТка: р — порiвняно з групою до лкування за критер'!ем Стьюдента.
Таблиця 4. PiBeHb ПСА та об'ем простати в динамц лкування (n = 54)
Термш обстеження ПСА (нг/мл) Об'ем простати (см3)
Перед початком лкування 1,22 ± 0,04 28,41 ± 1,82
Через 9 мюяфв 1,24 ± 0,03 31,6 ± 1,6
Контрольна група (п = 10) 1,20 ± 0,17 26,7 ± 2,1
Р > 0,05 > 0,05
Р1 > 0,05 > 0,01
Примтки: р — nopiB^HO з контрольною групою за критер'1ем Стьюдента; р1 — порiвняно з групою до лкування за кpитеpieм Стьюдента.
керiвництвах i рекомендацiях. Головний аспект ТТ у пацieнтiв старших вжових груп з ТН — самопо-чуття i безпека.
Ощнка безпеки в основному заснована на кль нiчних дослiдженнях: маса тша, артерiальний тиск, ректальний огляд простати, повторт аналiзи ПСА i гематокриту. Консультаций уролога обов'язковi при рiвнях ПСА > 4 нг/мл, шдвищенш рiвнiв ПСА >1,4 нг/мл в межах будь-яких 12 мiсяцiв терапп, росту ПСА > 0,4 нг/мл на рiк порiвняно з його рiв-нем пiсля 6 мюящв терапи, визначення розладiв у простат при пальцевому дослiдженнi та показни-ку IPSS > 19. При показнику гематокриту > 54 % ТТ слщ призупинити до його норм^зацц, а потiм реiнiцiювати тератю Т в меншiй дозi. Мошторинг стартуе через 3 мiсяцi тсля початку терапи у чоловь юв старше вiд 40 рокiв протягом одного року, а поим — кожш 6 мюящв [1, 10, 14].
ТТ протипоказана у чоловтв з метастатичною карциномою простати, раком грудних залоз, вузла-ми простати i пiдвищеними рiвнями ПСА, тяжкими симптомами з боку нижшх сечових шляхiв, асо-цiйованих з доброякюною гiперплазiею простати, тяжкою неконтрольованою серцевою недостатню-тю, рiвнями гематокриту понад 50 %. Найчаспшим побiчним ефектом ТТ е полiцитемiя, яка л^еться зменшенням дози Т або змшою способу введення Т. Немае доказiв, що ТТ пщвищуе ризик розвитку карциноми простати порiвняно з поширенням ще! патологи в загальнш популяцп чоловiкiв старше вiд 40 роюв [16, 18].
Тривалi дослщження у пацiентiв з ТН, у яких застосувався тестостерону ундеканоат протягом 8 роюв, пiдтвердили клiнiчну ефективнють препарату в пiдтриманнi терапевтичних рiвнiв Т та без-печний профшь препарату. Рiвень ПСА в кровi та об'ем простати зростали, але залишалися в межах нормальних значень. Iнодi вiдзначалися пнеко-мастя, акне та чутливiсть грудних залоз. Зрщка при введеннi тестостерону ундеканоату спостерпа-еться масляна мiкроемболiя легень (pulmonary oily microembolism — POME), яка спричиняе приступ кашлю та рестраторний дистрес, що е наслщком неправильного введення препарату [10].
Вважають, що ризик розвитку побiчних ефекпв у старших чоловiкiв е вищим, оскiльки клiренс Т плазми у чоловтв старше вiд 49 роюв менший, н1ж у 19—35-рiчних [22]. Показано, що ТТ може при-зводити до пщвищення гемоглобiну в середньому на 0,8 г/дл i гематокриту — на 3,2 % [23]. Рекомен-дуеться при зниженш гематокриту до нормальних значень продовжити ТТ iз застосуванням менших доз препарапв Т [10].
Немае доказiв, що ТТ пщвищуе ризик розвитку карциноми простати, однак процес може спосте-рпатися в загальнiй популяцп чоловiкiв старше вщ 40 роюв [21, 22]. Вважають, що пщвищений ризик визначення субклiнiчного захворювання простати у деяких дослiдженнях зумовлений пщсиленим спо-стереженням за пацiентами, яш приймають ТТ, i тес-
тостерон-iндукованим зростанням рiвнiв ПСА, що можуть призводити до пщвищеного ризику бюпсп простати [10]. Однак середнш прирiст рiвнiв ПСА в кровi у дорослих чоловiкiв становив 0,30 нг/мл у молодих i 0,43 нг/мл у лггнк чоловiкiв [22]. За умов зростання рiвня ПСА в кровi на 1,4 нг/мл вище ба-зального рiвня в будь-який перюд вщ трьох до шести мюящв ТТ у лигах чоловiкiв без раку простати слГд проводити уролопчне обстеження [23].
ТТ може посилювати апное увi снi у чоловтв з ожирiнням [24], однак частота апное увi снi в ран-домiзованих дослiдженнях у лiтнiх чоловтв е дуже низькою [10].
Висновки
Застосування препаратiв тестостерону з метою замюно! терапи у пацiентiв iз цукровим дiабетом 2-го типу та тестостероновою недостатнiстю е пато-генетично обГрунтованим г безпечним способом до-сягнення фГзГологГчного рГвня тестостерону в кровь
ОтриманГ результати засвГдчили, що застосування препаратГв тестостерону з рГзною тривалГстю дГ! для компенсацГ! андрогенного дефГциту у чоловГкГв, хворих на ЦД 2-го типу, е ефективним та безпечним методом. ПобГчш ефекти вГд застосування тако! терапп трапляються нечасто, не призводять до попр-шення стану пащенпв Г не потребують додаткових медичних призначень Г вщмши терапи. НеобхГдною умовою е дотримання показань до застосування тестостероново! терапи та дотримування стандарти-зованого плану монГторингу.
Конфлiкт штереав. Автори заявляють про вщ-сутнють конфлГкту ГнтересГв при пщготовщ дано! статп.
References
1. Spitzer M, Huang G, Basaria S, Travison TG, Bhasin S. Risks and benefits of testosterone therapy in older man. Nat Rev Endocrinol. 2013 Jul;9(7):414-24. doi: 10.1038/nrendo.2013.73.
2. Camacho EM, Huhtaniemi IT, O'Neill TW, et al. Age-associated changes in hypothalamic-pituitary-testicular function in middle-aged and older men are modified by weight change and lifestyle factors: longitudinal results from the European Male Ageing Study. Eur J Endocrinol. 2013 Feb 20;168(3):445-55. doi: 10.1530/EJE-12-0890.
3. Wu FC, Tajar A, Beynon JM, et al. Identification of late-onset hypogonadism in middle-aged and elderly men. N Engl J Med. 2010 Jul 8;363(2):123-35. doi: 10.1056/NEJMoa0911101.
4. Jones TH. Testosterone deficiency: a risk factor for cardiovascular disease? Trends Endocrinol Metab. 2010 Aug;21(8):496-503. doi: 10.1016/j.tem.2010.03.002.
5. Jones TH. Effects of testosterone on type 2 diabetes and components of the metabolic syndrome. J Diabetes. 2010 Sep;2(3):146-56. doi: 10.1111/j.1753-040 7.2010.00085.x.
6. Kapoor D, AldredH, Clark S, Channer KS, Jones TH. Clinical and biochemical assessment of hypogonadism in men with type 2 diabetes: correlations with bioavailable testosterone and visceral
adiposity. Diabetes Care. 2007Apr;30(4):911-7. doi: 10.2337/dc06-1426.
7. Hackett G, Heald AH, Sinclair A, Jones PW, Strange RC, Ramachandran S. Serum testosterone, testosterone replacement therapy and all-cause mortality in men with type 2 diabetes: retrospective consideration of the impact of PDE5 inhibitors and statins. Int J Clin Pract. 2016 Mar;70(3):244-53. doi: 10.1111/ijcp.12779.
8. Dhindsa S, Prabhacar S, Sethi M, Bandyopadhyay A, Chaud-huri A, Dandona P. Frequent occurrence of hypogonadotropic hypogonadism in type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab. 2004 Nov;89(11):5462-8. doi: 10.1210/jc.2004-0804.
9. Bhasin S, Pencina M, Jasuja GK, et al. Reference Ranges for Testosterone in Men Generated Using Liquid Chromatography Tandem Mass Spectrometry in a Community-Based Sample of Healthy Nonobese Young Men in the Framingham Heart Study and Applied to Three Geographically Distinct Cohorts. J Clin Endocr Metab. 2011;96(8):2430-2439. doi: 10.1210/jc.2010-3012.
10. Bhasin S, Cunningham GR, Hayes FJ, et al. Testosterone Therapy in Men with Androgen Deficiency Syndromes: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocr Metab. 2010;95(6):2536-2559. doi: 10.1210/jc.2009-2354.
11. Hackett G, Cole N, Bhartia M, Kennedy D, Raju J, Wilkinson P. Testosterone replacement therapy with long-acting testosterone undeconoate improves sexual function and quality of life parameters vs. placebo in a population of men with type 2 diabetes. J Sex Med. 2013 Jun;10(6):1612-27. doi: 10.1111/jsm.12146.
12. Hackett G, Cole N, Bhartia M, et al. The response to testosterone undecanoate in men with type 2 diabetes is dependent on achieving threshold serum levels (the BLAST study). Int J Clin Pract. 2014Feb;68(2):203-15. doi: 10.1111/ijcp.12235.
13. Martits AM, Costa EMF, Nardi AC, et al. Late-onset hypo-gonadism or DAM: diagnosis. Rev Assoc Med Bras (1992). 2014 Jul;60(4):286-94.
14. Jones TH, Arver S, Behre HM, et al. Testosterone replacement in hypogonadal men with type 2 diabetes and/or metabolic syndrome (the TIMES2 study). Diabetes Care. 2011 Apr;34(4):828-37. doi: 10.2337/dc10-1233.
15. Heufelder AE, Saad F, Bunck MC, Gooren L. Fifty-two-week treatment with diet and exercise plus transdermal testosterone reverses the metabolic syndrome and improves glycemic control in men with newly diagnosed type 2 diabetes and subnormal plasma testosterone. JAndrol. 2009 Nov-Dec;30(6):726-33. doi: 10.2164/
jandrol.108.007005.
16. Hackett G, Cole N, Bhartia M, et al. Testosterone replacement therapy improves metabolic parameters in hypogonadal men with type 2 diabetes but not in men with coexisting depression: the BLAST study. J Sex Med. 2014 Mar; 11(3):840-56. doi: 10.1111/ jsm.12404.
17. Luchitsky VE. Diagnosis and treatment of testosterone deficiency in type 2 diabetes mellitus. Endokrynologia. 2018;23(4):314-323. doi: 10.31793/1680-1466.2018.23-4.314. (in Ukrainian).
18. Hackett G, Cole N, Deshpande A, et al. The BLAST study: treating hypogonadism in type 2 diabetes with long acting testosterone undecanoate versus placebo significantly improves HbA1c, waist circumference, aging male symptom scores and all sexual function domains of the IIEF. Results continue to improve for 12 to 18 months. Presented at the European Society of Sexual Medicine meeting, Milan (2011).
19. Rao MP, Kelly DM, Jones TH. Testosterone and insulin resistance in the metabolic syndrome and T2 DM in men. Nat Rev Endocrinol. 2013 Aug;9(8):479-93. doi: 10.1038/nrendo.2013.122.
20. Coviello AD, Kaplan B, Lakshman KM, Chen T, Singh AB, Bhasin S. Effects of graded doses of testosterone on erythropoiesis in healthy young and older men. J Clin Endocrinol Metab. 2008 Mar;93(3):914-9. doi: 10.1210/jc.2007-1692.
21. Fenely MR, Carruthers. M. Is testosterone treatment good for the prostate? Study of safety during long-term treatment. J Sex Med. 2012Aug;9(8):2138-49. doi: 10.1111/j.1743-6109.2012.02808.x.
22. Fernandez-Balsells MM, Murad MH, Lane M, et al. Clinical review 1: Adverse effects of testosterone therapy in adult men: a systematic review and meta-analysis. J Clin EndocrinolMetab. 2010 Jun;95(6):2560-75. doi: 10.1210/jc.2009-2575.
23. Endogenous Hormones and Prostate Cancer Collaborative Group, Roddam AW, Allen NE, Appleby P, Key TJ. Endogenous sex hormones and prostate cancer: a collaborative analysis of 18 prospective studies. J Natl Cancer Inst. 2008 Feb 6;100(3):170-83. doi: 10.1093/jnci/djm323.
24. Hoyos CM, Killick R, Yee BJ, Grunstein RR, Liu PY. Effects of testosterone therapy on sleep and breathing in obese men with severe obstructive sleep apnoea: a randomized placebo-controlled trial. Clin Endocrinol (Oxf). 2012 0ct;77(4):599-607. doi: 10.1111/j.1365-2265.2012.04413.x.
OTpuMaHO 02.03.2019 ■
Лучицкий В.Е., Тронько Н.Д., Лучицкий Е.В.
ГУ «Институт эндокринологии и обмена веществ им В.П. Комиссаренко НАМН Украины», г. Киев, Украина
Аспекты безопасности заместительной терапии препаратами тестостерона у мужчин с сахарным диабетом 2-го типа и тестостероновой недостаточностью
Резюме. Актуальность. Тестостероновая недостаточность (ТН) — состояние, негативно влияющее на мужскую сексуальность, репродукцию, общее здоровье и качество жизни. Терапия тестостероном (ТТ) может улучшить симптомы ТН и, возможно, приостановить развитие коморбидных заболеваний или облегчить их проявления. Цель исследования — определить безопасность и проявления побочных эффектов заместительной тестостероновой терапии у мужчин с сахарным диабетом (СД) 2-го типа и тестостероновой недостаточностью. Материалы и методы. Заместительная терапия препаратами тестостерона проводилась у 89 мужчин с сахарным диабетом 2-го типа и
андрогенным дефицитом, в возрасте от 36 до 72 лет, с длительностью СД 1—18 лет: первая группа (35 мужчин) получала тестостерона ундеканоат (1000 мг), вторая группа (54 пациента) — 1 мл масляного раствора (250 мг) смеси эфи-ров тестостерона. Результаты. У обследованных больных первой группы средние показатели эритроцитов, гемоглобина и гематокрита после окончания периода наблюдения достоверно не менялись. Средние показатели простатического специфического антигена (ПСА) через 9 месяцев после начала ТТ у больных мужчин первой группы выросли менее чем на 10 % от исходных — с 1,48 ± 0,26 нг/мл до 1,62 ± 0,20 нг/мл (р > 0,05). Увеличение объема предста-
тельной железы в динамике применения препарата было недостоверным: перед началом лечения 32,1 ± 1,9 см3 и 35,7 ± 1,9 см3 через 9 месяцев. У мужчин второй группы средние показатели эритроцитов, гемоглобина и гема-токрита после окончания ТТ достоверно не изменялись. Средние показатели ПСА через 9 месяцев после начала ТТ у больных второй группы оставались практически неизмененными: 1,22 ± 0,30 нг/мл до начала терапии и 1,24 ± 0,20 нг/мл через 9 месяцев (р > 0,1). Увеличение объема предстательной железы у обследованных пациен-
тов в динамике применения препарата тестостерона было недостоверным: перед началом лечения 28,4 ± 2,2 см3 и 31,6 ± 1,6 см3 через 9 месяцев. Выводы. Полученные результаты показали, что применение тестостерона с разной продолжительностью действия для компенсации андро-генного дефицита у мужчин, больных СД 2-го типа, является эффективным и безопасным методом. Ключевые слова: тестостерон; мужчины; сахарный диабет 2-го типа; простатический специфический антиген; гематокрит; предстательная железа
V.Ye. Luchytskyy, M.D.Tronko, Ye.V. Luchytskyy
State Institution "V.P. Komisarenko Institute of Endocrinology and Metabolism of the NAMS of Ukraine", Kyiv, Ukraine
Aspects of testosterone replacement therapy in men with type 2 diabetes mellitus and testosterone deficiency
Abstract. Background. Testosterone deficiency is a medical condition that adversely affects male sexuality, reproduction, general health and quality of life. Testosterone therapy can improve the symptoms of testosterone deficiency and possibly stop the development of comorbid diseases. The purpose of the study is to determine the safety and side effects of substitution testosterone therapy in men with type 2 diabetes mellitus and testosterone deficiency. Materials and methods. Testosterone replacement therapy was carried out in 89 men aged 36—72 years with type 2 diabetes mellitus (duration from 1 to 18 years) and androgen deficiency: first group (35 patients) received testosterone undecanoate (1000 mg), second group (54 individuals) — 1 ml of an oil solution (250 mg) of a mixture of testosterone esters. Results. In the examined patients of the first group, the average values of erythrocytes, hemoglobin and hematocrit after the end of the observation period did not change significantly. Mean prostate-specific antigen level 9 months after the initiation of testosterone therapy increased
by less than 10 % of the baseline, from 1.48 ± 0.26 ng/ml to 1.62 ± 0.20 ng/ml (p > 0.05). An increase in the volume of the prostate gland was non-significant: 32.1 ± 1.9 cm3 before the start of treatment vs 35.7 ± 1.9 cm3 in 9 months. In men of the second group, the average rates of erythrocytes, hemoglobin and hematocrit after the completion of testosterone replacement therapy did not change significantly. The mean prostate-specific antigen values 9 months after the initiation of testosterone therapy in patients of the second group remained virtually unchanged: 1.22 ± 0.30 ng/ml prior to therapy and 1.24 ± 0.20 ng/ml 9 months after (p > 0.1). An increase in the prostate volume in the examined patients was non-significant: 28.4 ± 2.2 cm3 before the start of treatment vs 31.6 ± 1.6 cm3 in 9 months. Conclusions. The results showed that the use of testosterone with different duration of action in men with diabetes mellitus is an effective and safe method. Keywords: testosterone; men; type 2 diabetes mellitus; prostate-specific antigen; hematocrit; prostate gland
