CC BY
0MAPKEPH OBMIHy CnO^yHHOÏ TKAHHHH y XEOPHX 3 ßlABETHHHHMH APTPOnATIflMH
OpneHKO B. ïï.,
k. Med. n., cm. nayK. en., 3aeidywna nayKoeo-KoncynbmamuenuM eiddmoM, flY «Incmumym enдoкpunonoгiï ma oÔMiny penoeun iM. B.n. KoMicapenKa HAMH YKpaïnu, m. Kuïe, YKpaïna, ORCIDID: https://orcid.org/0000-0002-8400-576X
IeacbKÏea K.
k. Med. n., cm. nayK. en., flY «Incmumym enдoкpunonoгiï ma oÔMiny penoeun iM. B.n. KoMicapenKa HAMH YKpaïnu, m. Kuïe, YKpaïna, ORCID ID: https://orcid.org/0000-0003-1680-4663
floôpoeuHCbKa O. B.,
k. Med. n., nayK. en., fly «Incmumym enдoкpunonoгiï ma oÔMiny penoeun iM. B.n. KoMicapenKa HAMH YKpaïnu, m. Kuïe, YKpaïna, ORCID ID: https://orcid.org/0000-0001-7689-9946
DOI: https://doi.org/10.31435/rsglobal_ws/30062020/7112
ARTICLE INFO ABSTRACT
The aim of our study was to investigate markers of connective tissue metabolism (COMP level) and indicators that reflect the synthetic and catabolic phases of the metabolism of the main components of connective tissue - collagen and glycosaminoglycans in patients with diabetic arthropathy.
The study involved 87 patients with diabetes. Patients were examined using a visual analogue scale of the Leken index and WOMAK. Cartilage oligomeric matrix Protein (COMP) was determined using enzyme immunoassay.
Results. The presence of diabetic arthropathy was detected in 78% of patients with type 1 diabetes and in 80% of patients with type 2 diabetes. In the vast majority of patients, the joints of the upper extremities were involved in the pathological process. A direct correlation was established between the presence of arthropathy and the COMP level (r = 0.76, p = 0.001), the Leken index (r = 0.76, p = 0.001), YOUR scale (r = 0.88, p = 0.001) and WOMAK (R = 0.88, p = 0.001). Patients with type 1 diabetes with joint damage are characterized by a compensatory increase in the synthesis of subchondral bone in response to increased collagen breakdown. For patients with type 1 diabetes with joint damage is characterized by a compensatory increase in subchondral bone synthesis in response to increased collagen breakdown.
Conclusions: The results suggest that arthropathy in patients with type 1 and type 2 diabetes is characterized by an increase in the cartilage degradation marker in direct proportion to the severity and number of affected joints.
Citation: Valeriia Orlenko, Kateryna Ivaskiva, Olena Dobrovynska. (2020) Markers of Connective Tissue Metabolism in Patients with Diabetic Arthropathy. World Science. 6(58), Vol.2. doi: 10.31435/rsglobal_ws/30062020/7112
Copyright: © 2020 Valeriia Orlenko, Kateryna Ivaskiva, Olena Dobrovynska. This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License (CC BY). The use, distribution or reproduction in other forums is permitted, provided the original author(s) or licensor are credited and that the original publication in this journal is cited, in accordance with accepted academic practice. No use, distribution or reproduction is permitted which does not comply with these terms.
BcTyn. Ha cborogmmmM nac ^kpobhh gia6eT (11^,) Hane^HTb go rao6anbhhx MeguKO-co^ajbHux npo6neM. U,e o6yMOBjeHO He jume nporpecyronuM 3pocraHHaM KijbKOcri xBopux Ha aje h Hag3BHHaÖHO bhcokhm ph3hkom po3BHTKy Moro ycKjagHeHb, aK npu3BogaTb go BTpaTH npa^3garaocTi, iHBajigroa^ï Ta nepegnacHOÏ CMepTi ^eï KaTeropiï xBopux.
Received: 22 April 2020 Accepted: 12 June 2020 Published: 30 June 2020
KEYWORDS
diabetes mellitus, diabetic arthropathy, joints,
chondrocytes,
Cartilage Oligomeric Matrix Protein
- COMP,
collagenase.
Одним i3 ускладнень цього захворювання e дiабетичнi артропатп (ДА), яю при тривалому nepe6iry сприяють розвитку контрактур, обмеженню рухливостi суглобiв, супроводжуються хронiчним больовим синдромом, що врештi знижуе яюсть життя хворих та призводить до рaнньоï iнвaлiдизaцiï. Ураження сyглобiв у хворих на цукровий дiaбет e достатньо частим ускладненням. Так, за даними дослщжень остaннiх рокiв, бшьш нiж у 50% хворих на ЦД 1 та 2 типу дiaгностyють артропапю або дiaбет-aсоцiйовaний остеоартрит [1], але вiдомi лише фрагментарш дослiдження стосовно чинникiв та мехaнiзмiв розвитку, клiнiки та дiaгностики цього ускладнення.
В загальнш попyляцiï дегенерaтивно-дистрофiчнi ураження сyглобiв переважно розвиваються у хворих старших за 60 роюв. Проте на тлi ЦД змши в суглобах розвиваються значно рашше i можуть дiaгностyвaтись нaвiть у молодих людей [2, 3]. ДА представляють собою дегенеративний процес, що залучае хрящ, синовiвaльнy мембрану та субхондральну кiсткy i розвиваеться на rai тривалих метaболiчних порушень та дисбалансу процешв бiомехaнiчного стресу. Але найбшьш вразливим, на думку багатьох дослщниюв, е саме хрящ. Змши в хрящi безпосередньо пов'язaнi зi змiнaми метaболiзмy в хондроцитах. Адже, единим енергетичним субстратом для хондроципв е виключно анаеробно метaболiзовaнa глюкоза [4]. Гiперглiкемiя через aктивaцiю полюлового шляху метaболiзмy глюкози та неферментативного глшозування бiлкiв може викликати пошкодження м'язiв та периартикулярних тканин [5]. Таким чином, метaболiчнi процеси, яю е нaслiдком гiперглiкемiï, являються основними чинниками, що викликають характерш для ЦД пошкодження сyглобiв — артропатп, якi остaннiми роками називають «^абетасоцшованими остеоартритами».
Впродовж останнього десятирiччя йде активний пошук рaннiх мaркерiв змш суглобових структур, якi б дозволили виявляти ознаки ураження тканин сyглобiв (синовiaльноï оболонки, хряща i субхондрально1' кiстковоï тканини) вже на початковш стaдiï захворювання, оцiнювaти стyпiнь ураження i прогноз; призначати адекватне лшування. Остaннiми роками все бiльше робщ якi доводять, що в патолопчний процес зaлyченi всi структури суглоба - хрящ, сiновiaльнa рiдинa, субхондральна юстка [6].
В даний час вивчаються бiомaркери, якi дозволять кшьюсно оцiнити ремоделювання суглоба i прогресування захворювання. Велике значення мають, як правило, молекули або молекyлярнi фрагменти, як присyтнi в хрящi, юстках i синовiaльнiй оболонцi, Вони можуть бути специфiчнi для одного типу суглобово1' тканини або бути спшьними для всiх. У зв'язку з цим, все бiльшy зaцiкaвленiсть до застосування в прaктицi виявляють до використання нового маркера ураження хряща - олiгомiрного матриксного протешу хряща (Cartilage Oligomeric Matrix Protein -СОМР). На тепершнш час доведено, що рiвень COMP в сироватщ кровi корелюе з тяжистю деградацп хряща i е потенцiйним прогностичним маркером при запальних захворюваннях сyглобiв [7-9]. Результати дослiджень також демонструють зв'язок пiдвищеного рiвня COMP в сироватщ з прогресуванням дестрyкцiï суглобового хряща, що спостертаеться при мониторингу радюгра-фiчним методом [10,11]. СОМР, який також називають тромбоспондином 5 (TSP 5), вщносять до не колагенових глiкопротеïнiв (кaльцiй-зв'язyючий бiлок), який мае велику молекулярну масу (> 500 кДа), вiн присyтнiй у позаклгтинному мaтриксi хрящiв сyглобiв, носа i трахег
1нтактний COPM зв'язуе колаген I, II, IX типу i, було висловлено припущення, що молекули COMP вщграють важливу роль в шдтримщ властивостей i цшюносп колагеново1' сiтки. СОМР переважно виявляеться в тканинах хряща; в значно меншш кшькост протеш присyтнiй у зв'язках, мешску i синовiaльнiй мембраш. Молекули СОМР зв'язують мiж собою колaгеновi волокна, стaбiлiзyючи колагенову мережу тканини хряща [12,13].
Крiм того, COMP може виконувати фyнкцiï збертання i доставки гiдрофобних молекул кттинного сигнaлiнгy, таких як вiтaмiн D. Значущють COMP в нормальному розвитку i функцюнування хряща була шдкреслена вiдкриттям мyтaцiй в генi COMP, що призводить до псевдохондроплазп i деяких форм множинно1' епiфiзaрноï дисплазп. [12]. При захворюваннях, якi супроводжуються пошкодженням хряща, мaтрикснi проте1'ни потрапляють у синовiaльнy рiдинy i поим в кров ще до морфолопчно вираженого руйнування хряща [13,14]. Дослщження остaннiх рокiв показали, що виявлення шдвищених концентраций СОМР е бшьш чутливим методом дiaгностики хрящово1' деструкцп, нiж рентгенологiчнi змiни.
Таким чином, олiгомiрний матриксний проте1'н хряща е раншм i перспективним маркером ремоделювання суглобового хряща.
Мета роботи. Метою нашого дослшження було дослшити маркери o6MiHy сполучно! тканини у хворих з дiабетичними артропатiями, а саме piBeHb COMP у сироватщ кровi хворих на ЦД 1 та 2 типу з артропанями та визначити взаемозв'язок з функщональними iндексами, якi характеризують клiнiчнi прояви ураження сyглобiв у хворих на цукровий дiабет, а також вивчити показники, що вшображають синтетичну i катаболическую фази метаболiзмy основних компоненнв сполучно! тканини - колагену i глiкозамiноглiканiв.
Матерiали та методи. У дослщженш прийняло участь 87 пащенпв (33 чоловiка та 53 жшки). Хворi були розподiленi на двi групи в залежностi вiд типу ЦД. Так, з ЦД 1 типу було 42 ошб (20 чоловшв та 22 жшки), з ЦД 2 типу -45 хворих (15 чоловтв та 30 жшок). Таким чином, у груш пащеннв з ЦД 1 типу виявлено рiвномiрний розподш за статтю (t=1,36; p > 0,1), а у груш пащенпв з ЦД 2 типу переважають жiнки (t=3,8; p < 0,001). Середне значення вшу пащенпв та !х 1МТ очшувано значимо нижче, нiж у груш пащенпв з ЦД 2 типу (p < 0,001). У данш вибiрцi середнiй 1МТ вищий у груш пащештв з ЦД 2 типу, шж у грyпi пащештв з ЦД 1 типу на 24,2 % (t=10.5; p =0.001). За тривалютю ЦД групи статистично не в^^знялись (p > 0,07). Вшмшностей за вивченими показниками за статтю не виявлено (p > 0,2).
Вмют глюкози в кровi визначали глюкозооксидазним методом. Стyпiнь компенсацп вуглеводного обмiнy обстежених пацiентiв ощнювали за рiвнем глiкованого гемоглобiнy (HbA1c), який визначали калориметричним методом iз тiобарбiтyровою кислотою.
Вираженiсть болю ощнювалася за 10 сантиметровою вiзyальною аналоговою шкалою (ВАШ). Цей тест вщбивав загальну вираженiсть суглобового болю за ощнкою хворого, де 0 означае вщсутшсть болю, а 10-максимальну iнтенсивнiсть болю.
Альгофункщональний iндекс Лекена (Lequesne) включав ощнку болю у споко! та при ходьба Вiн являе собою вщкритий опитувальний лист для самостшного заповнення хворим (4 питання). Вщповщь на кожне питання оцiнюеться в балах вщ 0 до 2. Тяжюсть ураження сyглобiв визначаеться сумою батв: 1-4 - слабо виражений, легкий; 5-7 - середньо!' важкосн, помiрний; 810 - виражений, важкий; 11-12 - значно виражений, дуже важкий; бшьше 12 - вкрай важкий.
Визначався шдекс WOMAC (Western Ontario and McMAster Universities Osteorthritis Index), який характеризуе вираженють больового синдрому, скyтiсть i функщональну активнiсть. 1ндекс WOMAC е опитувальник для самостiйного заповнення хворим, складаеться з 24 питань, яш характеризують вираженють болю (5 питань), скутють (2 питання), фyнкцiональнy здатнiсть (17 питань) у хворих ОА.
Наявнють та стушнь вираженостi дiабетично! артропатп ощнювали за методикою та класифшащею A. Rosenbloom. (1982), за якою видшяли три ступеня: 1 стушнь (легкий) -характеризуемся порушенням обсягу рyхiв 1 чи 2 проксимальних мiжфалангових, 1-го великого суглоба або тшьки двобiчним обмеженням рyхливостi метакарпальнофалангових сyглобiв; 2 стушнь (помiрний) - проявляеться порушенням обсягу рyхiв 3-х i бшьше проксимальних мiжфалангових сyглобiв або двобiчним обмеженням рyхливостi метакарпальнофалангових та одного з великих сyглобiв; 3 стушнь (тяжкий) - характеризуеться явною деформащею кисп, наявнiстю контрактури Дюпюiтрена, поеднанням контрактур кистей рук з ураженням шийного вiддiлy хребта чи великих сyглобiв.
Вмiст COMP в зразках сироватки кровi визначали методом твердофазного iмyноферментного аналiзy з використанням наборiв Human COMP ELISA фiрми BioVender (Чеська Респyблiка). Статистична обробка отриманих даних проводилася за допомогою методiв варiацiйно! статистики стандартного пакета для статистичних пiдрахyнкiв Statistica 5.0 Microsoft OffiseExel 2003. У роботi наведен статистичнi показники середнiх величин (що позначаються як M), а також середне квадратичне вшхилення (SD), стандартна помилка середньо! величини (m). Для порiвняння середнiх абсолютних величин у рiзних дослiджyваних групах застосовувався t-критерш Стьюдента. Рiзниця в отриманих результатах вважалась статистично достовiрною при величин показника р<0,05. Для аналiзy даних також були використаш кореляцiйний, дисперсшний однофакторний, множинний регресiйний аналiз, а також дискримшантна статистика.
Результати. Дiабетичнy артропатiю виявлено у 33 (78%) обстежених хворих на ЦД 1 типу. У переважнш бшьшосп (28 хворих) скарги були на болi у суглобах верхшх кiнцiвок - у 10 ошб сyглобiв кисп, у 15 - сyглобiв кисп та плечового суглобу. У 8 - поеднання сyглобiв кистi та колшних або кульшових сyглобiв. У хворих на ЦД 2 типу ураження сyглобiв
giaraocroBaHo y 36 (80%) xBopnx. Y nepeBa^Hoi 6inbmocri 3 hhx (20 ociö) CKaprH 6ynu Ha 6oni b cyrno6ax KHCTi Ta ogHoMy BenuKoMy cyrno6i (nnenoBoMy -10, KoniHHoMy-7, KynbmoBoMy 3). Eoni 6ynu CHMeTpHHHHMH 3 o6ox 6oKiB. npn o6cre^eHHi 30BHimmx 03HaK 3ananbHoro прoцесy He BuaBneHo, TeMnepaTypa HaBKonocyrno6oBux TKaHHH He Bigpi3Hanaca Big hopmh. TpuBanicTb gia6eTHHHOi apTponaTii' 6yna Big 1 go10 poKiB.
npn nopiBHaHHi cepegHix noKa3HHKiB BCTaHoBneHo BiporigHe nigBH^eHHa Bcix ^yH^ioHanbHux iHgeKciB y xBopnx 3 gia6eTaco^MoBaHHMH ocreoapipHTaMH (Ta6n. 1). TaK, noKa3HHK RAIII, 3khh Bigo6pa^ae iHTeHCHBHicTb 6onro 6yB BiporigHO bh^hm aK y xBopnx Ha UA 1 (t=-6, p=0,001), TaK i 2 Tuny (t=-6,9, p=0,001). Цe CBignuTb npo Bupa^emcTb 6onboBoro CHHgpoMy y xBopnx 3 ypa^eHHaMH cyrno6iB b nopiBHaHHi 3 xbophmh Ha UA 6e3 apiponaTiö. EonboBuM cuHgpoM y xBopnx Ha UA iHogi Ba^Ko Biggu^epeH^roBara, ag^e xBopi 3 apTponaTiaMH, aK npaBuno, MaroTb iHmi ycKnagHeHHa цyкpoвoгo gia6eTy, TaKi aK nonrneMponaria, aHrionaTia, KnimnHHM chmotom aKux Te^ Mo^e 6yTH 6onboBuM cuHgpoM. ToMy KomponbHoro rpynoro gna naцieнтiв 3 apTponaTiaMH cnyryBanu xBopi Ha UA 6e3 ypa^eHHa cyrno6iB, aKi He Bigpi3Hanucb no HaaBHocri rnmux ycKnagHeHb UA. OT^e, 3a TaKux yMoB Hamoro gocnig^eHHa, mh mo^mo CTBepg^yBara, ^o caMe apTponaTia npu3BoguTb go BiporigHo Bu^oro 6onboBoro cuHgpoMy y o6cTe^eHux HaMH xBopnx.
Ta6nнцa 1. nopiBHaHHa cepegHix 3HaneHb noKa3HHKiB npu BigcyTHocTi/HaaBHocTi apTponaTii npu pi3HoMy Tuny UA_
UA noKa3HHKH apTponaTia t P
BigcyTHa n=9 HaaBHa n=33
UA 1 Tun iHgeKC HeKeHa 8,1 ± 1,2 15,2 ± 0,5 -5,5 0,001
RAI 2,1 ± 0,5 5,9 ± 0,3 -6,0 0,001
WOMAK 30,3 ± 3,5 52,4 ± 2,1 -5,4 0,001
oniroMaTpuKCHuM 6inoK xpa^a 12,5 ± 0,7 25,2 ± 1,6 -7,1 0,001
apTponaTia t p
BigcyTHa n=9 HaaBHa n=36
UA 2 Tun iHgeKC HeKeHa 7,7 ± 0,9 14,5 ± 0,4 -6,9 0,001
RAI 2,3 ± 0,3 4,9 ± 0,4 -5,3 0,001
WOMAK 25,2 ± 2,3 48,6 ± 1,9 -7,8 0,001
oniroMaTpuKCHuM 6inoK xpa^a 13,4 ± 1,1 22,4 ± 1,1 -5,7 0,001
iHgeKC HeHKeHa BBa^aerbca HaM6inbm HagiÖHHM b oцiнцi Ta^Kocri nopymeHHa ^yHK^M BenuKux cyrno6iB. Mh oTpuManu BiporigHi 3MiHH y xBopnx 3 apTponaTiaMH npu o6ox Tunax 3axBoproBaHHa (t=-5,5, p=0,001) - y xBopnx Ha UA 1 Tuny, (t=-6,9, p=0,001) - y xBopnx Ha UA 2 Tuny.
IHgeKC WOMAK gae Mo^nuBicrb oцiннтн ^yHK^oHanbHuM CTaH cyrno6iB, aKuM Te^ BiporigHo 6yB ripmuM y xBopnx 3 ypa^eHHaMH cyrno6iB npu o6ox Tunax 3axBoproBaHHa (t=-5,4, p=0,001); (t=-7,8, p=0,001) - BignoBigHo.
MapKep gecтpyкцiM xpa^oBoi TKaHHHH COMP 6yB BiporigHo bh^hm y xBopnx 3 apTponaTiaMuu npu o6ox Tunax 3axBoproBaHHa b nopiBHaHHi 3 xbophmh Ha UA 6e3 3axBoproBaHHa cyrno6iB (t=-7,1, p=0,001); (t=-5,7, p=0,001) BignoBigHo (Ta6n. 2).
Mh npoaHani3yBanu aK BH^eBKa3am noKa3HHKH 3MrnroroTbca b 3ane^Hocri Big CTagii apTponaTii'. CepegHi noKa3HHKH oniroMipHoro MaTpuKCHoro 6inKy xpa^a BiporigHo 36inbmyroTbca 3 nporpecyBaHHaM ypa^eHHa Ta KinbKic™ 3agiaHux b 3ananbHuM npo^c cyrno6iB. Mh 6anuMo BiporigHe nigBH^eHHa gaHoro noKa3HHKa 3 ko^how CTagiero apTponaTii' (t =-3,4, p=0,005; t =-2,4, p=0,0023; t = -3,2, p=0,006) y xBopnx Ha UA 1 Tuny. Y xBopnx Ha ^kpobhm gia6eT 2 Tuny BiporigHi 3MiHH BuaBneHi Mm Bigcyraic™ apTponaTii' Ta ii 1 CTagiero Ta (t =-3,4, p=0,001) Mm 1 Ta 2 CTagiaMH (t =-4,1, p=0,001); gocTOBipHux 3MiH Mm 2 Ta 3 CTagiaMH He BuaBneHo (t =-2,2, p=0,0101); (t = -3,2, p=0,006) TaKHM hhhom, oniroMipHuö MaTpuKCHuM 6inoK xpa^a Mo»e 6yra BHKopHCTaHHM b giaгнocтнцi gia6eтacoцiMoвaннx ocreoapTpmiB, a Moro piBeHb Bigo6pa^aTH HaaBHicTb Ta CTyniHb nopymeHHa peMogynaTHBHux npo^ciB xpa^oBoi TKaHHHH.
1декс Лекена вiрогiдно збiльшyвався з прогресуванням артропатп у хворих на ЦД 1 типу, (t = -3,6, p=0,003-; t = -2,2, p=0,0036; t = -2,4, p = 0,003 - вщповщно ), тодi як у хворих на ЦД 2 типу вiрогiднi змши були виявлеш у хворих мiж вiдсyтнiстю захворювання сyглобiв та 1 стадiею артропатп (t = -4,9, p = 0,001) та мiж хворими з 1 та 2 стащею ураження сyглобiв (t = -4,5, p = 0,001), тодi як достовiрних змш в величинi 1ндексу Лекена мiж 2 та 3 стадiею артропатш встановлено не було (t = -2,2, p = 0,068).
Вираженють больового синдрому, ощнена за анкетою ВАШ, вiрогiдно зростала iз шдвищенням стадп артропатп у хворих на ЦД обох тишв. Так, у хворих на ЦД 1 типу достовiрнi змши були встановлеш мiж всiма стадiями артропатп (t = -2,7, p = 0,016; t = -4,3, p = 0,001; t = -5,6, p = 0,001), у хворих на ЦД 2 типу мiж групою з вщсутнютю змш у суглобах та 1 стащею артропатп вiрогiдних змш не виявлено (t = -0,8, p = 0,428) мiж 1 та 2, 2 та 3 стащями встановлено вiрогiднi вiдмiнностi (t = -5,8, p = 0,001; t = -7,1 p = 0,001) вщповщно. Тобто, у хворих на ЦД 2 типу больовий синдром був значно сильшший з вираженими змшами в суглобах.
Функщональш можливостi хворого та якiсть життя оцiнювали за шкалою WOMAK. У хворих на ЦД 1 типу вiрогiднi змши встановлеш тшьки мiж групами пащенпв без артропатп та з !! 1 стадiею (t = -2,3, p = 0,009), мiж 1 та 2 стащями, а також мiж 2 та 3 стащею вiрогiдних змiн не виявлено (t = -2,0, p = 0,061; t = -1,0, p = 0,351) вщповщно, тодi як у хворих з ЦД 2 типу iз збiльшенням стадп артропатп вiрогiдно погiршyвались i функщональш можливост хворого (t = -4,0, p = 0,001; t = -4,9, p = 0,001, t = -7,1 p = 0,001).
Таблиця 2. Порiвняння середшх значень показнишв при рiзних стадiях артропатп та тиш ЦД_
Стадп артропатп iндекс Лекена ВАШ WOMAK олiгоматриксний бшок хряща
N M ±m N M ±m N M ±m N M ±m
ЦД 1 тип 42 13,7 ± 0,7 42 5,1 ± 0,4 42 47,7 ± 2,3 42 22,5 ± 1,5
вщсутня артропапя 9 8,1 ± 1,2 9 2,1 ± 0,5 9 30,3 ± 3,5 9 12,5 ± 0,7
1 стащя 10 13,0 ± 0,7 10 3,9 ± 0,4 10 44,9 ± 3,4 10 18,1 ± 1,5
2 стащя 15 15,3 ± 0,8 15 6,0 ± 0,3 15 54,0 ± 3,0 15 24,5 ± 2,1
3 стадiя 8 18,0 ± 0,9 8 8,1 ± 0,2 8 58,9 ± 4,0 8 35,2 ± 2,6
ЦД 2 тип 45 13,1 ± 0,6 45 4,4 ± 0,3 45 43,9 ± 2,1 45 20,6 ± 1,1
вщсутня артропатiя 9 7,7 ± 0,9 9 2,3 ± 0,3 9 25,2 ± 2,3 9 13,4 ± 1,1
1 стащя 12 12,3 ± 0,3 12 2,8 ± 0,4 12 37,9 ± 2,2 12 17,5 ± 0,8
2 стадiя 20 15,2 ± 0,6 20 5,6 ± 0,3 20 51,7 ± 1,8 20 23,1 ± 1,1
3 стащя 4 17,5 ± 0,9 4 8,0 ± 0,6 4 64,8 ± 0,2 4 33,2 ± 4,4
Таблиця 3. Статистичш вiдмiнностi середнiх значень показниюв при рiзних стадiях
артропатп та типу ЦД
Показники ЦД 1 тип ЦД 2 тип
Вщсутня/ 1 ст 1 ст/ 2ст 2 ст/ 3 ст Вщсутня/ 1 ст 1 ст/ 2ст 2 ст/ 3 ст
И-с Лекена -3,6 0,003 -2,2 0,036 -2,4 0,030 -4,9 0,001 -4,5 0,001 -2,2 0,068
ВАШ -2,7 0,016 -4,3 0,001 -5,6 0,001 -0,8 0,428 -5,8 0,001 -3,8 0,015
WOMAK -3,0 0,009 -2,0 0,061 -1,0 0,351 -4,0 0,001 -4,9 0,001 -7,1 0,001
COMP -3,4 0,005 -2,4 0,023 -3,2 0,006 -3,0 0,010 -4,1 0,001 -2,2 0,101
Ми провели кореляцшний аналiз мiж наявнiстю артропатп та вивченими показниками (табл. 3). Було встановлено пряму кореляцшну залежнють мiж наявнiстю артропатп та рiвнем COMP (r = 0,76, p = 0,001). Крiм того сильно! сили прямий кореляцшний зв'язок був виявлений мiж наявнютю артропатп та вдексом Лекена (r = 0,76, p = 0,001), шкалою ВАШ (r = 0,88, p = 0,001) та WOMAK (r = 0,88, p = 0,001).
Ми також вивчили показники, що вщображають синтетичну i катаболiчнy фази метаболiзмy основних компонентiв сполучно! тканини - колагену i глiкозамiноглiканiв.
Експериментальними дослщженнями доведено, що вшьна фракцiя гiдроксипролiну, яка утворюеться при розпад колагену, не може бути повторно включена в метaболiчнi процеси на B^MiHy вiд iнших aмiнокислот (за винятком гiдроксилiзину). Тому вiдхилення вiд нормальних величин концентрацп вшьно! фракцп гiдроксипролiнy дозволяе судити про кaтaболiзм колагену, тобто е бiохiмiчним маркером резорбцп юстково! i хрящово! тканин, оскшьки основним бiлком цих тканин е колаген. Пдроксипролш — aмiнокислотa, яка е специфiчним маркером колагенових бшюв. Показано, що до 40% знову синтезованого колагену руйнуеться внyтрiшньоклiтинно, ще не будучи секретованим [15]. Особливютю його обмiнy е те, що в бюсинтез колагену включаеться пролш, гiдроксилювaння якого вiдбyвaеться всерединi фiброблaстy. Тому поява гiдроксипролiнy в сироватщ кровi е результатом кaтaболiчних процешв сполучно! тканини i може вщображати стутнь aктивностi цього процесу. Ремоделювання (тобто дегрaдaцiя або протеолiз) колагенових волокон внутршньокштинного матриксу хрящово! i юстково! тканини проводиться за допомогою матриксних метало проте!наз (ММП). Активнiсть рiзних ММП (колагеназ) мае надзвичайно широкий спектр бюлопчних нaслiдкiв, оскiльки вони деградують бiльшiсть компонентiв позакштинно! матрищ iнтерстицiaльний колаген i колаген базально! мембрани, протеоглiкaни, декорiн, фiбромодyлiн, фiбронектин i т. д. У геномi людини присyтнi не менше 200 ММП-подiбних генiв, включаючи власне ММП (25 генiв), мембрaнно-зв'язaнi ММП, ADAM проте!нази (дизштегрин-металопроте!назт домени), ADAMTS протешази (дизштегрин-металопротешазш домени з тромбоспондшовим мотивом) i ряд iнших. Саме шдвищена aктивнiсть ММП лежить в основi патогенезу остеоартриту, що шдтверджують i отримaнi нами дaнi [16,17].
Нами були проанатзоваш основнi бiохiмiчнi показники, що вiдобрaжaють метaболiзм сполучно! тканини (табл.4, табл.5).
Таблиця 4. Бiохiмiчнi показники, що вiдобрaжaють метaболiзм сполучно! тканини в
ЦД 1 тип Артропапя t Р
вщсутня наявна
Показники N М m с N М m с
Колагеназа мкмоль/л.год. 9 3,94 0,12 0,48 33 4,94 0,21 1,01 -4,2 0,001
Пдроксипролш вшьний мкмоль/л 9 7,15 0,17 0,68 33 7,80 0,16 0,76 -2,8 0,008
Пдроксипролш б/зв'язаний, мкмоль/л 9 12,51 0,23 0,93 33 12,83 0,13 0,63 -1,2 0,242
ГАГ г/л 9 0,056 0,003 0,011 33 0,061 0,003 0,013 -1,5 0,150
Палурошдаза мкмоль/k 9 226,81 2,12 8,49 33 228,83 1,31 6,43 -0,8 0,426
Таблиця 5. БiохiмiчI сироватщ кровi пащеппв з L п показники, що вщображають метaболiзм сполучноi тканини в Д 2 типу
ЦД 2 тип Артропапя t Р
ввдсутня наявна
Показники N М m с N X m с
Колагеназа мкмоль/л.год. 9 3,88 0,24 0,84 36 4,47 0,16 0,80 -2,1 0,046
Пдроксипролш вшьний мкмоль/л 9 7,04 0,27 0,94 36 7,83 0,17 0,85 -2,6 0,014
Пдроксипролш б/зв'язаний, мкмоль/л 9 12,35 0,27 0,92 36 12,67 0,15 0,75 -1,1 0,269
ГАГ г/л 9 0,055 0,003 0,009 36 0,057 0,003 0,01 -0,5 0,597
Палурошдаза мкмоль/k 9 223,83 2,75 9,54 36 225,96 1,36 6,82 -0,8 0,441
Дисперсiйний анашз показав вiдмiнностi середнiх показникiв колагенази в залежностi вiд стадп артропатп (F = 6.7; p<0.001). Ввдшнностей середнього рiвня показника в залежносп вiд типу дiaбету не виявлено (p = 0.23). Як при ЦД 1 типу, так i при ЦД 2-го типу встановлено ввдтнносп середнього рiвня колагенази при наявносп/вщсутносп aртропaтii. Так, при ЦД 1 типу i нaявностi артропатп рiвень колагенази вище на 16,6% (t = 3,1; p = 0,004), тж при ii вщсутносп. Анaлогiчне значення показника при ЦД 2 типу - 17,1% (t = 2,6; p = 0,025). При ЦД 1 типу виявлено лшшне тдвищення середнього рiвня показника при прогресуванш артропатп' (R2 = 0.95).
За результатами лопт-регресшного анатзу серед показниюв метаболiзму сполучно! тканини значущим для розвитку артропати при цукровому дiабетi визначено тшьки рiвень колагенази та олноматриксного бiлку хряща (табл. 6.). Встановлено, що при пiдвищеному рiвнi колагенази у пащенпв з ЦД 1 типу шанси на розвиток артропати тдвищуються в 4,4 рази, а при ЦД 2 типу майже в 6 разiв (р < 0,001). При тдвищеному рiвнi олноматриксного бiлка у пацieнтiв з ЦД 1 типу шанси на розвиток артропати тдвищуються вдвiчi (р < 0,05), а при ЦД 2 типу в 1,8 разiв (р < 0,01).
Таблиця 6. HMOBipmcTb розвитку артропати в залежност вщ показниюв метаболiзму сполучно! тканини у пащеттв з цукровим дiабетом__
Показники метаболiзму сполучно! тканини ЦД тип ЦД 2 тип
OR Д1 Критерш Вальда Р OR Д1 Критерш Вальда Р
колагеназа 4,38 1,13-16,89 4,9 0,001 5,89 1,21-28,83 5,1 0,001
гiдроксипролiн вшьний 2,25 0,79-6,41 2,5 0,117 2,4 0,97-6,13 3,8 0,049
гщроксипролш зв'язаний 1,45 0,54-3,93 0,6 0,446 1,30 0,46-3,68 0,3 0,607
ГАГ 1,01 0,73-2,36 1,2 0,384 0,99 0,75-1,20 0,1 0,998
палурошдаза 1,07 0,96-1,20 1,7 0,195 1,0 0,90-1,11 0,1 0,993
Олноматриксний бiлок хряща 2,03 1,09-3,81 5,2 0,022 1,77 1,16-2,69 7,3 0,007
На рис. 1 представлено графiчне зображення ранжованого вiдношення шанав у пащенпв з ЦД 1 та 2 типу в залежносн вщ р1вня показншав метабсшзму тканини.
Коллагеназа
Гщроксипролш вшьний
Ошгомагриксний бпок хряща
Гщроксипролш зв'язаний I ¡алурощцаза ГАГ
Рис. 1. Ймов1рн1стъ виявлення артропати у пацгентгв з цукровим диабетом в залежност1 вгд р1вня показниюв метабол1зму сполучног тканини
Обговорення. Для хворих з дiабетасоцiйованими остеоартритами характерна активащя катаболiчно! фази метаболiзму основних компоненнв сполучно! тканини, про що свщчить вiрогiдне пiдвищення колагенази i вшьного гiдроксипролiну (р < 0,001). Виявлено прямий кореляцiйний зв'язок показникiв для жшок з ЦД 1 типу. Таким чином, для хворих на ЦД 1 типу з ураженнями суглобiв характерне компенсаторне збшьшення синтезу субхондрально! кiстки у вiдповiдь на шдвищений розпад колагену.
Дiабетична артропаня е розповсюдженим ускладненням цукрового дiабету, близько 80 % хворих на ЦД обох титв, за нашими даними, мають ураження суглобiв. Хоча в лiтературi
4.38
2.25
2,03
2.40 I
ТтЛ
11.301
1.451
щ
5.89 1
В1ДНОШЕННЯ ШАНС IB □ ЦД 1 тип ПИП 2 тип
до тепершнього часу даш стосовно розповсюдженост артропатш надзвичайно рiзняться [18,19,20]. Аналiзуючи локалiзацiю артропатп як у хворих на ЦД 1, так i у хворих на ЦД 2 типу переважають ураження суглобiв верхнiх кшщвок. Хоча, як вiдомо, особливо з вшом, страждають переважно великi опорш суглоби, i саме механiчне навантаження е провокуючим та iнiцiюючим фактором, що призводить до неспецифiчного запалення, запуску каскаду реакцiй, якi призводять до синтезу металопротеаз, порушенню ремоделювання хрящово! тканини та розвитку дегенеративних змш в суглобах [21]. У хворих на ЦД як 1, так i 2 типу, незалежно вщ 1МТ, тривалостi та компенсаци захворювання, в патологiчний процес переважно включаються суглоби верхнiх кiнцiвок. Тому можна припустити, що для ще! категори хворих характерний метаболiчний фенотип остеоартриту, де основними пусковими факторами е саме метаболiчнi порушення, як характернi для цукрового дiабету - глюкозотоксичшсть, iнсулiнорезистентiсть, дерегуляцiя iнсулiнових рецепторiв на мембранi хондроцитiв.
Ми дослщили один iз сучасних бiохiмiчних маркерiв деградацi! хряща COMP у хворих з дiабетасоцiйованими остеоартритами, оскiльки чггко встановлено, що його рiвень е одним iз чутливих методiв дiагностики хрящово! деструкци, оскiльки вже ч^ко показано, що пiдвищення його концентраци в сироватцi кровi передуе рентгенолопчним змiнам суглобiв [22]. На тепершнш час ведуться дискуси стосовно структур суглоба, яю задiянi в патолопчний процес у хворих на ЦД. Багато роюв вважалося, що саме навколосуглобовi тканини, а не хрящ е основною мшенню ураження суглобiв у хворих на цукровий дiабет. Також висловлюеться припущення, що субхондральна кiстка в першу чергу зазнае змш у ще! категори хворих [4].
Але останшми роками все бшьше робiт, як доводять, що в патологiчний процес залучеш всi структури суглоба - хрящ, сiновiальна оболонка, субхондральна юстка [19]. Але саме хрящ вражаеться найбiльше i, в першу чергу, в сироватщ кровi з'являються саме маркери деградащ! суглобового хряща. За нашими даними, тдвищення вмюту в сироватщ кровi COMP виявлено у хворих з артропапями при ЦД обох типiв, отже порушення ремоделювання вщбуваеться як за умов недостатносп iнсулiну, так i при шсулшорезистентносп. Пiдвищення рiвня СОМР у дано! категори хворих свщчить про порушення ремоделювання хрящово! тканини з превалюванням процешв деградацi!. Встановлено, що процес руйнування пiдвищуеться зi збiльшенням стади артропатi! та збiльшенням кiлькостi суглобiв, задiяних в патологiчний процес. Збшьшення рiвня маркеру деградацi! хряща супроводжувалось бiльш явною клiнiчною симптоматикою, а саме: попршенням функцiональних можливостей хворих, збшьшенням больового синдрому, збiльшенням часу врашшньо! скутостi. Отриманi прямi позитивш кореляцiйнi зв'язки мiж рiвнем СОМР та кшьюстю балiв, отриманих при аналiзi стандартних опитувальникiв, якi вщображають активнiсть та тяжкiсть ураження суглобiв у хворих на цукровий дiабет. Таким чином, пiдвищення рiвня СОМР у хворих з артропапями при ЦД обох тишв свiдчить про руйнування хряща, а його рiвень вщображае вираженiсть клiнiчних симптомiв дiабетасоцiйованих остеоартритiв.
Висновки.
1. Дiабетичну артропатш виявлено у 78 % обстежених хворих на ЦД 1 типу та у 80% хворих на ЦД 2 типу. У переважнш бшьшосп хворих на ЦД 1 типу та ЦД 2 типу локалiзацiя змш у суглобах переважала в верхшх кшщвках.
2. При порiвняннi середнiх показникiв встановлено вiрогiдне пiдвищення всiх функцiональних iндексiв, як характеризують тяжкiсть ураження суглобiв та функщональш можливостi хворих у хворих з дiабетасоцiйованими остеоартритами.
3. Середш показники COMP вiрогiдно збiльшуються з прогресуванням ураження та кшьюстю задiяних в запальний процес суглобiв.
4. Встановлено пряму кореляцiйну залежнiсть мiж наявнiстю артропатi! та рiвнем COMP (г = 0,76, p = 0,001). Крiм того, сильно! сили прямий кореляцшний зв'язок був виявлений мiж наявнiстю артропатi! та шдексом Лекена (г =0,76, p =0,001), шкалою ВАШ (г =0,88, p =0,001) та WOMAK (г =0,88, p =0,001).
5. СОМР може бути використаний як бiохiмiчний маркер деструкци хряща та вiдображення кшшчно! активностi артропатi!.
6. Для хворих з дiабет-асоцiйованими остеоартритами характерна активащя катаболiчно! фази метаболiзму основних компонеипв сполучно! тканини.
7. Для хворих на ЦД 1 типу з ураженнями суглобiв характерне компенсаторне збшьшення синтезу субхондрально! кiстки у вщповщь на пiдвищений розпад колагену.
REFERENCES
1. Haugen IK, Magnusson K, Turkiewicz A, Englund M. (2017) The Prevalence, Incidence, and Progression of Hand Osteoarthritis in Relation to Body Mass Index, Smoking, and Alcohol Consumption. J Rheumatol., 44(9), 1402-1409. doi:10.3899/jrheum.170026
2. Louati, K., Vidal, C., Berenbaum, F., Sellam, J. (2015). Association between diabetes mellitus and osteoarthritis: systematic literature review and meta-analysis. R.M.D, 1, e000077. https://doi.org/10.1136/rmdopen-2015-000077
3. Rehling T., Bj0rkman A., Dam, Andersen M., Ekholm O., Molsted S. (2019) Diabetes is associated with musculoskeletal pain, osteoarthritis, osteoporosis and rheumatoid arthritis, 2019 Article ID 6324348 https://doi.org/10.1155/2019/6324348
4. Berenbaum F. (2012). Diabetes-induced osteoarthritis: from a new paradigm to a new phenotype. Postgrad. Med. J, 88, 240-242. Doi: 10.1136/pgmj.2010.146399rep.
5. King K. B., 2015 King, K. B., & Rosenthal, A. K. (2015). The adverse effects of diabetes on osteoarthritis: update on clinical evidence and molecular mechanisms. Osteoarthritis and Cartilage, 23(6), 841-850. Doi: 10.1016/j.joca.2015.03.031
6. Watt, F.E. (2018). Osteoarthritis biomarkers: Year in review. Osteoarthr. Cartil, 26, 312-318. https:// doi: 10.1016/j.joca.2017.10.016.
7. Starodubceva, A.I., Vasileva, L.V. (2016). Sravnitelnyi analiz urovnya oligomernogo matriksnogo proteina hrashcha v syvorotke krovi pacientov s zabolevaniyami kostno-myshechnoy sistemy [Comparative analysis of the level of oligomeric matrix cartilage protein in the serum of patients with diseases of the musculoskeletal system]. Clinical laboratory diagnostics, 6 (2), 83-86. Doi: 10.18821/0869-2084-2016-61-2-83-86 [in Russian]
8. Firner, S., Zaucke, F., Heilig, J., de Marées, M., Willwacher, S., Brüggemann, G.P., Niehoff, A. (2020). Impact of knee joint loading on fragmentation of serum cartilage oligomeric matrix protein. J. Orthop Res, 1, 1-9. Doi: 10.1002/jor.24586.
9. Hao, H.Q., Zhang, J.F., He, Q.Q., Wang, Z. (2019). Cartilage oligomeric matrix protein, C-terminal cross-linking telopeptide of type II collagen, and matrix metalloproteinase-3 as biomarkers for knee and hip osteoarthritis (OA) diagnosis: a systematic review and meta-analysis, Osteoarthritis Cartilage, 27(5), 726736. Doi: 10.1016/j.joca.2018.10.009.
10. Hoch, J.M., Mattacola, C.G., Medina McKeon, J.M., Howard, J.S., Lattermann, C. (2011). Serum cartilage oligomeric matrix protein (sCOMP) is elevated in patients with knee osteoarthritis: a systematic review and meta-analysis. Osteoarthritis and Cartilage, 19(12), 1396-1404. Doi: 10.1016/j.joca.2011.09.005
11. Hosnijeh, F.S., Siebuhr, A.S., Uitterlinden, A.G., Oei, E.H.G., Hofman, A., Karsdal, M.A., Bierma-Zeinstra, S.M., Bay-Jensen, A.C., van Meurs, J.B.J. (2016). Association between biomarkers of tissue inflammation and progression of osteoarthritis: Evidence from the Rotterdam study cohort. Arthritis Res. Ther, 18, 81. Doi: 10.1186/s13075-016-0976-3.
12. Posey, K.L., Hecht, J.T. (2008). The role of cartilage oligomeric matrix protein (COMP) in skeletal disease. Curr. Drug Targets, l(9), 869-877 Doi: 10.2174/138945008785909293.
13. Acharya C., Yik J.H.N., Kishore A., Dinh V.V., Di Cesare P.E., Haudenschild D.R. (2014). Cartilage oligomeric matrix protein and its binding partners in the cartilage extracellular matrix: Interaction, regulation and role in chondrogenesis. Matrix Biol, 37, 102-111. https://doi: 10.1016/j.matbio.2014.06.001.
14. Posey, K.L., Coustry, F., Hecht, J.T. (2018). Cartilage oligomeric matrix protein: COMPopathies and beyond. Matrix Biol, 71-72, 161-173. Doi: 10.1016/j.matbio.2018.02.023.
15. Scully S. P., Lee J. W., Ghert P. M. A., Qi W. The role of the extracellular matrix in chondrocyte regulation. Clin. Orthop. Relat. Res. 2001; 391:72-89.
16. Sabah Ali, Zainab A., Sahar H., Abdul-Kareem, Heba F. Hassan, Rasha M., Shaker Rasha A. Azeez Estimation of Serum Matrix Metalloproteinases-1 Levels in Iraqi Female Patients with Osteoarthritis. Int. J. Med. Res. Health Sci. 2018; 7(5): 18-22
17. Won Gyung Gho, Yuri Choi, Kwang-Ho Park, and Jong-Ki Huh. Expression of collagenases (matrix metalloproteinase-1, 8, 13) and tissue inhibitor of metalloproteinase-1 of retrodiscal tissue in temporomandibular joint disorder patients. J. Korean Assoc. Oral Maxillofac Surg 2018. Jun; 44(3): 120-126. English.
18. Jarallah, K., Shehab, D., Abdella, N. Al Mohamedy, H., Abraham, M. (2016). Knee Osteoarthritis in Type 2 Diabetes Mellitus Does Insulin Therapy Retard Osteophyte: Formation? Med. Princ. Pract, 25, 12-17 https://doi.org/10.1159/000441418
19. Sellam, J., Berenbaum, F. (2013). Is osteoarthritis a metabolic disease? Joint Bone Spine, 80, 568-573. Doi: 0.1016/j.jbspin.2013.09.007.
20. Robertson, F., Geddes, J., Ridley, D., McLeod, G., Cheng, K. (2012). Patients with type 2 diabetes mellitus have a worse functional outcome post knee arthroplasty: a matched cohort study. Knee, 19, 286-289. Doi: 10.1016/j.knee.2011.06.001.
21. Frey, N., Hugle, T., Jick, S.S., Meier, C.R., Spoendlin, J. (2016). Type II diabetes mellitus and incident osteoarthritis of the hand: apopulation-based case-control analysis. Osteoarthr Cartil, 24(9), 1535-40. Doi: 10.1016/j.joca.2016.04.005
22. Yacishin, R.Ya., Suhorembska M.Ya. (2015). Rol biomarkeriv poshkodzhennya suglobovogo hrashcha v diagnostuci ta likuvanni hvorykh na osteoartroz [ The role of biomarkers of articular cartilage damage in the diagnosis and evaluation of osteoarthritis patients]. Ukrainian Rheumatology Journal, 2(60), 37-41 [in Ukrain]
