CC BY
58
□CSD*
International Journal of Endocrinology
Орипнальж дослщження
/Original Researches/
УДК 616.379-616.72-003.8-092-08 DOI: 10.22141/2224-0721.15.2.2019.166096
Орленко В.Л.1, Тронько М.Д.1, GAi30p0B0 О.Т.2
1ДУ «1нститутэндокринологи та обмнуречовин 1м. В.П. Комсаренка НАМНУ», м. Кив, Укра'на
2 ДУ «1нститутгромадського здоров'я 1м. О.М. Марзеева НАМН Укра'ни», м. Кив, Укра'на
PiBeHb шсулшу та лептину у хворих на цукровий Aia6eT 1-го та 2-го типу
■ Ш W
з дiaбeтaсоцiйовaним остеоартритом
For cite: Miznarodnij endokrinologicnij zurnal. 2019;15(2):80-87. doi: 10.22141/2224-0721.15.2.2019.166096
Резюме. Актуальнсть. Ураження суглобв у хворих на цукровий диабет належить до поширених усклад-нень i пов'язане з виникненням дeгeнepативно-дистpофiчних змн у навколосуглобових структурах. Метою нашо) роботи було вивчити р'1вень гормон'/в нсулну i лептину в па^енлв ¡з дабетичним остеоартритом i дослдити ¡х можливий вплив на розвиток цього ускладнення. Матер'али та методи. Обстеженi 77 па^ен-тв, як були розподiленi на групи за типом цукрового дабету, наявн'ютю та ступенем тяжкост дабетично)' артропатп. Вм'ют нсулну i лептину в сироватц кровi визначали муноферментним методом. Результати. Серед обстежених па^енлв дабетична артропатя дагностована бльше нiж у 70 % осб. У па^енш ¡з ^а-бетичною артропат'ею вропдно пдвищенi р'1вн'1 iнсулiну (при цукровому д/абет 1-го типу — на 38,5 %, при цукровому д/абет 2-го типу—на 55,6 %) i лептину (при цукровомудабет 1-го типу — на 43,8 %, при цукровому дабет 2-го типу — на 53,7 %). Спостергаеться прямий кореляцйний зв'язок мiж ступенем тяжкост ураження суглобв i р'внем нсулну i лептину. Ступнь тяжкост артопатИ в па^енлв ¡з цукровим дабетом 2-го типу прямо корелюе з показниками нсулнорезистентносл. Висновки. Шанси на виявлення артропатп при цукровому дабет 1-го типу при п'щвищенш рiвня нсулну збльшуються в 3,8 раза, при п 'щвищеннi лептину — в 1,3 раза, у хворих на цукровий дабет 2-го типу — у 2,6 i у 1,2 раза в 'щпов 'щно. Для дано) вибрки встановлено, что розвиток артропатп не залежить вд типу цукрового дабету. У жiнок ¡з цукровим дабе-том 2-го типу шанси розвитку артропатп вищi в 6,4 раза, нiж у чоловШв. Таким чином, пдвищення рiвня нсулну i лептину може бути маркерами наявностi i прогресування артропатп у хворих на цукровий дабет. Ключовi слова: цукровий дабет; дабетична артропатя; суглоби; хондроцити; iнсулiн; лептин
Вступ
Цукровий дiабет (ЦД) сьогодш залишаеться од-шею з найважливших медико-сошальних проблем у зв'язку з прогресуючим ростом захворюваносп й швалщизацп хворих працездатного вжу. Одним iз тяжких, але маловивчених ускладнень ЦД е ураження юстково-суглобово! системи. Дiабетичнi артропатп — це запальш або дегенеративно-дис-трофiчнi змши структурних елеменпв суглобiв на ™ основного захворювання, що спочатку призво-дять до обмеження рухливосп, а згодом — до розвитку контрактур. За даними рiзних авторiв [1, 2], ураження суглобiв у хворих на ЦД виявляють досить часто, але вiдомi лише фрагментарш дослщження з питань розвитку, клшки та дiагностики дiабетич-них артропатш Особливо багато питань стосуеться
патогенезу цього ускладнення, адже розвиток дiабе-тичних артропатш е складним i багатогранним про-цесом [3]. Лише дослщження останнього часу пере-конливо показали вплив шсулшу та шших гормошв (лептину, остеокальцину, адипонектину, остеопро-тегерину та ш.) на xni пщвищення прозапальних ци-токшв на порушення структури та функцп суглобiв у хворих на ЦД. Останшм часом термш едабетасо-цшований остеоартрит» все частiше можна зустрiти в науковiй лiтературi. I серед гормошв, що вплива-ють на структури суглоба у хворих на ЦД, видшяють iнсулiн та лептин.
Сучасш дослiдження доводять, що лептин е пле-йотропним гормоном, що бере участь у таких фь зюлопчних процесах, як репродуктивна функц1я, ангiогенез, у контролi лшщного гомеостазу, секре-
© <Мжнародний ендокринолопчний журнал» / «Международный эндокринологический журнал» / «International Journal of Endocrinology» («Miznarodnij endokrinologicnij zurnal»), 2019 © Видавець Заславський О.Ю. / Издатель Заславский А.Ю. / Publisher Zaslavsky O.Yu., 2019
Для кореспонденци: Орленко В.Л., ДУ «1нститут ендокринологи та обмшу речовин iM. В.П. Комкаренка НАМН УкраТни», вул. Вишгородська, 69, м. КиТв, 04114, УкраТна; e-mail: [email protected] For correspondence: V.L. Orlenko, State Institution "V.P Komisarenko Institute of Endocrinology and Metabolism of the NAMS of Ukraine', Vyshgorodska st., 69, Kyiv, 04114, Ukraine; e-mail: [email protected]
Щ1 iнсулiну в метаболiзмi кiстки [4]. KpiM того, даш останнк роюв свщчать про виражений вплив лепти-ну на хондроцити, що пiд його дieю здатш виробля-ти прозапальнi медiатори, пов'язаш i3 запаленням, що може призводити до втрати структури хрящово1 тканини. Крiм того, встановлено, що експре^ леп-тину збшьшуеться в остеоартритичних хондроци-тах, а також у суглобах тсля екзогенного введення лептину [5].
Також продемонстровано, що рiвнi лептину були ютотно пщвищеними в значно ураженому хрящi при остеоартрозi (ОА) порiвняно з мiнiмально змь неним хрящем. Лептин негативно впливав на про-лiферацiю хондроцитiв, викликав продукцiю Ш-lß i експресiю металопроте1нази-9 i -13 бшюв. Експре-с1я мРНК лептину в значно ураженому хрящi коре-лювала з iндексом маси тша (1МТ), i рiвень лептину був ютотно вищим у синовiальнiй рiдинi, н1ж у сироватцi кровь Як вважають автори, отриманi даш пщтверджують, що лептин залучений у патогенез ОА i впливае безпосередньо на метаболiзм хряща як прозапальний цитокш iз подальшим катаболiчним впливом на хрящ [6]. Популяцiйне перехресно-гру-пове (секцiйне) дослiдження, проведене V.B. Kraus та ствавт. (2007), показало, що СРБ корелюе з 1МТ й асоцiйований iз рентгенологiчними стад1ями ОА колiнних i кульшових суглобiв [7]. Установлено, що остеобласти та хондроцити здатш синтезувати i се-кретувати лептин та його рецептори [8].
Було доведено, що прямий вплив лептину на хондроцити реалiзовуеться синерпчно разом iз iнтерфероном-y та штерлейкшом-lß шляхом сприяння синтезу оксиду азоту [9], який шдукуе широкий спектр прозапальних цитокiнiв, е про-запальним медiатором у хрящах суглобiв та спри-яе активацп металопроте1наз та апоптозу хондро-цитiв [10]. Вказуеться, що здатшсть пiдвищувати продукцiю прозапальних цитоюшв лептином ре-алiзовуеться через активiзацiю NF-kB [11]. Цi даш шдтверджують думку, що лептин вщграе роль про-запального цитокiну з прямим впливом на iмуно-запальш реакцй, i свiдчать, що вш може бути ед-нальною ланкою м1ж ожирiнням i запаленням, що пов'язане зi змiнами хрящового гомеостазу. При надмiрнiй продукцп лептину сповшьнюеться синтез продуктiв хрящового матриксу i розвиваеться деструкцiя хряща [12].
У клтчних дослщженнях показано, що вмют лептину залежав вiд термшу захворювання та ступе-ня ураження. Висок1 рiвнi лептину виявлено в хрящi й остеофiтах осiб з OA, а лише поодинокi хондроцити продукували лептин у хрящах здорових оаб. Автори пояснюють цей феномен або рiзним рiвнем експресп лептинових рецепторiв залежно вiд стадй розвитку захворювання та ураження зразюв хрящiв, або кращим доступом до хондроципв лептину через щiлини або ураження екстрацелюлярного матриксу [13]. З шшого боку, хондроцити самi по собi можуть дiяти через паракринний або автокринний шляхи, шдукуючи синтез лептину [14].
Установлено, що лептин може бути залучений у регулювання анаболiчноI активност хондроцитiв при ОА, особливо на раншх стадiях хвороби, що характеризуется посиленням синтетично! дiяльностi хондроцитiв [15]. Стимулюючий ефект лептину на синтез позаклгтинного матриксу (колагену i протео-глiканiв) свiдчить про безпосереднш вплив лептину на формування хряща та пщтверджуе роль лептину в рост та розвитку скелета [16], або впливаючи через нейрональну сгтку, або видiляючи невизначений остеогенний фактор, або безпосередньо стимулюю-чи пролiферацiю остеобластiв, синтез колагену, мь нералiзацiю кiсток та ендохондральну осифжащю [17]. Роль лептину в патогенезi ОА пiдтримуеться п-перекспреаею лептину в хрящi та його корелящею зi ступенем руйнування хряща, синтез лептину ос-теофiтами також пояснюе високий рiвень лептину в суглобах при ОА. Таким чином, лептин може мати подвшний вплив на суглоб: регулювати пролiфера-щю хондроцитiв i 1х анаболiчнi функцп i сприяти формуванню остеофiтiв при ОА [18].
Метою нашого дослщження було вивчити рь вень лептину та шсулшу (1Р1) у хворих на ЦД 1-го та 2-го типу з артропатями та встановити 1х можливий вплив на розвиток патологи суглобiв у ще! категорп хворих.
Матерiали та методи
У дослщженш брали участь 77 пацiентiв (28 чоло-вiкiв та 49 жшок). Хворi були розподiленi на двi групи залежно вщ типу ЦД. Так, з ЦД 1-го типу було 40 оаб (17 чоловшв та 23 жшки), з ЦД 2-го типу — 37 хворих (11 чоловЫв та 26 жшок). Таким чином, у груш пащентш iз ЦД 1-го типу виявлено рiвномiрний роз-подш за статтю (t = 1,36; р > 0,1), а у груш пащентш iз ЦД 2-го типу переважають ж1нки (t = 3,8; р < 0,001). Середне значення вжу пацiентiв та 1х 1МТ очiкувано значимо нижчi, н1ж у груш пащенпв iз ЦД 2-го типу (р < 0,001). У данш вибiрцi середнiй 1МТ вищий у групi пацiентiв iз ЦД 2-го типу, нж у груш пащен-тiв iз ЦД 1-го типу, на 24,2 % ^ = 10,5; р = 0,001). За тривалютю ЦД групи статистично не вiдрiзнялись (р > 0,07). Вщмшностей за вивченими показниками за статтю не виявлено (р > 0,2). Артропатя була дiа-гностована в 59 (76,6 %) хворих, патолопя суглобiв не виявлена у 18 (23,4 % пащенпв). Вмют глюкози в кровi визначали глюкозооксидазним методом. Сту-пiнь компенсацп вуглеводного обмшу обстежених пацiентiв оцiнювали за рiвнем глiкованого гемогло-бiну (НЬА1с), який визначали калориметричним методом iз тiобарбiтуровою кислотою. Компенсацiю ЦД реестрували при рiвнi НЬА1с до 7 %. У комплекс дослщжень також входили традицшш клiнiчнi тести (бiохiмiчний аналiз кровi, загальний аналiз кровi, сечi, визначення добово! протешури, калiю, кальцiю загального й юшзованого, глiкемiчний профшь). Функц1я нирок ощнювалась за швидкiстю клубоч-ково! фшьтрацп (ШКФ) за формулою CKD-EPI. На-явнiсть i ступiнь вираженостi дiабетичноI артропати оцiнювали за методикою А. Rosenbloom [19].
Вмют iнсулiну та лептину в сироватщ KpoBi ви-значали iмуноферментним методом (ELISA) i3 ви-користанням Ha6opiB реагенпв фiрми Diaclone (Фpaнцiя) та планшетного iмунофepмeнтного aнaлiзaтоpa Stat Fax 3200 (США). Наявнють шсу-лшорезистентносп встановлювали за piвнeм 1Р1 понад 20 мкОд/мл. Для ощнки чутливост до шсу-лiну розраховували шдекс iнсулiноpeзистeнтностi НОМА-IR (Homeostatic Model Assessment — ощн-ка шмeостaтичноï модел^ = [iнсулiн кpовi натще (мкОд/мл) х глюкоза кpовi натще (ммоль/л)] : 22,5, що дiaгностувaли при piвнi НОМА 3 i бшьше.
Статистична обробка отриманих даних проводи-лася за допомогою мeтодiв вapiaцiйноï статистики стандартного пакета для статистичних пiдpaхункiв Statistica 5.0 Microsoft Office Exсel 2003. У pоботi наведет статистичш показники середнк величин (що позначаються як M), а також середне квадратичне
вiдхилення (SD), стандартна помилка середньо! ве-личини (т). Для порiвняння середнк абсолютних величин у рiзних дослщжуваних групах застосову-вався t-критерiй Стьюдента. Рiзниця в отриманих результатах вважалась статистично вiрогiдною при величинi показника р < 0,05. Для аналiзу даних також були використаш кореляцшний, дисперсiйний однофакторний, множинний регресiйний аналiз, а також дискримiнантна статистика.
Результати
У групi пaцiентiв iз ЦД 1-го типу артропатя ви-явлена в 75,0 ± 6,8 % хворих, у груш пащенпв iз ЦД 2-го типу — у 73,4 ± 7,3 % ^ = 0,35; р > 0,1). У табл. 1 наведений розподш пащенпв за типом ЦД, статтю та наявшстю артропатп. При проведенш дисперсш-ного aнaлiзу (використовувався класичний t-test для непов'язаних вибiрок) встановлено, що в жшок iз
Таблиця 1. Розподл пацентв за типом ЦД, статтю та наявнстю артропатп (P ± m)
Тип ЦД Стать Дан1 Артропаля
вщсутня наявна
1-й (x2 = 0,31; p = 0,579) Чоловки Абс. 5 12
% 29,4 ± 11,0 70,6 ± 11,0
ЖЫки Абс. 5 18
% 21,7 ± 8,6 78,3 ± 8,6
06^4Bi групи Абс. 10 30
% 25,0 ± 6,8 75,0 ± 6,8
2-й (x2 = 5,25; p = 0,022) Чоловки Абс. 5 6
% 45,5 ± 15,0 54,6 ± 15,0
ЖЫки Абс. 3 23
% 11,5 ± 6,3 88,5 ± 6,3
Обидвi групи Абс. 8 29
% 21,6 ± 6,8 73,4 ± 7,3
06^qBi групи (x2 = 0,12; p = 0,726) Чоловки Абс. 10 18
% 35,7 ± 9,1 64,3 ± 9,1
ЖЫки Абс. 8 41
% 16,3 ± 5,3 83,7 ± 5,3
Обидвi групи Абс. 18 59
% 23,4 ± 4,8 76,6 ± 4,8
Показники ЦД 1-го типу ЦД 2-го типу t p
Х m CT Х m CT
НЬА1с, % 8,45 0,27 1,70 8,40 0,19 1,15 0,2 0,881
Глюкоза натще 9,83 0,61 3,83 8,14 0,27 1,67 2,5 0,014
Глюкоза пюля ïжi 11,15 0,68 4,29 9,92 0,40 2,40 1,6 0,122
Холестерин 5,74 0,18 1,13 5,80 0,24 1,45 -0,2 0,829
Креатишн 0,09 0,005 0,03 0,09 0,004 0,02 -0,2 0,873
ШКФ, мл/хв 113,94 9,10 57,56 94,59 7,29 44,34 1,7 0,101
Бiлок у œ4i 0,09 0,02 0,13 0,18 0,05 0,29 -1,9 0,063
Кальц1й 2,18 0,03 0,17 2,07 0,03 0,20 2,6 0,012
Калiй 4,45 0,06 0,37 4,41 0,05 0,31 0,5 0,646
Загальний бток 68,89 1,00 6,33 69,14 0,74 4,52 -0,2 0,847
1нсул1н 7,87 0,42 2,39 12,57 1,24 7,56 -3,6 0,001
Лептин 28,79 3,18 20,13 35,21 3,65 22,21 -1,3 0,187
Таблиця 2. Пор'вняння середнх значень кл'ш'ко-лабораторних показник'в у групах пацентв
i3 ЦД 1-го та 2-го типу (t-test)
Таблиця 3. Середш piBHi гормонв при розподш1 пац1енлв за типом цукрового д1абету та статтю
(двофакторний дисперсйний анал1з)
Тип ЦД 1нсулш, мкОд/мл Лептин, нг/мл
N X ст m N X ст m
1-й тип: 32 7,9 2,4 0,4 40 28,8 20,1 3,2
Чоловки 14 7,9 2,5 0,7 17 32,2 18,9 4,6
Ж1нки 18 7,9 2,4 0,6 23 26,2 21,0 4,4
2-й тип: 37 12,6 7,6 1,2 37 35,2 22,2 3,7
Чоловки 11 11,9 10,1 3,0 11 22,3 21,1 6,4
Ж1нки 26 12,8 6,4 1,3 26 40,7 20,7 4,1
F 0,10 6,1
Р 0,75 0,02
ЦД 2-го типу шанси розвитку артропатп вищi в 6,4 раза, шж у чоловЫв (OR = 6,39; Д1 = 1,18—34,62, р = 0,032). При ЦД 1-го типу шанси на розвиток артропатп в чоловЫв та жшок виявилися рiвними (OR = 1,5; Д1 = 0,36-6,32, р = 0,581).
При порiвняннi середнiх значень клшжо-лабо-раторних показникiв у групах пащенпв iз ЦД 1-го та 2-го типу виявилось, що в груш пащенпв iз ЦД 2-го типу рiвень глюкози натще та рiвень кальцiю в кровi вiрогiдно нижш, н1ж у групi пацiентiв iз ЦД 1-го типу (табл. 2). Рiвень iнсулiну вищий у груш пащенпв iз ЦД 2-го типу. За шшими лаборатор-ними показниками статистичних вщмшностей не виявлено.
Проведення двофакторного дисперсшного ана-лiзу з факторами «ЦД» та «стать» показало статис-тичш вiдмiнностi лише за показником «лептин» (табл. 3).
Проведення детального t-тесту за методом Уел-ша дозволило виявити, що цi вiдмiнностi е дшсними тшьки для групи пацiентiв iз ЦД 2-го типу. У жшок iз ЦД 2-го типу середнш рiвень лептину вiрогiдно вищий, н1ж у чоловiкiв (t = 2,4; р = 0,02), iз вщповщ-ними рiвнями 22,3 ± 6,4 та 40,7 ± 4,1 нг/мл (рис. 1).
За допомогою лопт-регресшного аналiзу окремо для пацiентiв iз ЦД 1-го та 2-го типу була встановле-
на залежнiсть ризику розвитку артропатп вiд рiвня шсулшу (рис. 2, 3). У табл. 4 наведен коефiцiенти створених моделей та вщношення шансiв розвитку артропатп. При розрахунку моделей був використа-ний квазiньютонiвський метод аналiзу.
1-й тип 2-й тип
Тип цукрового дiабету Поточний ефект, F = 6,1, р = 0,02
Рисунок 1. Середнй р'вень лептину при розподл пац '1ент1в за типом цукрового дiабету та статтю, нг/мл
Лопт-регреайна модель, у = ехр(-9,03 + (1,33)*х)/(1 + ехр(-9,03 + (1,33)*х)), Цукровий дiабет 1-го типу
Наявна артропа™
Вщсутня артропа™
оосгхюо^и—
43 О (DO О
4 6 8 10 lнсулiн, мкОд/мл
12
14
Рисунок 2. Лопт-регресйна модель ризику розвитку артропатп залежно вщ р1вня ¡нсул'ну при цукровому Д1абет11-го типу
Лопт-регреайна модель, у = ехр(-6,51 + (0,96)*х)/(1 + ехр(-6,51 + (0,96)*х)), Цукровий дiабет 2-го типу
Наявна артропа™
Вщсутня артропа™
- 00 <23 —-
8 10 12 14 16 18 20 22 1нсулЫ, мкОд/мл
Рисунок 3. Лопт-регрес1йна модель ризику розвитку артропатП'залежно вд р1вня ¡нсул'ну при цукровому д1абет12-го типу
0
2
4
6
Для групи пaцiентiв iз ЦД 1-го типу шанси розви-тку артропатп пщвищуються при пiдвищеннi рiвня шсулшу (ВШ 3,80; Д1 1,38-10,45). Модель вiрогiд-на (х2 = 19,7; р < 0,001). Чутливють моделi становить 80,0 %, специфiчнiсть — 86,4 %. Тобто чим бшьша доза введеного екзогенного шсулшу, тим вищi шанси розвитку артропатп.
Отримана модель для групи пащенпв iз ЦД 2-го типу також свщчить про ризик розвитку артропатп при бшьш високих рiвнях шсулшу (рис. 3) у 2,6 раза (ВШ 2,62; Д1 1,05-6,53). Модель вiрогiднa (х2 = 18,4; р < 0,001). Чутливють моделi становить 87,5 %, спе-цифiчнiсть — 88,9 %. Це свщчить, що у хворих на
ЦД 2-го типу змши в суглобах виникають за умов компенсаторного пщвищення шсулшу на тлi розвитку шсулшорезистентность
Бшьш детальний aнaлiз виявленого взаемозв'язку проводили за допомогою дисперсiйного aнaлiзу та t-тесту.
Устaновленi вiрогiднi ^ = 2,9; р = 0,04) вщмш-ностi середнього рiвня шсулшу залежно вщ стадп артропатп та типу цукрового дiaбету (рис. 4).
Для групи пащенпв iз ЦД 1-го типу вiрогiд-нi вщмшносп виявленi тшьки для груп «вщсутня артропапя»/«наявна артропатя» (t = 5,1; р < 0,001) iз вщповщними рiвнями 5,5 ± 0,7 та 8,9 ± 0,3 мкОд/мл.
Таблиця 4. Характеристики лопт-регрес'йних моделей, розрахованих для показниюв «артропа^я» та «'¡нсул'н»
Показники ЦД 1-го типу ЦД 2-го типу
Вшьний член 1нсулш Вшьний член 1нсулш
Оц1нка -9,03 1,33 -6,51 0,96
Стандартна похибка 3,51 0,50 3,09 0,45
t -2,57 2,69 -2,11 2,15
p-level 0,02 0,01 0,04 0,04
Критерм Вальда 6,60 7,25 4,46 4,62
p-level 0,01 0,01 0,03 0,03
Коефщ1ент шанав (unit ch) 0,00012006 3,80 0,001481 2,62
-95% Д1 0,00000009 1,38 0,000003 1,05
+95% Д1 0,16 10,45 0,78 6,52
Таблиця 5. Розподл середнього р'вня нсулну за типом цукрового д/абету та стадieю артропатп, мкОд/мл
Тип ЦД N Артропаля Середне Стандартна похибка -95,00% +95,00%
10 Артропат1я вщсутня 5,5 1,5 2,6 8,4
1-й 6 1-ша стад1я 8,7 1,9 4,9 12,5
13 2-га стад1я 9,2 1,4 6,4 12,0
3 3-тя стад1я 8,9 2,8 3,3 14,6
8 Артропат1я вщсутня 6,4 1,7 3,0 9,8
2-й 4 1-ша стад1я 6,4 2,7 1,0 11,7
9 2-га стад1я 11,0 2,4 6,0 15,9
16 3-тя стад1я 19,0 1,3 16,3 21,7
25 I 20 9 15
.ЕЕ 10
с
>
Ü 5
19,0
Вщсутня 1-ша 2-га 3-тя стадiя садя стадiя Артропа™
ЦД 1-го типу ■ ЦД 2-го типу
Рисунок 4. Розподл середнього р'вня '¡нсул'ну за типом цукрового дiабету та стадieю артропатп, мкОд/мл
50
с 40
:>
|_ н 30
н,
и т 20
п
о
и 10
0
18,2 18,4
Вщсутня 1-ша 2-га 3-тя садя стадiя садя Артропа™
ЦД 1-го типу ■ ЦД 2-го типу
Рисунок 5. Розподл середнього р'вня лептину за типом цукрового дiабету та стадieю артропатп, нг/мл
0
За наявност артропатп вiдмiнностей мж значениями рiвня iнсулiну при рiзних стадiях артропатГi не визначено ^ = 0,14; р = 0,87).
У грут пацieнтiв iз ЦД 2-го типу визначено зростання рiвня iнсулiну з пiдвищенням стадп артропатп (F = 9,9; р < 0,001). У пащенпв iз на-явнiстю та вiдсутнiстю артропатп та ЦД 2-го типу середн значення показника «шсулш» становлять вщповщно 14,3 ± 1,4 та 6,4 ± 0,3 (t = 5,4; р < 0,001). Бшьш детальний аналiз показав, що статистично вiрогiдних вiдмiнностей середнього рiвня iнсулiну за вщсутносп першо! стадп та и наявностi артропатп не визначено ^ = 0,05; р = 0,96). При другш стадп артропатп середнш рiвень iнсулiну вищий у 1,7 раза, шж при першш (t = 2,9; р = 0,015), а при третш — в 1,6 раза вищий, нж при другш ^ = 2,5; р = 0,022).
У 70,0 % (ЦД 1-го типу) та 72,4 % (ЦД 2-го типу) хворих з артропапею виявлено наявшсть шсулшо-резистентность Виявлено прямий кореляцшний зв'язок iнсулiнорезистентностi та наявностi артропатп як при ЦД 1-го типу (г = 0,46; р < 0,001), так i при ЦД 2-го типу (г = 0,68; р < 0,001) (корелящя Стрмена).
Розрахунок за допомогою лопт-регресшного ан^зу (рис. 4) виявив пщвищення ризику розвитку артропатп при пщвищенш рiвня лептину в пацiентiв iз ЦД 1-го типу (ВШ = 1,27; Д1 1,03-1,57). Модель вiрогiдна (х2 = 16,6; р < 0,001), и чутливiсть стано-вить 71,4 %, а специфiчнiсть — 100,0 %. У табл. 6 наведет характеристики отриманих моделей.
Обговорення
При аналiзi середнк показниюв лептину спо-CTepiraeMO розподш середнк значень даного гормона аналопчно pозподiлу iнсулiну. Для пaцieнтiв i3 групи з ЦД 1-го типу виявлеш вiдмiнностi тiльки за наявносп/вщсутносп артропатп (t = 2,4; p = 0,02), а сepeднi значення лептину при piзних стaдiях артропатп у хворих на ЦД 1-го типу статистично не вщ-piзняються (F = 0,25; p = 0,78).
У пащентш iз ЦД 2-го типу спостepiгaeться зростання середнього значення лептину iз збшьшенням стади артропатп з вipогiдними вiдмiнностями м1ж показниками пaцieнтiв iз першою та другою стадь ею (t = 2,6; p = 0,03), iз першою та третьою стaдieю (t = 3,1; p = 0,007). Вipогiдних вiдмiнностeй показ-никiв у пaцieнтiв iз вщсутшстю артропатп та першою стадею (t = 0,35; p = 0,73), а також iз другою та третьою стадею (t = 0,62; p = 0,54) не визначено.
Для групи пашенпв iз ЦД 2-го типу також визначено в1рогщний ризик розвитку артропатп при шдвищенш piвня лептину (ВШ 1,17; Д1 1,02—1,35) (рис. 6). Модель в1рогщна (х2 = 15,1; p < 0,001), спе-цифiчнiсть и становить 61,5 %, чутливють — 94,6 %.
Вивчення вщмшностей сepeднiх значень лептину залежно вiд фaктоpiв «тип ЦД», «стать» та «ста-дiя артропатп» за допомогою дисперсшного aнaлiзу дало можливють визначити вipогiднi вiдмiнностi за факторами «стать» (F = 3,3; p = 0,02) та «стад1я артропатп» (F = 6,7; p = 0,01) окремо. Вipогiдного пiдтвepджeння впливу уск трьох фaктоpiв не визначено (F = 1,4; p = 0,25).
Таблиця 6. Характеристики лопт-регрес'йних моделей, розрахованих для показниюв «артропа^я» та «лептин»
Показники ЦД 1-го типу ЦД 2-го типу
Вшьний член Лептин Вшьний член Лептин
ОцЫка -3,21 0,24 -2,13 0,16
Стандартна похибка 1,77 0,10 1,25 0,07
t -1,81 2,30 -1,71 2,31
p-level 0,08 0,03 0,10 0,03
Критерм Вальда 3,29 5,30 2,93 5,32
p-level 0,07 0,02 0,09 0,02
Коефщент шанав (unit ch) 0,04 1,27 0,12 1,17
-95% Д1 0,00 1,03 0,01 1,02
+95% Д1 1,48 1,57 1,50 1,35
Таблиця 7. Розподл середнього р'вня лептину за типом цукрового дiабету та стадieю артропатп, нг/мл
Тип ЦД N Артропаля Середне Стандартна похибка -95,00% +95,00%
1-й 10 Артропаля вщсутня 18,17 6,28 5,65 30,69
6 1-ша стадiя 35,73 8,10 19,57 51,90
14 2-га стадiя 29,41 5,30 18,83 40,00
10 3-тя стадiя 34,36 6,28 21,84 46,88
2-й 8 Артропаля вщсутня 18,44 7,02 4,44 32,44
4 1-ша стадiя 21,15 9,92 1,35 40,95
9 2-га стадiя 39,60 6,62 26,40 52,80
16 3-тя стадiя 44,65 4,96 34,75 54,55
Лопт-регреайна модель, y = exp(-3,10 + (0,245)*х)/(1 + exp(-3,10 + (0,25)*х))
Наявна артропа™
Вщсутня артропа™ 00 О 030 о -CD---- -—
0 20 40 60 80 100 Лептин, нг/мл
Рисунок 6. Лопт-регресйна модель ризику розвитку артропати залежно вщ рiвня лептину при цукровому дiабетi 2-го типу
Установлено прямий кореляцшний зв'язок м1ж рiвнями показниюв «лептин» та «шсулш» у груш пащенпв iз ЦД 2-го типу (г = 0,50; р = 0,002). У груш пащенпв без артропати коефщент кореляци стано-вить 0,70 (р = 0,050), а в груш з артропапею — 0,41 (р = 0,029).
Розрахунок за допомогою лопт-регресшного ан^зу виявив пщвищення ризику розвитку артропати при шдвищенш рiвня лептину в пащенпв iз ЦД 1-го типу (ВШ 1,27; Д1 1,03-1,57). Модель вь рогiдна (х2 = 16,6; р < 0,001), и чутливють становить 71,4 %, а специфiчнiсть — 100,0 %. У табл. 6 наведет характеристики отриманих моделей.
Висновки
1. Серед обстежених пащенпв артропат1я дааг-ностована в 75,0 ± 6,8 % хворих на ЦД 1-го типу та в 73,4 ± 7,3 % хворих на ЦД 2-го типу ^ = 0,35; р > 0,1). Для дано! вибiрки встановлено, що розвиток артропати не залежить вщ типу цукрового дiaбету (р > 0,1).
2. При ЦД 1-го типу шанси на розвиток артропати в чоловЫв та жшок виявилися рiвними. У жь нок iз ЦД 2-го типу шанси розвитку артропати вищi в 6,4 раза, шж у чоловiкiв (ВШ 6.39; Д1 1,18-34,62, р < 0,05).
3. Шанси виявлення артропати тдвищуються при пiдвищеннi рiвня iнсулiну в 3,8 раза при ЦД 1-го типу та у 2,6 раза при ЦД 2-го типу (р < 0,001). За на-явност артропати в груш пащенпв iз ЦД 1-го типу рiвень шсулшу вищий на 38,5 %, н1ж за и вiдсутностi (р < 0,001). Вщповщний показник у груш пащенпв iз ЦД 2-го типу становить 55,6 % (р < 0,001). Вияв-лено прямий кореляцшний зв'язок шсулшорезис-тентност та наявност артропати при ЦД 2-го типу (г = 0,50; р < 0,01).
4. Шанси виявлення артропати пщвищуються при пщвищенш рiвня лептину в 1,3 раза при ЦД 1-го типу та в 1,2 раза при ЦД 2-го типу (р < 0,001). У пащенпв iз ЦД 1-го типу рiвень лептину за наяв-носп артропати вищий на 43,8 %, н1ж за и вщсутнос -т (t = 2,4; р < 0,05). Вщповщний показник у груш пащенпв iз ЦД 2-го типу становить 53,7 % (р < 0,05).
5. У жшок i3 ЦД 2-го типу середнш р1вень лептину в1рогщно вищий в 1,8 раза, нiж у чоловiкiв (t = 2,4; р < 0,05).
6. Установлено прямий кореляцшний зв'язок м1ж рiвнями показниюв «лептин» та «шсулш» у груш пащ-eнтiв i3 ЦД 2-го типу й артропапею (r = 0,41; p < 0,01). Установлено, що при ЦД обох тишв разом i3 пщви-щенням стадо артропати спостериаеться перевищен-ня р1вня показниюв «шсулш» та «лептин» (p < 0,01).
Конфлiкт iffrepeciB. Автори заявляють про вщсут-нють конфлiкту iнтересiв при пiдготовцi дано! статп.
References
1. Majjad Y, Errahali H, Toufik JH, Djossou MA, et al. Musculoskeletal disorders in patients with Diabetes Mellitus: A Cross-Sectional Study. Int J Rheum. 2018;2018:3839872. doi: 10.1155/2018/3839872.
2. Larkin ME, Barnie A, Braffett BH, et al. Musculoskeletal complications in type 1 diabetes. Diabetes Care. 2014;37(7):1863-1869. doi: 10.2337/dc13-2361.
3. Berenbaum F. Diabetes-induced osteoarthritis: from a new paradigm to a new phenotype. Ann Rheum Dis. 2011 Aug;70(8):1354-6. doi: 10.1136/ard.2010.146399.
4. Anagnostoulis S, Karayiannakis AJ, Lambropoulou M, Efthimiadou A, Polychronidis A, Simopoulos C. Human leptin induces angiogenesis in vivo. Cytokine. 2008 Jun;42(3): 353-7. doi: 10.1016/j. cyto. 2008.03.009.
5. Upadhyay J, Farr OM, Mantzoros CS. The role of leptin in regulating bone metabolism. Metabolism. 2015 Jan;64(1):105-13. doi: 10.1016/j.metabol.2014.10.021.
6. Simopoulou T, Malizos KN, Iliopoulos D, et al. Differential expression of leptin and leptin's receptor isoform (Ob-Rb) mRNA between advanced and minimally affected osteoarthritic cartilage; effect on cartilage metabolism. Osteoarthritis Cartilage. 2007 Aug;15(8):872-83. doi: 10.1016/j.joca.2007.01.018.
7. Kraus VB, Stabler TV, Luta G, Renner JB, Dragomir AD, Jordan JM. Interpretation of serum C-reactive protein (CRP) levels for cardiovascular disease risk is complicated by race, pulmonary disease, body mass index, gender, and osteoarthritis. Osteoarthritis Cartilage. 2007 Aug;15(8):966-71. doi: 10.1016/j. joca.2007.02.014.
8. Scully SP, Lee JW, Ghert PMA, Qi W. The role of the extracellular matrix in chondrocyte regulation. Clin Orthop Relat Res. 2001 Oct;(391 Suppl):S72-89.
9. Fan Z, Chubinskaya S, RuegerDC, Bau B, Haag J, Aigner T. Regulation of anabolic andcatabolic gene expression in normal and osteoarthritic adult human articular chondrocytes by osteogenic protein-1. Clin Exp Rheumatol. 2004 Jan-Feb;22(1):103-6.
10. Figenschau Y, Knutsen G, Shahazeydi S. et al. Human articular chondrocytes express functional leptin receptors. Biochem Biophys Res Commun. 2001 Sep 14;287(1):190-7. doi: 10.1006/bbrc.2001.5543.
11. Takeda S, Elefteriou F, Levasseur R. Leptin regulates bone formation via the sympathetic nervous system. Cell. 2002 Nov 1;111(3):305-17.
12. Whitfield JF. Leptin: brains and bones. Expert Opin Investig Drugs. 2001 Sep; 10(9): 1617-22. doi: 10.1517/13543784.10.9.1617.
13. Kume K, Satomura K, Nishisho S, et al. Potential role of leptin in endochondral ossification. J Histochem Cytochem. 2002 Feb;50(2):159-69. doi: 10.1177/002215540205000204.
14. Yan M, Zhang J, Yang H, Sun Ye. The role of leptin in osteoarthritis. Medicine (Baltimore). 2018;97(14):e0257. doi: 10.1097/MD. 0000000000010257.
15. HamrickMW, Herberg S, Arounleut P, et al. The adipokine leptin increases skeletal muscle mass and significantly alters skeletal muscle miRNA expression profile in aged mice. Biochem BiophysRes Commun. 2010 Sep 24;400(3):379-83. doi: 10.1016/j. bbrc.2010.08.079.
16. Louati K, Vidal C, Berenbaum F, Sellam J. Association between diabetes mellitus and osteoarthritis: systematic literature
review and meta-analysis. RMD Open. 2015 Jun 2;1(1):e000077. doi: 10.1136/rmdopen-2015-000077.
17. King KB, Rosenthal AK. The adverse effects of diabetes on osteoarthritis: update on clinical evidence and molecular mechanisms. Osteoarthritis Cartilage. 2015 Jun;23(6):841-50. doi: 10.1016/j.joca.2015.03.031.
18. Larkin ME, Barnie A, Braffett BH, et al. Musculoskeletal complications in type 1 diabetes. Diabetes Care. 2014 Jul;37(7):1863-9. doi: 10.2337/dc13-2361.
19. Rosenbloom A. Periarticular Hand Joint Limitation Syndromes in Diabetes. Endocr Pract. 2014 Aug;20(8):839-42. doi: 10.4158/EP14102.m.
OTpuMaHO 12.03.2019 ■
Орленко В.Л.1, Тронько Н.Д.1, Елизарова Е.Т.2
1 ГУ « Институт эндокринологии и обмена веществ им. В.П. Комиссаренко НАМНУ», г. Киев, Украина
2 ГУ «Институт общественного здоровья им. А.М. Марзеева НАМНУ», г. Киев, Украина
Уровень инсулина и лептина у больных сахарным диабетом 1-го и 2-го типа с диабетассоциированным остеоартритом
Резюме. Актуальность. Поражение суставов у больных сахарным диабетом является распространенным осложнением и связано с возникновением дегенеративно-дистро-фичних изменений в околосуставных структурах. Целью нашей работы было изучить уровень гормонов инсулина и лептина у пациентов с диабетическим остеоартритом и исследовать их возможное влияние на развитие этого осложнения. Материалы и методы. Обследованы 77 пациентов, которые были разделены на группы по типу сахарного диабета, наличию и степени тяжести диабетической артропа-тии. Содержание инсулина и лептина в сыворотке крови определяли иммуноферментным методом. Результаты. Среди обследованных пациентов диабетическая артропа-тия диагностирована более чем у 70 % лиц. У пациентов с диабетической артропатией достоверно повышены уровни инсулина (при сахарном диабете 1-го типа — на 38,5 %, при сахарном диабете 2-го типа — на 55,6 %) и лептина (при сахарном диабете 1-го типа — на 43,8 %, при сахарном
диабете 2-го типа — на 53,7 %). Наблюдается прямая корреляционная связь между степенью тяжести поражения суставов и уровнем инсулина и лептина. Степень тяжести артопатии у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа прямо коррелирует с показателями инсулинорезистентности. Выводы. Шансы на обнаружение артропатии при сахарном диабете 1-го типа при повышении уровня инсулина увеличиваются в 3,8 раза, при повышении лептина — в 1,3 раза, у больных сахарным диабетом 2-го типа — в 2,6 и в 1,2 раза соответственно. Для данной выборки установлено, что развитие артропатии не зависит от типа сахарного диабета. У женщин с сахарным диабетом 2-го типа шансы развития артропатии выше в 6,4 раза, чем у мужчин. Таким образом, повышение уровня инсулина и лептина может быть маркерами наличия и прогрессирования артропатии у больных сахарным диабетом.
Ключевые слова: сахарный диабет; диабетическая арт-ропатия; суставы; хондроциты; инсулин; лептин
V.L. Orlenko1, M.D. Tronko1, O.T. Yelizarova2
1 State Institution "V.P. Komisarenko Institute of Endocrinology and Metabolism of the NAMS of Ukraine", Kyiv, Ukraine
2 State Institution "O.M. Marzeiev Institute for Public Health of the NAMS of Ukraine", Kyiv, Ukraine
Insulin and leptin levels in type 1 and type 2 diabetes patients with diabetes-associated osteoarthritis
Abstract. Background. Joint damage in patients with diabetes mellitus is a common complication and is associated with degenerative dystrophic changes in the periarticular structures. The purpose of our work was to study insulin and leptin hormone levels in patients with diabetic osteoarthritis and to investigate their possible influence on the development of this complication. Materials and methods. Seventy-seven patients were examined, they were divided into groups by the type of diabetes mellitus, the presence and severity of diabetic arthropathy. The content of insulin and leptin in the blood serum was determined by enzyme-linked immunosorbent assay. Results. Diabetic arthropathy was diagnosed in more than 70 % of patients. In persons with diabetic arthropathy, insulin levels were significantly elevated (for type 1 diabetes mellitus — by 38.5 %, for type 2 diabetes mellitus — by 55.6 %), as well as leptin content (for type 1 diabetes mellitus — by 43.8 %, for type 2 diabetes mel-
litus — by 53.7 %). There is a direct correlation between the severity of joint damage and the levels of insulin and leptin. The severity of arthropathy in patients with type 2 diabetes mellitus directly correlates with insulin resistance. Conclusions. Risk of developing arthropathy in type 1 diabetes mellitus with elevated insulin levels is increased by 3.8 times, with elevated leptin content — by 1.3 times, in patients with type 2 diabetes mellitus — by 2.6 and 1.2 times, respectively. For this sample, it was found that the development of arthropathy does not depend on the type of diabetes mellitus. In women with type 2 diabetes, the risk of developing arthropathy is 6.4-time higher than in men. Thus, an increased insulin and leptin levels can be markers of the presence and progression of arthropathy in patients with diabetes mellitus.
Keywords: diabetes mellitus; diabetic arthropathy; joints; chondrocytes; insulin; leptin
