CC BY
11
DOI 10.31718/2077-1096.20.3.20
УДК 612.6.05:[616-008.9-055.29+616-053.31]:616-056.2
Похилько В.1., Чернявська Ю.1., Цв'ренко С.М., Россоха З.1., Климчук Ю.Ю. ВПЛИВ ПОЛ1МОРФ1ЗМУ ГЕН1В LEPRТА GR НА СТАН ЗДОРОВ'Я МАТЕР1В З МЕТАБОЛ1ЧНИМИ ПОРУШЕННЯМИ ТА IX НОВОНАРОДЖЕНИХ Д1ТЕЙ
УкраТнська медична стоматологiчна академiя, м. Полтава
Державний заклад «Референс-центр з молекулярноТ дiагностики МОЗ УкраТни», м. Кшв
Значне поширення ожирiння та метабол'чного синдрому у свШ протягом останшх двох десятир'ч призвело до того, що Всесвтня орга^за^я охорони здоров'я розглядае надлишкову вагу як не/'нфе-к^йну пандемю. Серед фактор'т, як негативно впливають на метабол'зм, призводять до його розлад'т i ожирiння, розглядаються генетичн'1, пренатальн¡, харчов¡, соматичн¡, психогенн та iн. Анал'з полiморфiзму генв LEPR та GR серед матер'т та Ух новонароджених дтей може бути важ-ливою складовою предикцИ порушень метабол'зму i ожирiння. Метою цього досл'дження було про-анал'зувати наявнсть клiнiчних та генетичних детермнант метабол'чного синдрому у матер'т та /х новонароджених. Матерiали / методи. Було проведене перехресне досл'дження 42 пар мате-р'т та новонароджених, що включало вивчення /х антропометричних, клiнiчних та лабораторних параметрiв ¡, зокрема, 2 видв генетичних полiморфiзмiв (LEPR ^1137101 та GR, полiморфiзм ВС11). Основну групу склали 15 пар мати-дитина, де жнка мала клiнiчно виражене ожирiння ('¡ндекс маси тла бльше 30), в групу порiвняння увiйшли 27 пар мати-дитина, де жнка мала надлишкову вагу ('!ндекс маси тла бльше 25). Результати досл'дження. У матер'т з ожирiнням достов'рно частше траплялася проблема невиношування ваг'тност'! (р=0,01). Дти в'д матер'т з ожирiнням мали до-стов'рно бiльшi центил/ ваги при народженш порiвняно з контрольною групою (60,9 ±7,7 та 49,75±4,5 вдповдно, р=0,05). Жодних зв'язюв полiморфних вар'ант'т генв LEPR та GR з ожирiнням у матер'т та особливостей розподлу вар'ант'т полiморфiзму серед /х дтей виявлено не було. GG генотип гену GR асоцювався з бльш частою необх'дн'ютю у госп'тал'заци (р=0,012), стрiмкими пологами (р=0,01), обвиттям пуповини навколо ши/'плода (р=0,012). У дтей носив генотипу GG Вс11 GR достов 'рно частше були виявлен кардiо-метаболiчнi порушення у вигляд/ зм/'н при аускультацИ серця (аритмй, функцюнальних шум'т) (р=0,003). Висновок. За результатами проведеного досл-дження не виявлено асоц'ац'й полiморфiзму генв LEPR та GR з ожирiнням у матер'т та надлишком ваги у Ух д/'тей, але виявлено несприятливий вплив полiморфних вар'ант'т на акушерсько-гiнекологiчний статус матер'т, перебiг пологiв та адапта^ю новонароджених у ранньому неона-тальному пер'од'!.
Ключов1 слова: ожир1ння, метабол1чний синдром, новонароджеж, пол1морф1зм ген1в LEPR та GR
Зв'язок публтаци з плановими науково-домдними роботами. Робота е фрагментом науково'1 теми НДР кафедри педiатрn № 1 з пропедевтикою та неонатологiею на 2020-2024 рр.: «Розробити клiнiко-лабораторнi критерп, методи прогнозування та запобiгання метаболчних порушень у дiтей раннього ежу». Державний реестра^йний номер - 0120и102856.
Вступ
Значне поширення ожиршня та метаболiчно-го синдрому у свт протягом останшх двох деся-тирiч призвело до того, що ВООЗ розглядае надлишкову вагу як нешфекцшну пандемю У 2017 роц у свт надмiрну вагу мали 22 млн. дн тей у вiцi до 5 рош, а вщ 5-17 рош - 155 млн. [1]. Вщбулося значне зростання поширеност хвороб ендокринноТ системи серед д^ей i в УкраТш - на 164,4%, за даними Центру медичноТ статистики МОЗ УкраТни 2018 р. Зараз ожиршня в УкраТш спостер^аеться у 101 тис д^ей з максимумом у пщл^ковому вщ^ що становить до 20%. У Полтавськш област поширенють ожиршня серед д^ей до 13 рош у 2017 роц становила 1,32 на 10000.
Серед факторiв, як негативно впливають на метаболiзм, призводять до його розладiв i ожиршня, розглядаються генетичш, пренатальн^ ха-рчов^ соматичш, психогенш та ш.
Майже у 60 % дорослих, як мають ожиршня, проблеми iз зайвою вагою почалися в дитячому та пщл^ковому вщк
Не останню роль в^грае явище харчового iмпринтингу, яке визначае процеси пролiферацiТ
i диференцшвання кл^ин, формування оргашв i систем, Тх розмiри, структуру i функцюнальний стан, активнють ферментних систем, експреаю гешв, як кодують ферменти, рецепторы бтки, визначаючи характер та спрямованють метабо-лiчних процеав, Харчування протягом внутрш ньоутробного перюду i перших рош життя визначае смаковi переваги людини протягом усьо-го життя. Висококалоршна та з високим спожи-ванням жиру дiета пщ час ваптносп сприяе ар-терiальнiй ппертензи та ендотелiальнiй дисфун-кцп у майбутньоТ дитини вже у дорослому вщк Недостатне або неадекватне харчування вапт-ноТ жшки, шфекцп, куршня, стрес, ендокринш порушення впливають на розвиток плода i ви-кликають затримку його росту i низьку масу тта при народженш, з одного боку, i змшу метаболн чного чи фiзiологiчного профтю з вщповщними хворобами, з шшого [2]. Вага при народженш е не лише предиктором перинатального здоров'я, а i психомоторного розвитку, зростання та формування оргашв i систем у процеа доросл^ан-ня. Як низька, так i надлишкова вага при народженш пов'язаш з пщвищеним ризиком акушер-ських та неонатальних ускладнень, а також ме-
таболiчних та серцево-судинних розладiв у по-дальшому життi. [3,4] Надмiрний iндекс маси тн ла (1МТ) та збтьшення ваги пiд час вагiтностi, а, особливо, перед пологами тюно пов'язаш з аку-шерськими та материнськими ризиками [5,6]. Високий набiр ваги пщ час вагiтностi асоцшова-ний зi збiльшенням ваги у дитини при народжен-нi та ризиком ожиршня у подальшому життi. [7,8] 1снують також важливi генетичнi та еколопчш фактори впливу на вагу дитини при народженш, серед них гени, пов'язаш з ожиршням матерi або немовляти. [7] Ожирiння визначаеться комбшо-ваним впливом генiв, навколишнього середови-ща, способу життя та взаемодп цих факторiв. [9,10] Критичними перюдами_настання ожирiння е: вагiтнiсть, рiзкий набiр ваги, розвиток дитини (вк 3-6 рокiв), та статеве дозрiвання. Виявлення факторiв ризику ожирiння ще з перших дшв життя та зменшення захворюваностi на ожиршня у ваптноТ жiнки та дитини мають великий вплив також на здоров'я дорослоТ людини, запобiгаючи ускладненням цього розладу. [9,10,11,12]
Ожиршня та його ускладнення е результатом поеднання способу життя, генетичних та психо-лопчних чинниш. Генетичнi фактори включають гени однонуклеотидного полiморфiзму, якi коду-ють регулюючi бiлки, прозапальнi цитокши, що беруть участь у регуляцп складу тiла. [9,10,11] Цiкаво, що низька вага при народженш пов'язана з порушеннями обмiну речовин шзшше в життi, оскiльки цi д^и мають меншу частку «пюноТ» тканинноТ маси, що забезпечуе бiльшу сприйня-тливiсть до збiльшення споживання Тж1 в певний перiод життя. [11].
1снують численнi медiатори, якi беруть участь у регуляцп апетиту, таю як шсулш, шлунково-кишковi пептиди (пептид Y, холецистокiнiн, глю-кагоноподiбний пептид-1), грелiн, який стимулюе апетит, лептин, який знижуе апетит i збiльшуе енерговитрати. [13] Лептин-гормон, синтезова-ний в бiлих адипоцитах, але також i в iнших органах, контролюе споживання Тж1 та витрати енергп за допомогою центральних та перифе-рiйних механiзмiв. Ген рецептора лептину (LEPR) е бюлопчним шляхом пов'язаним з ожиршням. Пiд час вагiтностi лептин виробляеться жировою тканиною матерi та плоду, а також плацентою, при цьому рiвень лептину в пуповин в сироватц кровi позитивно корелюе з вагою при народженш, порiвняно з рiвнем лептину у матерi [14,15,16,17] У геш LEPR е дектька полiморфiз-
Реакцiю амплiфiкацп проводили з викорис-танням комерцiйного набору «Dream Taq Green PCR Master Mix» (Thermo Scientific, США). Вщ-
MiB, якi беруть участь у MexaHi3Mi ожирiння, серед найбiльш дослщжених однонуклеотидний полiморфiзм Q223R [14].
Глюкокортико'ди здiйснюють свою дiю через рецептор глюкокортико'|фв (GR), що робить його важливим фактором опосередкування ефектiв кортизолу. Хоча концентрацiю глюкокортико'|фв можна вимiряти в плазмi, ix функцiональнi мож-ливостi впливу на тканини-мiшенi залишаються важко передбачуваними, тодi як шдивщуальна чутливiсть до i'x впливу, ймовiрно, досить стабн льна. Отже, можна припустити значний вплив полiморфiзму гену GR на змшу чутливостi до глюкокортико'|фв та вiдповiдне ремоделювання складу тта i метаболiчнi змiни [17,18].
Аналiз полiморфiзму генiв LEPR та GR серед матерiв та i'x новонароджених дiтей може бути важливою складовою предикци порушень мета-болiзму i ожирiння.
Мета дослiдження
Проаналiзувати наявнiсть клiнiчниx та генетичних детермшант метаболiчного синдрому у матерiв та i'x новонароджених.
Матерiали i методи
Ми провели перехресне дослщження 42 пар матерiв та новонароджених, що знаходилися на лкуванш у Перинатальному центрi Полтавсько' обласно' шшчно''' лiкарнi, що включало вивчен-ня 'х антропометричних, клiнiчниx та лаборатор-них параметрiв i, зокрема, 2 видiв генетичних полiморфiзмiв (LEPR, полiморфiзм rs1137101 та GR, полiморфiзм BClI). Основну групу склали 15 пар мати-дитина, де жшка мала клiнiчно вира-жене ожиршня (1МТ (iндекс маси тта) бтьше 30), в групу порiвняння увiйшли 27 пар мати-дитина, де жшка мала надлишкову вагу (1МТ бь льше 25).
Видтення ДНК з сухих плям кровi проводили за допомогою комерцiйного набору «Quick-DNA Mini Prep Plus Kit» (Zymo Research, США) за протоколом «Solid Tissues». Для визначення по-лiморфниx варiантiв LEPR Q223R (668A/G), rs1137101 та GR(NR3C1) BclI (C+647G), rs41423247 проводили ПЛР (полiмеразну ланцю-гову реакцш) за допомогою специфiчниx ол^о-нуклеотидних праймерiв (Metabion, Нiмеччина), (табл.1) з наступною постановкою реакци ПДРФ (полiморфiзму довжин рестрикцiйниx фрагмен-тiв).
Таблиця 1
Посл1довн1сть ол1гонуклеотидних праймер1в
повщний температурний режим забезпечували за допомогою амплiфiкатора «Flex Cycler BU» (Analytik Jena, Нмеччина).
Ген (варiанти гешв) Послiдовнiсть прайме|^в (5- 3)
LEPRQ223R (668 A/G) Forward: ACCCTTTAAGCTGGGTGTCCCAAATAG
Reverse: AGCTAGCAAATATTTTTGTAAGCAATT
GR(NR3C1)BclI(C+647G) Forward: AAATTGAAGCTTAACAATTTTGGC
Reverse: GCAGTGAACAGTGTACCAGACC
Продукти амплiфiкацN' гешв GR (NR3C1) та LEPR пщлягали гiдролiтичному розщепленню за допомогою ендонуклеаз рестрикцп «BclI» та «MspI» (Thermo Scientific, США) вщповщно. Реа-кцiю рестрикци' проводили в мiкротермостатi «TDB-120» (Biosan, Латвiя) протягом 16 годин при температурi 37°С для варiанту LEPR Q223R (668A/G) та при 55°С для варiанту GR (NR3C1) BclI (C+647G). Зупинку рестрикци проводили протягом 20 хвилин при температурi 80°С для обох дослщжуваних полiморфних варiантiв.
Вiзуалiзацiю рестрикцш них фрагментiв здш-снювали в 2% агарозному гелi (агароза «CSL-AG500», Cleaver Scientific Ltd, Великобриташя,
буфер «10хТВЕ Electrophoresis Buffer», Thermo Scientific, США) з додаванням етидш бромщу в якостi барвника. Оцшку довжин рестрикцiй них фрагментiв проводили за допомогою порiвняння з маркером молекулярно' ваги «Gene Ruler 100 bp DNA Ladder» (Thermo Scientific, США).
Зображення гелiв фксували за допомогою системи гель-документаци «Micro DOC System with UV Transilluminator Clear View» (Cleaver Scientific Ltd, Велика Бриташя). 1нтерпретацш результат проводили шляхом вiзуальноi оцiнки наявностi або вщсутносп фрагментiв з вщповщ-ною молекулярною вагою (табл. 2).
Таблиця 2
Молекулярна вага рестрикц1йних фрагмент1в
Ген (варiант гену) Розмiр рестрикцiйних фрагментiв
LEPR Q223R (668 A/G) Генотип AA:416 п.н. Генотип AG: 416, 291 та 125 п.н. Генотип GG: 291 та 125 п.н.
GR (NR3C1) BclI(C+647G) Генотип CC: 116 п.н., 90 п.н. Генотип CG: 206 п.н.,116 п.н. та 90 п.н. Генотип GG: 206 п.н.
Рис. 1 Електрофореграма розподлу рестрик^йних фрагментiв пол'шорф'зму BclI(C+647G) гену GR (NR3C1) Примтка: зразки 2-3, 5-7, 12-18 - генотип СС, зразки 4, 8, 11 - генотип СG, зразки 1, 9-10 - генотип GG, М - маркер молекулярноТ ваги, 100 пн.
M 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19
Рис. 2 Електрофореграма розподлу рестрик^йних фрагментiв полiморфiзму Q223R (668 A/G) гену LEPR
Примтка: зразки 2, 7, 10, 18-19 - генотип AA, зразки 1, 3-5, 8-9, 12-15, 17 - генотип AG, зразки 6, 11, 16 - генотип GG, М - маркер молекулярноТ ваги, 100 пн.
На рисунках 1 та 2 вщображен електрофоре-грами розподту рестрикцшних фрагмент полн морфних варiантiв LEPR Q223R (668A/G) та GR (NR3C1) BclI (C+647G) в агарозному гелк
Статистичну обробку одержаних результат виконано за допомогою пакета прикладно'1 про-грами STATA (США, лщензшний номер №71606281563). Використовували середне зна-чення (М), середне квадратичне вщхилення (SD). Ппотези щодо рiвностi генеральних серед-шх перевiряли з використанням односторонньо-го та двостороннього t-критерш Стьюдента. Вщ-
носш величини порiвнювали за допомогою кри-терш %2 (хнквадрат).
Результати дослщження та ïx обговорення
На початку дослщження нами було проведено аналiз асо^ацш мiж окремими факторами, що характеризують соматичний стан жшки та ожиршням. Достовiрних вщмшностей у соматич-ному статус (наявнють шкiдливих звичок, алер-гiчних, спадкових, ендокринологiчних, онколопч-них, серцево-судинних, шюрних захворювань) серед жшок дослiджуваних груп виявлено не бу-
ло, OKpiM старшого BiKy ж1нок з ожиршням nopiB-няно з жiнками з надлишковою вагою (30,3±1,0 р. та 26,4±0,9 р. вiдпoвiднo, ВШ 5,1 95% Д1 (26,2 - 29,3), р=0,008).
У матеpiв з oжиpiнням дoстoвipнo частiше траплялася проблема не виношування вагiтнoстi (р=0,01, ВШ 0,32, 95%Д1 (0,02-0,21).
Вивчення стану новонароджених показало,
Стратифка^я Mamepie з метаболiчними поруше
що д^и вщ матеpiв з oжиpiнням мали дoстoвipнo бiльшi центилi ваги при народженн пopiвнянo з контрольною групою (60,9 ±7,7 та 49,75±4,5 вщ-повщно, р=0,05)
Наступним етапом було визначення частоти окремих ваpiантiв генетичного пoлiмopфiзмy серед 42 ж1нок та Тх дiтей. (Табл. 3, 4)
Таблиця 3
и ma х дimeй за полiмоpфними eapiaHmaMU гену LEPR, n (%)
Вид генотипу Матер1 з 1МТ >30 (n=15) Матер1 з 1МТ<30 (n=27) р Дiти вщ матеpiв з 1МТ>30(П=15) Дiти вщ матеpiв з 1МТ<30 (n=27) p
GG 3 (20,0) 5 (18,5) 0,911 3 (20,0) 6 (22,2) 0,596
AG 7 (46,7) 12 (44,4) 0,572 8 (53,3) 11 (40,7) 0,322
AA 5 (33,3) 10 (37,0) 0,542 4 (26,7) 10 (37,0) 0,467
Таблиця 4
Стратифка^я мamepiв з мemaболiчними порушеннями та х дimeй за полiмоpфними вapiaнmaми гену GR, n (%)
Вид генотипу Мами з 1МТ >30 (n=15) Мами з 1МТ<30 (n=27) p Дiти вiд мам з 1МТ>30 (n=15) Дiти вщ мам з 1МТ<30 (n=27) p
CC 10 (66,7) 10 (37,0) 0,064 8 (53,3) 13 (48,1) 0,500
CG 4 (26,7) 11 (40,7) 0,285 4 (26,7) 12 (44,4) 0,466
GG 1 (6,7) 5 (18,5) 0,287 3 (20,0) 2 (7,4) 0,235
Як бачимо, розподт вах трьох варiантiв ге-нотипiв генiв LEPR та GR серед матерiв з надлишковою вагою та ожиршням та Тх д^ей був приблизно однаковим. Жодних зв'язкв полiмор-фних варiантiв генiв з ожирiнням у матерiв та особливостей розподiлу варiантiв полiморфiзму серед Тх дiтей виявлено у нашому дослщженш не було. Хоча, за л^ературними даними ново-народженi, носiТ GG та GA генотипiв LEPR, ма-ють достовiрно бiльший iндекс маси тiла i вплив полiморфiзму LEPR rs1137101 на 1МТ та вагу при народженн новонароджених залежить вщ наявностi/вiдсутностi домiнуючого алеля LEPR у матерiв [19].
Коли ми продовжили вивчення факторiв ри-зику щодо можливого впливу полiморфiзму геыв LEpR та GR на переб^ вагiтностi i пологiв у жн нок дослiджуваних груп, то з'ясували, що GG генотип гену GR асоцiювався з бiльш частою не-обхiднiстю у госпiталiзацiТ (р=0,012, ВШ 0,35, 95%Д| (0,04-0,3)), с^мкими пологами (р=0,01, ВШ 0,35, 95%Д1 (0,03-0,25)), обвиттям пуповини навколо шиТ плода (р=0,012, ВШ 0,35 95%Д1 (0,03-0,25)). Виявленi зв'язки можна пояснити спотвореною чутливютю глюкокортикоТдних ре-цепторiв до дiТ кортикостероТдiв, що е прогнос-тично несприятливим у процеа пiдготовки гормонально!' системи жшки до пологiв.
При дослiдженнi репродуктивного статусу жн нок з'ясовано, що при генотип GG LEPR досто-вiрно частiше зустрiчаеться ерозiя шийки матки (р=0,003, ВШ 0,39 95% Д1 (0,06-0,31)). Вiдомо, що лептин е прозапальним цитокшом, який ре-гулюе дозрiвання iмунокомпетентних клiтин i складнi внутрiшньоклiтиннi сигнальнi системи, пов'язан з запаленням, особи з ожиршням ма-ють бiльшу концентрацiю лептину в сироватц кровi. Цей факт потребуе подальшого вивчення на бшьшш групi пацiентiв [20].
У д^ей нoсiТв генотипу GG BclI GR дoстoвipнo частiше були виявленi каpдio-метабoлiчнi пору-шення у виглядi змш при аyскyльтацiТ серця (аpитмiТ, функцюнальних шyмiв) (р=0,003 ВШ
0.39. 95%Д|(0,06 - 0,31), що можна пояснити зниженими адаптивними можливостями серце-во-судинноТ системи у гомозиготних нoсiТв але-лю G гену GR [18].
Висновок
За результатами проведеного дослщження не виявлено асо^ацш пoлiмopфiзмy гешв LEPR та GR з ожиршням у матеpiв та надлишком ваги у Тх д^ей, але виявлено несприятливий вплив пoлiмopфних ваpiантiв на акушерсько-гiнекoлoгiчний статус матеpiв, переб^ пoлoгiв та адаптацiю новонароджених у ранньому неона-тальному пеpioдi. Необхщно проведення пода-льших дoслiджень для визначення фактopiв ри-зику виникнення ожиршня та генетичноТ складо-воТ у розвитку каpдio-метабoлiчних порушень з метою подальшого впровадження в практику пеpсoналiзoваних методик лкування дiтей та розробки бтьш ефективних pеабiлiтацiйних про-грам.
Лтература
1. World health statistics 2017: health monitoring for the SDGs, Sustainable Development Goals. p. 76.
2. Belmer SW. Chastnie voprosi pishchevogo programmirovaniya: fe-talnoye programmirovaniye [Particular issues of food programming: fetal programming]. Voprosi detskoy diyetologii. 2016; 14(1):26-31 .(Russian).
3. Meas T, Deghmoun S, Alberti C. et al. Independent effects of weight gain and fetal programming on metabolic complications in adults born small for gestational age. Diabetology. 2010; 53:90713. https://doi.org/10.1007/s00125-009-1650-y
4. Leddy MA, Power ML, Schulkin J. The impact of maternal obesity on maternal and fetal health. Rev Obstet Gynecol. 2008; 1(4):170-8.
5. Rooney B, Schauberger C. Excess pregnancy weight gain and long-term obesity: one decade later. Obstet Gynecol. 2002; 100:245-52.
10.
11.
12.
13.
Sahoo K, Sahoo B, Choudhury AK, Sofi NY, Kumar R, Bhadoria AS. Childhood obesity: causes and consequences. J Family Med Prim Care. 2015; 4(2):187-92. doi: 10.4103/2249-4863.154628 Lawlor DA, Lichtenstein P, Fraser A, Langstrom N. Does maternal weight gain in pregnancy have long-term effects on offspring adiposity? A sibling study in a prospective cohort of 146,894 men from 136,050 families. Am J Clin Nutr. 2011 Jul; 94(1):142-8. Abdulmalik MA, Ayoub JJ, Mahmoud A, MINA collaborators, Nasreddine L, Naja F.Pre-pregnancy BMI, gestational weight gain and birth outcomes in Lebanon and Qatar: Results of the MINA cohort. PLoS 0NE.2019; 14(7):e0219248.
https://doi.org/10.1371/journal.pone.0219248 Sahoo K, Sahoo B, Choudhury AK, Sofi NY, Kumar R, Bhadoria AS. Childhood obesity: causes and consequences. J Family Med Prim Care. 2015; 4(2):187-92. doi: 10.4103 / 2249-4863.154628. Pokhylko VI, Tsvirenko SM, Soloviova GO, Cherniavska YI. Vplyv zabezpechennia nutriyentamy v prenatalnomu u grudnomu vitsi na rozvytok ozhyrinn a u ditey. [Influence of nutrient supply in prenatal and infant age on the development of obesity in children]. Sovremennaya pediatrya. 2016; 7(79):106-11.(Ukrainian) Anderson PM, Butcher KE. Childhood obesity: Trends and potential causes. Future Child. 2006; 16:19-45. Center for Disease Control and Prevention. Contributing factors. 2010. [Last accessed on 2014 Jul 01]. Available from: http://www.cdc.gov//obesity/childhood/contributing_factors.html. Miller GD. Appetite Regulation: Hormones, Peptides, and Neurotransmitters and Their Role in Obesity. Am J Lifestyle Med. 2017; 13(6): 586-601. doi: 10.1177 / 1559827617716376
14. Souren NY, Paulussen AD, Steyls A, et al. Common SNPs in LEP and LEPR associated with birth weight and type 2 diabetes-related metabolic risk factors in twins. Int J Obes (Lond) 2008; 32:1233-9.
15. Hauguel-de Mouzon S, Lepercq J, Catalano P. The known and unknown of leptin in pregnancy. Am J Obstet Gynecol 2006; 194:1537-45.
16. Cai G, Cole SA, Butte NF, et al. Genome-wide scan revealed genetic loci for energy metabolism in Hispanic children and adolescents. Int J Obes (Lond) 2008; 32:579-85.
17. Chagnon YC, Wilmore JH, Borecki IB, et al. Associations between the leptin receptor gene and adiposity in middle-aged Caucasian males from the HERITAGE family study. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85:29-34.
18. Geelen SS, van Greevenbroek MM, van Rossum EF, Schaper NC, Nijpels G, 't Hart LM, Schalkwijk CG, Ferreira I, van der Kallen CJ, Sauerwein HP, Dekker JM, Stehouwer CD, Havekes B. BclI Glucocorticoid Receptor Polymorphism Is Associated With Greater Body Fatness: The Hoorn and CODAM Studies. J Clin Endocrinol Metab. 2013; 98(3):E595-E599.
19. Märginean C, Märginean CO, Iancu M, Meli{ LE, Tripon F, Bänescu C. The FTO rs9939609 and LEPR rs1137101 mothers-newborns gene polymorphisms and maternal fat mass index effects on anthropometric characteristics in newborns: A cross-sectional study on mothers -newborns gene polymorphisms-The FTO-LEPR Study (STROBE-compliant article). Medicine (Baltimore). 2016; 95(49):e5551. doi: 10.1097 / MD.0000000000005551.
20. Fantuzzi G, Faggioni R. Leptin in the regulation of immunity, inflammation, and hematopoiesis. J Leukoc Biol. 2000; 68(4):437-46.
Реферат
ВЛИЯНИЕ ПОЛИМОРФИЗМА ГЕНОВ LEPR И GR НА СОСТОЯНИЕ ЗДОРОВЬЯ МАТЕРЕЙ С МЕТАБОЛИЧЕСКИМИ НАРУШЕНИЯМИ И ИХ НОВОРОЖДЕННЫХ ДЕТЕЙ
Ключевые слова: ожирение, метаболический синдром, новорожденные, полиморфизм генов LEPR и GR Похилько В.И., Чернявская Ю.И., Цвиренко С.Н., Россоха З.И., Климчук Ю.Ю.
Широкое распространение ожирения и метаболического синдрома в мире в течение последних двух десятилетий привело к тому, что Всемирная организация здравоохранения рассматривает избыточный вес как неинфекционную пандемию. Среди факторов, негативно влияющих на метаболизм и приводящих к его расстройствам и ожирению, рассматриваются генетические, пренатальные, пищевые, соматические, психогенные и др. Анализ полиморфизма генов LEPR и GR среди матерей и их новорожденных детей может быть важной составляющей предикции нарушений метаболизма и ожирения. Целью этого исследования было проанализировать наличие клинических и генетических детерминант метаболического синдрома у матерей и их новорожденных. Материалы и методы. Было проведено перекрестное исследование 42 пар матерей и новорожденных, включавшее изучение их антропометрических, клинических и лабораторных параметров и, в частности, 2 видов генетических полиморфизмов (LEPR rs1137101 и GR, полиморфизм BclI). Основную группу составили 15 пар мать-ребенок, где женщина имела клинически выраженное ожирение (индекс массы тела больше 30), в группу сравнения вошли 27 пар мать-ребенок, где женщина имела избыточный вес (индекс массы тела больше 25). Результаты. У матерей с ожирением достоверно чаще встречалась проблема невынашивания беременности (р = 0,01). Дети от матерей с ожирением имели достоверно большие цен-тилей веса при рождении по сравнению с контрольной группой (60,9 ± 7,7 и 49,75 ± 4,5 соответственно, р = 0,05). Никаких связей полиморфных вариантов генов LEPR и GR с ожирением у матерей и особенностей распределения вариантов полиморфизма среди их детей выявлено не было. GG генотип гена GR ассоциировался с более частой необходимостью в госпитализации (p = 0,012), стремительными родами (p = 0,01), обвитием пуповины вокруг шеи плода (р = 0,012). У детей носителей генотипа GG BclI gR достоверно чаще были обнаружены кардио-метаболические нарушения в виде изменений при аускультации сердца (аритмии, функциональных шумов) (р = 0,003). Вывод. По результатам проведенного исследования не обнаружено ассоциаций полиморфизма генов LEpR и GR с ожирением у матерей и избытком веса у их детей, но выявлено неблагоприятное влияние полиморфных вариантов на акушерско-гинекологический статус матерей, течение родов и адаптацию новорожденных в раннем неонатальном периоде.
Summary
EFFECT OF LEPR AND GR GENE POLYMORPHISMS ON HEALTH STATUS OF MOTHERS WITH METABOLIC DISORDERS AND THEIR NEWBORNS
Pokh^lko V.I., Cherniavska Yu.I., Tsvirenko S.M., Rossokha Z.I., Klymchiuk Yu.Yu. Key words: obesity, metabolic syndrome, newborns, LEPR and GR genes polymorphism.
The high prevalence of obesity and metabolic syndrome throughout the world over the past two decades provided the grounds to the WHO to consider overweight as a non-infectious pandemic. Among the factors that negatively affect the metabolism, result in metabolic disorders and obesity there are genetic, prenatal, diet-related, somatic, psychogenic and others. Analysis of LEPR and GR gene polymorphisms among moth-
6
7.
8
9.
ers and their newborns can be an important component in the prediction of metabolic disorders and obesity. The aim of this study was to analyze the presence of clinical and genetic determinants of metabolic syndrome in mothers and their newborns. Materials and methods. A cross-sectional study of 42 pairs of mothers and newborns was performed; we analyzed their anthropometric, clinical and laboratory parameters and, in particular, 2 types of genetic polymorphisms (LEPR rs1137101 and GR, BCll polymorphism). The main group consisted of 15 mother-child pairs, where the woman was clinically obese (body mass index more than 30), the comparison group included 27 mother-child pairs, where the women were overweight (body mass index more than 25). Results. Obese mothers were significantly more likely to have a miscarriage (p = 0.01). Children from obese mothers had significantly higher percentiles of birth weight compared to the control group (60.9 ± 7.7 and 49.75 ± 4.5, respectively, p = 0.05). The GG genotype of the GR gene was associated with more common indications for hospitalization (p = 0.012), rapid delivery (p = 0.01), umbilical cord entanglement around the neck of the foetus (p = 0.012). Among the children- carriers of the GG Bcll genotype GR, cardio-metabolic disorders detected by the auscultation of the heart (arrhythmia, functional noise) were found out as significantly more frequent (p = 0.003). Conclusion. The study did not find the associations between LEPR and GR gene polymorphism in obese mothers and the development of overweight in their children, but the study revealed an adverse effect of polymorphic variants on obstetric and gynaecological status of mothers, labour and adaptation of infants in the early neonatal period.
DOI 10.31718/2077-1096.20.3.25
УДК 575.113:616-053.31-076/.078:612.015.3
Россоха З.1., Фщук Л.6., Похилько В.1., Чернявська Ю.1., Горовенко Н.Г. ПРОГНОСТИЧНЕ ЗНАЧЕННЯ Р1ВНЯ СИРОВАТКОВОГО МАГН1Ю ЯК МАРКЕРА ЕНДОТЕЛ1АЛЬНО1 ДИСФУНКЦ11 У ПЕРЕДЧАСНО НАРОДЖЕНИХ Д1ТЕЙ
Державний заклад «Референс-центр з молекулярноТ дiагностики МОЗ УкраТни», м. КиТв
УкраТнська медична стоматолопчна академiя, м.Полтава
Нацюнальна медична академiя пюлядипломноТ освiти iменi П.Л.Шупика, м.КиТв
Актуальнсть. Оптимальне забезпечення магшем впродовж ваг'тност'! та подолання його деф-циту вкрай необх'дн'! у зв'язку з його фiзюлогiчною роллю у багатьох метабол'чних процесах. Ме-таболiчнi перетворення за участю магню необх'дн'! для активацИ в '/там'ну D, енергетичного забезпечення в'дновлення гомоцисте/ну, регуляц/ синтезу оксиду азоту. Дефцит магню збльшуе ризик передчасних полог'в, а дифуз'я магню до плода пдвищуеться саме з другого триместру ва-г'тност'!, тому його деф/'цит може несприятливо позначатися на неонатальнш адаптацИ. Мета роботи була - досл'дити зв'язок р'тня сироваткового магню з маркерами ендотел/'ально/'дисфункц/ та особливостями перебгу раннього неонатального пероду. Результати. СереднШ р'тень магню у сироватц кров/ у 58 передчасно народжених дтей в першу добу складав 1,21±1,09 мг/дл. Гоанично низький показник магню (менше 1,2 мг/дл) було виявлено у 72,41% обстежених дтей. При прове-денн! статистичного анал'зу не виявили зв'язку м'ж рiвнем магню у сироватц кров/ в першу добу псля народження та досл'дженими маркерами ендотел'ально/' дисфункцИ (варiантами гена eNOS, рiвнем оксиду азоту). Було встановлено позитивну кореляцю м'ж показником магню у сироватц кров! та оцнками по шкалi Апгар у новонароджених. Для показника оксиду азоту було виявлено не-гативну кореляцю Iз о^нкою по шкалi Апгар 2 i позитивну кореляцю з/ ступенем дихально/' недо-статност'1. Рiвнi магню у сироватц кров/ та оксиду азоту у передчасно народжених дтей вимiрянi на першу _ добу псля народження, дозволяють о^нити перебiг антенатального пероду та прогно-зувати псляпологову адапта^ю.
Ключов1 слова: магнш у сироватц1 кров1, передчасно народжен д1ти, пол1морф1зм гена €N03 гена, оксид азоту, шкала Апгар
Дефщит магнш, за даними окремих робп", на раншх етапах онтогенезу пов'язували зi змен-шенням транскрипцшноТ активност геному та зниженням синаптичноТ пластичност внаслщок того, що магнш необхщний для синтеза та роз-паду високоенергетичних молекул та активуе рн зш ферменти i е елементарним регулятором АТФ-залежних реакцш. Саме енергетичне забезпечення процесу вщновлення гомоцистеТну до метюншу обумовлюе зв'язок магшю з фолат-ним циклом, i провщним шляхом реметилування гомоцистеТну за рахунок перетворень 5-метилтетрагщрофолату, вивченню чого було придтено недостатньо уваги. У той же час, як
Вступ
Мiкpoелемент магнш залучено до забезпечення багатьох метабoлiчних процеав в оргаш-змi на вах етапах онтогенезу. Фзюлопчна роль магшю полягае у активацп вп~амшу D та його пе-ретвореннях у ферментативних реак^ях, як ре-гулюють гомеостаз кальцш та фосфа^в, а при дефщит будь-якого з цих мiкpoнyтpiентiв пщви-щуеться ризик ксткових деформацш, серцево-судинних захворювань та метабoлiчнoгo синдрому. Тому важливо забезпечити споживання рекомендованоТ кшькосп магшю щоб отримати оптимальну користь вщ споживання вп~амшу D [1].
