CC BY
19
УДК 616.12-008.46-036.12-056.52-085.222:575.174.015.3 Гасанов Ю. Ч.
ВПЛИВ ПОЛ1МОРФ1ЗМУ ГЕНА 1ЗОФЕРМЕНТУ СИСТЕМИ ЦИТОХРОМУ Р450 2D6*4 НА ЕФЕКТИВН1СТЬ МЕТОПРОЛОЛА СУКЦИНАТУ У Л1КУВАНН1 ПАЦ16НТ1В 13 ХРОН1ЧНОЮ СЕРЦЕВОЮ НЕДОСТАТН1СТЮ НА ФОН1 ОЖИР1ННЯ
ДУ «Нацюнальний шститут терапп iM. Л.Т. МалоТ НАМНУ», м. Харш
Хрон/чна серцева недостатн/сть (ХСН) — часте i тяжке ускладнення серцево-судинних захворю-вань, одним i3 найперспективнших фармакотерапевтичних nidxodie до л/кування якого е застосу-вання бета-адреноблокатор/в, зокрема, метопролола сукцинату. Проте, питання його ефектив-ностi за наявностi у патента ожирiння та урахуванням генетичного полiморфiзма iзоферменту системи цитохрому Р450 CYP2D6*4, який бере участь у метабол'/зацИ цього препарату, вивчено недостатньо. З метою анал/зу ефективностi метопролола сукцинату у пацiентiв i3 ХСН на фон ожирiння з урахуванням генетичного полiморфiзму iзоферменту системи цитохрому Р450 CYP2D6*4 проведено проспективне досл/дження за участю 89 пацiентiв обох статей з ХСН II-III стад/й у вц 32-87 (61 [56; 68]) роюв, розпод/лених за iндексом маси тла (1МТ), а також 21 практично здорова особа контрольноУ групи. Досл/джували клiнiчнi ознаки за шкалою оц!нки клiнiчних симптом/в, толерантн/сть до фiзичного навантаження у тестi 6-хвилинноУ ходи (Т6-ХХ), як/сть життя за Мнесотським опитувальником, центральну гемодинам/ку допплер- та ехокардюграф1'чним методом, вар/абельн/сть серцевого ритму — холтер!вським мон/торуванням. Дослiдження алельного полiморфiзму G1846A гену CYP2D6 проводили методом пол'/меразноУланцюгово'УреакцИ (ПЛР) в реальному часi. Встановлено тенденцю (р<0,10) до асо^ацУУ несприятливого алелю A ол/гонуклео-тидного полiморфiзму гена iзоферменту системи цитохрому Р450 2D6*4 у гетерозиготному генотип GA з/ збльшенням ваги тта та наявност/ ХСН. Частота його склала 14 з 37 (38 %) серед пацiентiв з ХСН та ожир/нням; 15 з 52 (29 %) серед хворих з ХСН та нормальною або надлишковою вагою т/ла; 5 з 21 (24 %) — серед здорових ос/б контролю. Показано, що застосування метопролола сукцинату в тривалiй динамiцi л/кування пацiентiв iз ХСН на фон ожирiння п/д контролем пара-метрiв кардогемодинамки й серцевого ритму характеризуеться в/дносно швидким та стаб/льним досягненням цльових клiнiко-функцiональних показник/в, гарною переносимютю, низькою летальнi-стю унасл/док прогресування ХСН, а також достов/рно значущим п/двищенням якостi життя (ЯЖ) та прихильнстю до л/кування. Проте, у контингентi з гетерозиготним генотипом GA, порiвняно з гомозиготним GG, встановлено менш виразну позитивну динамку параметр/в якостi життя, клiнiчного статусу, показник/в гемодинам/ки та ритму серця, сироваткового р/вню NT-proBNP та маркерiв /нсул/норезистентност/ в процес л/кування. Перспективою подальших досл/джень е кл/н/-ко-статистичне обфунтування протоколiв застосування метопролола сукцинату у пацiентiв iз ХСН на фонi ожирiння з урахуванням виявленоУ рол!' пол!морф!зму гена iзоферменту системи цитохрому Р450 CYP2D6*4.
Ключовi слова: хроычна серцева недостатнють, ожиршня, лкування, метопролола сукцинат, iзофермент цитохрому Р450 2D6*4, генетичний полiморфiзм, якють життя, варiабельнiсть ритму, гемодинамка.
Робота е фрагментом НДР «Розробити методи профлактики несприятливого перебгу хрон!чноГ серцевоГ недостатностi (ХСН) з урахуванням фармакогенетичного профлю хворих та супутньоТ патологи», № держ. реестрацп 0116U003038.
Вступ
Хрошчна серцева недостатнють (ХСН) — одна з найактуальшших медико-со^альних проблем у свт, в тому чи^ i в УкраТш. Ниш частота раптовоТ смерт серед причин летальних наслщ-мв хворих iз застшною ХСН коливаеться вщ 45 до 90 %, тому в таких умовах задача зниження рiвня смертност населення вщ ХСН стае одшею з першочергових [1,2].
У етюлогп ХСН, окрiм первинних захворю-вань серця, велику роль в^грае надмiрна вага тта [3]. Збтьшена вага викликае закономiрну вщповщь оргашзму, зокрема, серцево-судинноТ системи, що проявляеться у збтьшенш потреби у кисн та поживних речовинах, i реалiзуеться, в першу чергу, у пщвищенш насосноТ функци серця, його структурних та функцюнальних змшах.
В УкраТы, за даними дослщжень, проведених нещодавно в ДУ «Нацюнальний шститут терапп iм. Л.Т. МалоТ НАМН УкраТ'ни» та ННЦ «1нститут
кардюлогп iM. М.Д. Стражеска НАМН УкраТни», ттьки 15 % хворих мають нормальну масу тта, а 85 % — це особи з надмiрною вагою або ожи-ршням. Також вщомо, що зменшення ваги тта за наявносп ХСН зменшуе тяжкють IT переб^у [4], а розвиток таких провщних факторiв ризику ХСН, як артерiальна гiпертензiя (АГ), iшемiчна хвороба серця (1ХС), цукровий дiабет II типу (ЦД), прямо пов'язан iз надлишковою вагою. Наведет дан констатують факт, що в Укра'н i поширення ХСН вщбуваеться на фон пандемп ожиршня.
Попри титашчш зусилля свтовоТ кардюлопч-ноТ сптьноти щодо розробки патогенетичного лкування ХСН та постшне удосконалення стан-дар™ лкування, довготермшовий прогноз для ^еТ категорп па^етчв залишаеться несприятли-вим, а якють Т'х життя — незадовтьною.
На сьогодшшнш день багатоцентровi кл^чы дослщження, що завершилися, дозволили ч^ко
визначити, що призначення бета-адреноблокаторiв (БАБ) за ХСН достовiрно зни-жуе ризик CMepTi таких пацieнтiв (особливо рап-товоТ — на 41-56 %), супроводжуеться зростан-ням фракцп викиду (ФВ) лiвого шлуночка (ЛШ), зниженням функцюнального класу (ФК) ХСН i частоти госпiталiзацiй таких пацiентiв [5,7]. Ус наявнi на даний момент рекомендаци до числа базисних груп у лкуваны ХСН вiдносять БАБ, ш-гiбiтори ангiотензин-перетворюючого ферменту ^АПФ) та антагонiсти мшерало-кортикоТдних ре-цепторiв (АМР). Цi засоби мають найвищий клас рекомендацш та рiвень доказовост [8,9].
Найбiльш неоднорiдною за своТми фармако-логiчними ефектами е група БАБ, але в багатьох великих рандомiзованих кл^чних дослiдженнях (метопролола сукцинату (MERIT-HF), бюопроло-лу (CIBIS-II), карведилолу (COPERNICUS)) отриман незаперечнi докази того, що ц препа-рати збтьшують тривалiсть життя пацiентiв з ХСН, що е первинною кiнцевою точкою, яка окреслюе стратегiю лiкування на майбутне. I хо-ча Тх ефективнiсть пiдтверджена в мультицент-рових контрольованих дослщженнях, проведе-них вщповщно до методологiТ доказовоТ медицини, проблема безпеки та переносимост при проведены фармакотерапп даними лiкарськими засобами (ЛЗ) далека вщ досконалостi [10].
Фармаколопчними особливостями метопролола сукцинату, що вигщно вiдрiзняють його вщ iнших, е лiпофiльнiсть, кардiоселективнiсть, вщ-сутнiсть внутршньоТ симпатомiметичноТ активности а також ретардна форма, що дозволяе одноразовий прийом препарату упродовж доби. Досить важливо, що у вщомому дослщженш MERIT-HF (1999) доведена здатнють метопролола сукцината запоб^ати прогресуванню ХСН до термiнальноТ стадп у широкiй когортi па^ен-^в вiд II до IV ФК ХСН, а зниження рiвня смерт-ностi внаслiдок прогресування ХСН дорiвнюе 49 % — найвищий показник серед уах iснуючих на даний час БАБ [5].
Тим не менш, на тепершнш час питання пщ-вищення ефективностi комплексноТ фармакотерапи ХСН iз застосуванням метопролола сукцинату залишаеться вiдкритим. Зокрема, перспек-тивним вважають урахування полiморфiзму гена iзоферменту системи цитохрому Р450 2D6*4, який бере участь у фармакокшетиц препарату [11,12,13,14,15,16,17,18,19].
Мета дослщження
Визначення впливу полiморфiзму гена iзофе-рменту системи цитохрому Р450 2D6*4 на ефек-тивнiсть метопролола сукцинату у лкуваны па-цiентiв iз хронiчною серцевою недостатнiстю на фон ожирiння шляхом оцiнки психосоцiальних аспек^в (якостi життя), клiнiчного стану, центрально!' гемодинамки, показники шсулшорезистен-тност та варiабельностi серцевого ритму протя-гом року лiкування.
Матерiали i методи дослiдження
Протягом одного року на 6a3i ДУ «Нацюна-льний шститут терапи iM. Л.Т. МалоТ» НАМНУ обстежено 89 осiб з ХСН II-III стадш 1-4 ФК за NYHA у Bi^ 32-87 (61 [56; 68]) рош, з них 63 чо-ловiка i 26 жiнок.
Критерiями включення оаб у дослiдження були: BiK старше 18 рош; наявнiсть ХСН II-III стади iшемiчного або гiпертензивного генезу i3 синусовим ритмом та прогресуючою систолiч-ною дисфункцieю лiвого шлуночка, що потребуе застосування БАБ; вщсутнють протипоказань щодо Тх призначення, запальних та неопластич-них станiв тощо, як б могли iстотно вплинути на результати дослщження. КритерiТ виключення — небажання взяти чи продовжувати учать у до-слiдженнi; наявнють чи розвиток станiв, якi могли б викривити результати дослщження.
За шдексом маси тта нормальну вихщну вагу мали 22 (24,7 %) пацiентiв (група I), надмiрну — 30 (33,7 %) хворих (група II), ожиршня 1 ступе-ня — 22 (24,7 %) учасникiв (група III), 2 ступе-ня — 12 (13,5 %) пацiентiв (група IV), 3 ступеня — 3 (3,4 %) особи (група V). Пщ час первинного включення учасниш у дослiдження, матерiал частково стратифiкований за демо-графiчними та нозологiчними показниками. Усi видтеш групи були зiставлюванi за етюлопчною структурою розвитку ХСН (частотою та тяжкютю артерiальноТ гiпертензiТ, стабтьноТ' стенокардп, дифузного та постiнфарктного кардiосклерозу). Частота цукрового дiабету 2 типу зростала зi збiльшенням 1МТ.
Клiнiчним ознакам надано бальноТ оцiнки за шкалою оцшки клiнiчних симптомiв (ШОКС). З метою оцшки толерантност до фiзичного наван-таження проведено тест 6-хвилинноТ ходьби.
Центральну гемодинамiку дослiджували доплер- та ехокардiографiчним методом («Vivid 3», General Electric, США). Визначали величини кш-цево-дiастолiчного розмiру лiвого шлуночка (КДР ЛШ), кiнцево-систолiчний розмiр лiвого шлуночка (КСР ЛШ), товщину мiжшлуночковоТ перетинки (ТМШП), товщину задньоТ стiнки лiво-го шлуночка (ТЗСЛШ), дiаметри лiвого передсе-рдя (ДЛП), правого шлуночка (ДПШ), правого передсердя (ДПП), максимальну швидкють ран-нього (Е) та пiзнього (А) дiастолiчного наповнен-ня, фракцiю викиду лiвого шлуночка (ФВ ЛШ); розраховували масу мюкарда лiвого шлуночка (ММЛШ).
Варiабельнiсть серцевого ритму оцшювали за допомогою холтерiвського монiторингу («Кар-дiосенс», ХА1-Медика, УкраТна). Зокрема, вивча-ли наступнi показники: стандартне вщхилення середньоТ тривалостi RR (SDNN); вщсоток вiд загальноТ кшькосп послiдовних пар RR-iнтервалiв, що рiзняться бiльш нiж на 50 мс (pNN 50); загальну потужнiсть спектру (TP); мiру потужностi низькочастотних (0,04-0,15 Гц) впли-вiв нейрогуморальноТ регуляцiТ, яку пов'язують переважно iз симпатичною i частково парасим-
патичною ланкою регуляцй (LF); Mipy потужност високочастотних (0,15-0,40 Гц) впливiв нейро-гуморальноТ регуляцй, яку пов'язують переважно з парасимпатичною ланкою регуляцй (HF); ш-декс вагосимпатичноТ взаемоди LF/HF [11].
В якостi психосо^альних показникiв викорис-товували результати анкетування за Мшесотсь-ким опитувальником.
Вмiст iнсулiну та NT-proBNP в сироватцi кровi оцшювали iмуноферментним методом з викори-станням наборiв реактивiв Insulin ELISA (DRG Instruments GmbH, Нмеччина) та «NTproBNP-ИФА-БЕСТ» (Вектор-Бест, РФ). Вимiрювання оп-тичноТ щiльностi та розрахунок результат проводили напiвавтоматичним iмуноферментним аналiзатором «Immunochem-2100» (США) (зав. №501322057FSE, 2012 р.вип.). Вмiст глюкози визначали глюкозоксидазним методом за допо-могою реактивiв «СпайнЛаб», УкраТна на нашв-автоматичному бiохiмiчному аналiзаторi CHEM-7, 2013 р. № 7913 (Erba Diagnostics Mannheim GmbH, Нмеччина). 1нсулшорезистентнють хара-ктеризували за моделлю HOMA-IR = глюкоза (ммоль/л) х шсулш (мкОд/мл) / 22,5.
Дослiдження алельного полiморфiзму G1846A гену CYP2D6 проводили методом ПЛР в реальному час з використанням наборiв реак-тивiв "Набор реагентов для определения поли-морфима G1846A гена CYP2D6_4 rs 3892097" виробництва "СИНТОЛ" (РФ) (кат. NP_468_100_CFX-96). Амплiфiкацiю та алельну дискримшацш проводили з допомогою «Системи детекцп продуктiв ПЛР в реальному чаа CFX96 Touch» (BioRad Laboratories Pte.Ltd., Сш-гапур) (Зав. № СТ 014010, 785 BR11304, 2015 р.вип.).
ДНК для молекулярно-генетичних дослщжень видтяли з цшьноТ кровi за допомогою набору реактивiв для видтення ДНК з клiнiчного мате-рiалу "ДНК-сорб-В" у вiдповiдностi до шструкцп (Амплисенс, РФ).
Метопролола сукцинат призначали за стандартною схемою iз титруванням дози кожн 2 тижнi з 12,5 мг до 100-200 мг. Дизайн передба-чав двi контрольнi точки (КТ): КТ1 — перед початком застосування метопролола сукцинату; КТ2 — через рк регулярного вживання препарату у цшьовш дозк ^м цього БАБ, па^енти у складi комплексного лiкування ХСН отримували iАПФ, блокатори рецепторiв до анпотензину II, антагонiсти альдостерону, петльовi та ^азидш дiуретики тощо; за структурою терапи що проводилась, порiвнюванi групи були ствставлюва-ними.
Статистичний аналiз проведено за критичного рiвня значимостi 0,05. Попередня оцiнка характеру розподту показникiв вiзуальним методом та iз застосуванням критерiю Шатро-Утка (Shapiro-Wilk W test) виявила, що вш iстотно вщ-рiзняеться вщ нормального; це спонукало в по-дальшому використовувати засоби непарамет-ричноТ статистики. Пiд час аналiзу ктькюних по-
казнимв для характеристики центрально!' зако-HOMipHOCTi та варiабельностi ознак у групах об-стежених оаб обчислювали медiану (Me) та мiж-квартильний iнтepвал i3 наведенням значень нижнього, 25 % квартиля (LQ) та верхнього, 75 % квартиля (UQ), результат для стислост ви-ражали у виглядi Me [LQ; UQ]. Вipогiднiсть вщ-мiнностeй у незалежних групах оцшювали за допомогою U-кpитepiя Манна-У^ш (Mann-Whitney), у залежних групах — Вткоксона (Wilcoxon). Оцн нку паpамeтpiв зв'язку показниш проводили методом парно!' рангово!' кореляци' за Спipмeном (Spearman). Якюы показники описували у абсо-лютних та вiдносних (вiдсоткових) величинах. Поpiвняння двох груп за якiсною ознакою прово-дилося шляхом кутового перетворення Фшера (Fisher) з наведенням величини емтричного ку-та ф, бтьше двох груп — шляхом побудови таб-лиць зв'язування iз наступним застосуванням метода максимально!' пpавдоподiбностi критерш «хнквадрат» (%2). Ведення банку даних дослн дження, базовi розрахунки похщних показникiв, частотну характеристику ознак, побудову дiaг-рам проводили за допомогою програмного за-безпечення Microsoft Excel 2010, ус обчислення здiйснювaли засобами Statsoft Statistica 8.0.
Проведення дослщження схвалено комiсieю з бiоeтики ДУ «Нацюнальний iнститут терапи' iмeнi Л. Т. Мало!' НАМН Укра!'ни» (протокол № 16 вщ 16 грудня 2013 р.).
Результати до^дження та ïx обговорення
За пepiод спостереження частотний показник виживання пaцieнтiв склав 88 випадш з 89 (98,9 %).
Встановлено тeндeнцiю (р<0,10) до асо^ацп несприятливого алелю A ол^онуклеотидного полiмоpфiзму гена iзофepмeнту системи цитохрому Р450 2D6*4 у гетерозиготному генотип GA зi збiльшeнням ваги тта. Частота його скла-ла 14 з 37 (38 %) серед па^етчв з ХСН та ожи-piнням; 15 з 52 (29 %) серед хворих з ХСН та нормальною або надлишковою вагою тта; 5 з 21 (24 %) — серед здорових оаб контролю.
Узагальнена частота кпшчно значимих побн чних eфeктiв метопролола сукцинату (брадикар-ди', запаморочення, слабкост тощо) становила 9 [6; 11] %, причому, якщо статистично вipогiд-них вiдмiнностeй частоти побiчних ефекпв у piз-них вагових групах не встановлено (ф <2,0), то в контингент з генотипом GA виявлено тенденцш до клiнiчно прших peзультaтiв (табл. 1).
Так, хоча ктычна характеристика за ШОКС демонструвала загалом суттеве покращення, за генотипу GA темпи покращення нижчi (4 [3; 6] бaлiв за вихщних 6,5 [5; 8]) у поpiвняннi з генотипом GG (3 [3; 5] бaлiв за вихiдних 7 [6; 8], р=0,05).
Загалом зросло значення дистанцп Т6-ХХ: за генотипу GG — з 240 [160; 320] м до 290 [238,5; 410] м; за генотипу GA — з 230 [180; 320] м до 430 [360; 450] м (р<0,05).
н о
>
к
н
dd
к
а
о «
ю 00
Таблиця 1
Результаты обстеження naujeHmie з хрон^чною серцевою недостатнютю в однор/чн/й динамку л~!кування метопролола сукцинатом з урахуванням полшорфяму гена iзоферменту системи цитохрому Р450 2D64
Показники I група, п=22 II група, п=30 III група, п=22 IV група, п=12 V група, п=3
Генотип GG, п=15 Генотип GA, п=7 Генотип GG, п=22 Генотип GA, п=8 Генотип GG, п—16 Генотип GA, п—6 Генотип GG, п=6 Генотип GA, п—6 Генотип GG, п—1 Генотип GA, п=2
Побмы ефекти, % 6,7 14,3 12,5 27,3 12,5 16,7 16,7 50,0 - 50,0
LUOKC(KPI), 6an¡B 6 [6; 8] 6 [6; 7] 7 [5; 9,5] 6 [5; 8,5] 6 [6; 8] 7 [4; 8] 7 [6; 9] 9 [7; 12] 8 [8; 8] 5,5 [5; 6]
ШОКС (КТ2), бал1в 5,5 [5; 6] - 3 [2; 4] 4 [4; 4]* 4 [3; 4] - 3 [2; 5] 3 [3; 3] - 6 [6; 6]
Дистанц1я Т6-ХХ(КТ1), м 180 [120; 200] 200 [200; 210] 300 [180; 360] 265 [190; 415] 250 [170; 330] 193 [150; 300] 214 [140; 224] 310 [300; 320] 121 [121; 121] 190 [180; 200]
Дистанц1я Т6-ХХ(КТ2), м 167 [165; 170] - 395 [301; 450] 430 [430; 430] 260 [247; 340] - 280 [140; 540] 450 [450; 450] - 360 [360; 360]
ЯЖ (КТ1), 6an¡B 52 [43; 78] 58 [54; 66] 38 [29; 50] 50 [33,5; 65,5] 56,5 [34; 74] 50 [44; 60] 65 [35; 78] 58,5 [46; 64] 71 [71; 71] 26,5 [25; 28]
ЯЖ (КТ2), 6an¡B 69,5 [56; 83] - 22 [16; 33] 32 [32; 32]* 60 [47; 65] - 49 [21; 51] 48 [48; 48] - 16 [16; 16]
о
о» '-
п
г>
'1Í л
щ
<п
to
Примака: — eidMÍHHicmb eidHOCHO показника за генотипу GG того ж контингенту &рог!дна за р<0,05.
Таблиця 2
Результати ехокардюграф'много обстеження пацкнтю з хронмною серцевою недостатнютю в однор/'чнЮ динам ¡иу л'щвання метопролола сукцинатом з урахуванням пол1морф1зму гена i'зоферменту системи цитохрому Р450 2D6*4
Показники I група, п=22 II група, п=30 III група, п=22 IV група, п=12 V група, п=3
Генотип GG, п=15 Генотип GA, п=7 Генотип GG, п=22 Генотип GA, п=8 Генотип GG, п=16 Генотип GA, п=6 Генотип GG, п=6 Генотип GA, п=6 Генотип GG, п=1 Генотип GA, п=2
КДР ЛШ(КТ1), см 6,2 [5,0; 6,8] 5,6 [5,0; 6,7] 5,8 [5,2; 6,4] 5,7 [5,3; 6,1] 5,3 [5,2; 6,2] 5,5 [5,2; 6,2] 6,1 [5,6; 6,6] 6,0 [5,0; 6,0] 5,8 [5,8; 5,8] 6,7 [6,0; 7,3]
КДР ЛШ (КТ2), см 4,9 [4,9; 4,9] - 5,7 [5,7; 6,1] 5,7 [5,7; 5,7] 5,7 [5,6; 6,3] - 5,7 [4,8; 6,5] 6,5 [6,5; 6,5]* - 5,7 [5,7; 5,7]
КСР ЛШ(КТ1), см 5,0 [3,9; 5,7] 4,4 [3,9; 5,5] 4,4 [4,0; 5,4] 4,3 [4,0; 4,7] 4,1 [4,0; 5,0] 4,6 [4,1; 5,3] 4,8 [4,4; 5,5] 4,8 [3,9; 5,0] 4,6 [4,6; 4,6] 5,5 [4,8; 6,2]
КСР ЛШ (КТ2), см 3,6 [3,6; 3,6] - 4,5 [4,4; 5,0] 4,4 [4,4; 4,4] 4,4 [4,1; 5,1] - 4,6 [3,4; 5,0] 4,9 [4,9; 4,9]* - 4,1 [4,1; 4,1]
ТМШП (КТ1), см 1,2 [1,2; 1,4] 1,2 [1,0; 1,3] 1,2 [1,0; 1,3] 1,2 [1,2; 1,3] 1,2 [1,2; 1,3] 1,2 [1,2; 1,3] 1,2 [1,1; 1,3] 1,4 [1,2; 1,5] 1,3 [1,3; 1,3] 1,2 [1,1; 1,2]
ТМШП (КТ2), см 1,2 [1,2; 1,2] - 1,2 [0,9; 1,2] 1,2 [1,2; 1,2] 1,3 [0,9; 1,5] - 1,1 [1,1; 1,2] 1,6 [1,6; 1,6]* - 1,2 [1,2; 1,2]
ТЗСЛШ (КТ1), см 1,2 [1,1; 1,2] 1,2 [1,0; 1,3] 1,2 [1,0; 1,2] 1,2 [1,1; 1,3] 1,2 [1,2; 1,3] 1,2 [1,2; 1,3] 1,2 [1,2; 1,2] 1,3 [1,2; 1,5] 1,3 [1,3; 1,3] 1,2 [1,2; 1,2]
ТЗСЛШ (КТ2), см 1,2 [1,2; 1,2] - 1,2 [0,9; 1,2] 1,2 [1,2; 1,2] 1,2 [1,2; 1,3] - 1,2 [1,2; 1,2] 1,6 [1,6; 1,6]* - 1,2 [1,2; 1,2]
ДЛП(КТ1), см 4,6 [4,1; 4,9] 4,0; [3,7; 4,3] 4,3 [3,9; 4,8] 4,5 [4,3; 4,6] 4,3 [3,9; 4,4] 4,6 [4,0; 4,8] 4,5 [3,8; 5,0] 4,4 [3,7; 4,6] 4,2 [4,2; 4,2] 4,9 [4,6; 5,3]
ДЛП (КТ2), см 3,8 [3,8; 3,8] - 4,3 [4,2; 4,4] 4,0 [4,0; 4,0]* 4,3 [4,2; 4,4] - 4,2 [3,8; 4,4] 4,4 [4,4; 4,4]* - 4,4 [4,4; 4,4]
ДПШ(КТ1), см 2,6 [2,6; 3,4] 2,8 [2,6; 3,0] 2,7 [2,6; 3,0] 2,8 [2,5; 3,0] 2,7 [2,6; 3,0] 3,0 [2,8; 3,3] 3,1 [2,6; 3,5] 2,8 [2,8; 3,0] 2,6 [2,6; 2,6] 3,5 [3,5; 3,5]
ДПШ (КТ2), см 2,6 [2,6; 2,6] - 2,7 [2,6; 2,8] 3,0 [3,0; 3,0]* 2,7 [2,6; 3,0] - 2,6 [2,6; 3,0] 3,0 [3,0; 3,0]* - 3,5 [3,5; 3,5]
ДПП (КТ1), см 3,8 [3,5; 4,8] 3,9 [3,6; 4,4] 3,8 [3,4; 4,4] 3,8 [3,5; 4,3] 3,8 [3,5; 4,1] 3,6 [3,3; 4,4] 4,3 [3,5; 4,8] 3,7 [3,4; 4,6] 3,8 [3,8; 3,8] 4,4 [4,4; 4,4]
ДПП (КТ2), см 3,4 [3,4; 3,4] - 3,8 [3,3; 3,8] 4,2 [4,2; 4,2]* 3,8 [3,6; 4,0] - 3,8 [3,3; 4,6] 4,6 [4,6; 4,6]* - 4,4 [4,4; 4,4]
ФВЛШ(КТ1), % 39 [36; 42] 41 [40; 43] 42 [36; 44] 42 [38; 45] 44 [40; 45] 43 [36; 44] 37 [35; 43] 43 [40; 44] 41 [41; 41] 35 [30; 40]
ФВ ЛШ (КТ2), % 51 [51;51] - 45 [45; 45] 45 [45; 45] 45 [38; 50] - 44 [39; 55] 48 [48; 48]* - 53 [53; 53]
ММЛШ(КТ1), г 183 [124; 217] 155 [113; 215] 157 [137; 227] 160 [138; 172] 142 [133; 182] 169 [144; 191] 186 [136; 228] 255 [193; 287] 170 [170; 170] 176 [176; 176]
ММЛШ (КТ2), г 120 [120; 120] - 161 [120; 172] 157 [157; 157]* 152 [152; 205] - 157(115; 199] 282 [282; 282]* - 160 [160; 160]
Примака:*— eíÓMiHHicmb eidHOCHO показника за генотипу GG того ж контингенту eipoaidna за р<0,05
Таблиця 3
Результат оцши вар1абельност/' серцевого ритму у пац/ент/в з хроннною серцееою недостатнютю в однортй динамщ л/кування метопролола
сукцинатом з урахуванням пол/морф/зму гена ¡зоферменту цитохрому Р450 2064
Показники Iгрупа, п=22 II група, п=30 III група, п=22 IV група, п=12 Vгрупа, п=3
Генотип вв, п=15 Генотип (ЗА, п=7 Генотип йв, п=22 Генотип (ЗА, п=8 Генотип йй, п=16 Генотип (ЗА, п=6 Генотип йй, п=6 Генотип (ЗА, п=6 Генотип вв, п=1 Генотип (ЗА, п-2
ЗОЫИ (КТ1), мс 55,0 [37,0; 74,0] 28,0 [12,5; 51,0] 38,0 [27,0; 89,0] 36,0 [29,0; 65,5] 43,0 [33,0; 71,0] 60 [36; 83] 62,0 [38,0; 93,0] 23,5 [17,0; 50,0] 97 [97; 97] 29 [29; 29]
ЭО^ (КТ2), мс 94,0 [26,0; 162,0] - 46,0 [45,0; 58,0] 30,0 [30,0; 30,0]* 37,0 [31,0; 40,0] - 24,0 [6,0; 34,0] 23,0 [23,0; 23,0] - -
рЫЫ 50 (КТ1), % 5,0 [3,0; 20,0] 0,5 [0,0; 1,0] 1,0 [0,0; 13,0] 1,5 [0,5; 14,0] 7,0 [2,0; 24,0] 3,0 [2,0; 7,0] 1,0 [1,0; 3,0] 0,0 [0,0; 10,0] 28 [28; 28] 8(8; 8]
рЫЫ 50 (КТ2), % 42,5 [1,0; 84,0] - 2,0 [1,0; 2,0] - 3,0 [1,0; 3,0] - 0,0 [0,0; 1,0] - - -
ТР(КТ1), мс2 2481 [1477; 4436] 808 [118; 2729] 1080 [638; 2284] 1134 [789; 2096] 1029 [760; 2474] 3365 [1278; 6218 ] 3539 [1395; 8441] 536 [290; 2406] 2497 [2497; 249 7] 2481 [2481; 2481]
ТР (КТ2), мс2 11277 [284; 22269] - 1987 [1944; 3299] 913 [913; 913]* 733 [713; 940] - 558(31; 974] 510 [510; 510] - -
ЬР (КТ1), мс2 378 [158; 493] 101 [9; 189] 199 [125; 411] 218 [129,5; 723] 193 [130; 883] 416 [316; 802] 419(141; 702] 103 [79; 424] 860 [860; 860] 153(153; 153]
и (КТ2), мс2 1021 [34; 2008] - 299 [182; 438] 68 [67; 68]* 88 [79; 124] - 140 [3; 291] 142(142; 142] - -
НР (КТ1), мс2 460 [154; 2285] 63 [37; 106] 92 [52; 448] 140 [35; 407] 239 [64; 500] 359 [81; 1154] 270 [145; 481] 42 [11; 283] 218(218; 218] 378(378; 378]
НР (КТ2), мс2 8700 [104; 17295] - 151 [121; 417] 16 [15; 16]* 334 [214; 398] - 61 [16; 125] 39 [39; 39]* - -
и/НР(КТ1) 0,724 [0,525; 2,360] 0,81 [0,249; 2,014] 1,557 [0,675; 2,212] 1,729 [1,3; 2,9] 0,808 [0,510; 2,646] 1,7 [0,75; 1,7] 0,724 [0,269; 1,362] 2,1(0,512; 7,421] 3,9 [3,945; 3,94 5] 0,40 [0,405; 0,405]
ЬР/НР (КТ2) 0,221 [0,116; 0,326] - 1,203 [1,050; 2,2] 4,3 [4,3; 4,3]* 0,289 [0,207; 0,414] - 2,302 [0,197; 2,3] 3,7 [3,669; 3,669] - -
Примта: — ей/и¡ннють в/дносно показника за генотипу вв того ж контингенту &рог1дна за р<0,05.
Таблиця 4
Результаты оц/нки сироваткого р1вню ЫТ-ргоВИРта маркерю Iнсул/норезистентност/ у пац!ент1в з хромчною серцевою недостатнктю в однор1чнш динам!ц1 Л1кування метопролола сущинатом з урахуванням пол!морф1зму гена Iзоферменту цитохрому Р450 206*4
Показники I група, п=22 II група, п=30 III група, п=22 IV група, п=12 V група, п=3
Генотип вС, п=15 Генотип СА, п=7 Генотип вС, п=22 Генотип СА, п=8 Генотип Св, п—16 Генотип СА, п—6 Генотип СС, п—6 Генотип вА, п—6 Генотип вв, п—1 Генотип СА, п=2
ЫТ-ргоВЫР (КТ1), пг/мл 85,1 [71,0; 111,9] 126,6 [88,7; 411,4] 67,8 [50,4; 112,8] 81,7 [74,7; 463,9] 85,5 [60,1; 106,9] 78,6 [58,1; 83,8] 86,0 [68,4; 256,2] 100,8 [66,5; 191,3] 41,4 [41,4; 41,4] 48,8 [38,3; 59,4]
1МТ-ргоВ1МР (КТ2), пг/мл 165,0 [79,7; 250,2] - 72,1 [62,4; 103,0] 39,4 [39,4; 39,4]" 129,1 [80,6; 497,4] - 57,1 [35,2; 79,1] 1402 [1402; 1402]* - 41,2 [41,2; 41,2]
Глюкоза (КТ1), ммоль/л 4,3 [3,9; 5,2] 4,3 [4,2; 5,9] 4,4 [3,9; 5,2] 6,0 [4,0; 7,9] 4,7 [4,4; 6,0] 8,1 [5,3; 8,2] 5,6 [5,0; 6,6] 4,1 [3,6; 5,0] 7,5 [7,5; 7,5] 7,4 [3,6; 11,2]
Глюкоза (КТ2), ммоль/л 4,4 [4,4; 4,4] - 4,6 [4,3; 5,2] 7,5 [7,5; 7,5] 6,7 [5,1; 7,9] - 6,1 [6,1; 6,1] 5,0 [5,0; 5,0] - 4,0 [4,0; 4,0]
1нсул1н (КТ1), мкОд/мп 13,0 [12,2; 19,8] 15,3 [7,1; 15,7] 24,1 [15,7; 28,8] 31,4 [24,6; 61,4] 31,8 [22,2; 52,5] 27,0 [14,3; 46,4] 39,0 [13,7; 65,7] 18,3 [13,4; 23,9]* 161,7 [161,7; 161,7] 29,4 [15,3; 43,5]
1нсул1н (КТ2), мкОд/мп 14,7 [7,1; 22,4] - 20,8 [14,5; 31,1] 88,2 [88,2; 88,2]* 25,6 [25,6; 28,4] - 17,9 [17,2; 28,8] 24,8 [24,8; 24,8]* - 9,6 [9,6; 9,6]
НОМА-1Р! (КТ1) 2,9 [1,6; 4,6] 2,4 [1,4; 3,0] 5,2 [3,1; 7,8] 6,4 [4,4; 12,8] 6,9 [4,2; 11,4] 6,5 [1,8; 10,1] 9,6 [3,1; 18,2] 3,7 [3,1; 6,7] 53,6 [53,6; 53,6] 12,1 [2,4; 21,7]
НОМА-1Р! (КТ2) 6,6 [4,0; 9,2] - 29,7 [17,3; 33,5] 71,4 [71,4; 71,4]* 36,8 [23,0; 45,3] - 21,0 [7,5; 66,2] 53,3 [53,3; 53,3]* - 6,5 [6,5; 6,5]
|
£
1
Сд
I »
а
п е-
х
»
8 К Л
а »
I 1
I
§
г Й.
л
а »
» »
Прим1тка: — вЮм/ннкть в/дносно показника за генотипу Зв того ж контингенту арогЮна за р<0,05
Загальна оцшка ЯЖ за Мiнeсотським опиту-вальником мала протилежну динамку залежно вщ дослщжуваного генотипу. Якщо за генотипу GG спостеркалася тeндeнцiя до збтьшення до 48 [21,5; 61,5] бaлiв проти вихiдних
45 [31; 64] бaлiв, то у контингeнтi з генотипом GA — навпаки, зменшення: до 32 [16; 48] проти вихщних 54 [44; 64].
У процеа лкування загалом полiпшувaлися кapдiогeмодинaмiчнi показники (табл. 2). Звер-тае на себе увагу переважно менш сприятливий, а подекуди i дiaмeтpaльно протилежний (негати-вний) характер динамки за генотипу GA.
Динамка показниш серцевого ритму демон-струвала оптимiзaцiю пapaмeтpiв вегетативного балансу у виглядi зниження частот високого й середнього ризику за величиною стандартного вщхилення середньо'|' тpивaлостi RR (SDNN), впливу симпатичною ланки регуляцй (LF), зни-женню шдексу ваго-симпатичного балансу (LF/HF) тощо (табл. 3).
Аналопчно, менш виразн позитивнi, а подекуди й негативн ефекти терапи встановлено щодо сироваткового piвня NT-proBNP та марке-piв iнсулiноpeзистeнтностi в процеа лкування метопролола сукцинатом у па^ен^в з ХСН на фонi ожиршня (табл. 4).
Загалом отpимaнi дан носять попepeднiй характер i потребують подальшого доповнення й уточнення, перш за все зi збтьшенням контингенту обстежених, що дозволить пщвищити ста-тистичну потужнiсть дослщження i виявити до-стовipнi зaкономipностi, якi нapaзi мають характер тенденци.
Висновки
1. На ефективнють застосування метопролола сукцинату в тривалш динaмiцi лiкувaння пaцiентiв iз ХСН на фонi ожиpiння впливае олн гонуклеотидний полiмоpфiзм гена iзофepмeнту системи цитохрому Р450 2D6*4.
2. Несприятливий алель A олконукпеотидно-го полiмоpфiзму гена iзофepмeнту системи цитохрому Р450 2D6*4 у гетерозиготному генотип GA aсоцiйовaний зi збтьшенням ваги тта.
3. У контингент з гетерозиготним генотипом GA, поpiвняно з гомозиготним GG, менш вираз-на позитивна динамка пapaмeтpiв якост життя, клiнiчного статусу, покaзникiв гемодинамки та ритму серця та мapкepiв iнсулiноpeзистeнтностi в пpоцeсi лiкувaння метопролола сукцинатом у па^етчв з ХСН на фот ожиршня.
Перспектива подальших дослiджень
Продовження вивчення pолi полiмоpфiзму гена iзофepмeнту системи цитохрому Р450 CYP2D6 в aспeктi eфeктивностi застосування цього препарату у па^етчв iз ХСН на фонi ожиршня зi спостереженням якнайбтьшо' кiлькостi випадш для досягнення належно''' статистично''' потужност дослiджeння i обфунтування прото-
колiв застосування метопролола сукцинату у па^етчв iз хСн на фонi ожиршня з урахуванням виявлено' pолi полiмоpфiзму гена iзофepмeнту системи цитохрому Р450 CYP2D6*4.
Лiтература
1. Горбась I. М. Високий серцево-судинний ризик населення Укра-'ни: вирок чи точка вщлку / I. М. Горбась // Львiвський кпiнiчний вiсник. — 2013. — № 3. — С. 45-48.
2. Rogers C. Heart Failure: pathophysiology, diagnosis, medical treatment guidelines, and nursing management / C. Rogers, N. Bush // Nurs Clin North Am. — 2015. — Vol. 50, Issue 4. — P. 787-799.
3. Meyer K. Central hemodynamics in obesity / K. Meyer // Therapeutische Umschau. Revue thérapeutique. — 2013. — Vol. 70, № 2. — P. 77-80.
4. Sjoberg N. Moderate weight loss improves heart rate variability in overweight and obese adults with type 2 diabetes / N. Sjoberg, G. D. Brinkworth, T. P. Wycherley [et al.] // Journal of Applied Physiology. — 2011. — Vol. 110, № 4. — P. 1060-1064.
5. Фадеенко Г. Д. Роль ожиршня та цукрового дiaбeту 2 типу у ви-никненш атеротромботичного ризику при iшeмiчнiй хвоpобi серця / Г. Д. Фадеенко, О. 6. Запровальна. // Укра'нський терапе-втичний журнал. - 2014. - № 3-4. - Режим доступу: http://nbuv.gov.ua/UJRN/UTJ_2014_3-4_5.
6. Воронков Л. Г. Рекомендацп' з дiaгностики та лкування хрошч-ноТ серцевоТ недостатност / Л. Г. Воронков, К. М. Амосова,
A. Е. Багрш [та ш.] // Серцева недостатнють. — 2012. — № 3. — C. 60-96.
7. Тащук В. К. [-^i пщходи до дiaгностики та лкування серцевоТ недостатност / В. К. Тащук, О. С. Полянська, О. I. Гулага // Бу-ковинський медичний вюник. — 2014. — Т. 18, № 2. — С. 159161.
8. Yancy C. W. 2013 ACCF/AHA guideline for the management of heart failure: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines / C. W. Yancy, M. Jessup, B. Bozkurt [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. — 2013. — Vol. 62, Issue 16. — P. 147-239.
9. Çavuçoglu Y. Practical approaches for the treatment of chronic heart failure: Frequently asked questions, overlooked points and controversial issues in current clinical practice / Y. Çavuçoglu, H. Altay, A. Ekmekçi [et al.] // Anatol. J. Cardiol. — 2015. — Issue 15, Suppl. 2. — P. 1-60.
10. Вдовиченко В. I. Мiжмeдикaмeнтознa конкурен^я як одна з причин неефективнос^ та побiчноï дм' лшв / В. I. Вдовиченко,
B. В. Кульчицький // Гепатолопя. — 2015. — № 2.— С. 6-15.
11. Batty J. A. An investigation of CYP2D6 genotype and response to metoprolol CR/XL during dose titration in patients with heart failure: a MERIT-HF substudy / J. A. Batty, A. S. Hall, H. L. White [et al.] // Clin. Pharmacol. Ther. — 2014. — Vol. 95, № 3. — P. 321-330.
12. Sharp C. F. CYP2D6 genotype and its relationship with metoprolol dose, concentrations and effect in patients with systolic heart failure / C. F. Sharp, S. J. Gardiner, B. P. Jensen [et al.] // Pharmacogenomics J. — 2009. — Vol. 9, № 3. — P. 175-184.
13. Baudhuin L. M. Relation of ADRB1, CYP2D6, and UGT1A1 polymorphisms with dose of, and response to, carvedilol or metoprolol therapy in patients with chronic heart failure / L. M. Baudhuin, W. L. Miller, L. Train [et al.] // American Journal of Cardiology. — 2010. — Vol 106, № 3. — P. 402-408.
14. Lymperopoulos A. Impact of CYP2D6 Genetic Variation on the Response of the Cardiovascular Patient to Carvedilol and Metoprolol / A. Lymperopoulos, K. A. McCrink, A. Brill // Current Drug metabolism. — 2015. — Vol. 17, № 1. — P. 30-36.
15. Fukumoto K. Effect of amiodarone on the serum concentration/dose ratio of metoprolol in patients with cardiac arrhythmia / K. Fukumoto, T. Kobayashi, K. Tachibana [et al.] // Drug Metabolism and Pharmacokinetics. — 2006. — Vol. 21, № 6. — P. 501-505.
16. Frank D. Evaluation of probe drugs and pharmacokinetic metrics for CYP2D6 phenotyping / D. Frank, U. Jaehde, U. Fuhr [et al.] // European Journal of Clinical Pharmacology. — 2007. — Vol. 63, № 4. — P. 321-333.
17. Seeringer A. Enantiospecific pharmacokinetics of metoprolol in CYP2D6 ultra-rapid metabolizers and correlation with exercise-induced heart rate / A. Seeringer, J. Brockmöller, S. Bauer [et al.] // European Journal of Clinical Pharmacology. — 2008. — Vol. 64, № 9. — P. 883-888.
18. Jin S. K. Influence of CYP2D6*10 on the pharmacokinetics of metoprolol in healthy Korean volunteers / S. K. Jin, H. J. Chung, M. W. Chung [et al.] // Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics. — 2008. — Vol. 33, № 5. — P. 567-573.
19. Aspromonte N. Modulation of cardiac cytochrome P450 in patients with heart failure / N. Aspromonte, F. Monitillo, A. Puzzovivo [et al.] // Expert opinion on drug metabolism & toxicology. — 2014. — Vol. 10, № 11. — P. 327-339.
Реферат
ВЛИЯНИЕ ПОЛИМОРФИЗМА ГЕНА ИЗОФЕРМЕНТА СИСТЕМИ ЦИТОХРОМА Р450 2D6*4 НА ЭФФЕКТИВНОСТЬ МЕТОПРОЛОЛА СУКЦИНАТА В ЛЕЧЕНИИ ПАЦИЕНТОВ С ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ НА ФОНЕ ОЖИРЕНИЯ Гасанов Ю. Ч.
Ключевые слова: хроническая сердечная недостаточность, ожирение, лечение, метопролола сукцинат, изофермент цитохрома Р450 2D6*4, генетический полиморфизм, качество жизни, вариабельность ритма, гемодинамика.
Хроническая сердечная недостаточность — частое и тяжелое осложнение сердечно-сосудистых заболеваний, одним из наиболее перпективных фармакотерапевтических подходов к которому является применение бета-адреноблокаторов, в частности, метопролола сукцината, однако, вопросы эффективности его использования при наличии у пациента ожирения и с учетом генетического полиморфизма изофермента системе цитохрома Р450 CYP2D6*4, который принимает участие в метаболиза-ции этого препарата, изучены недостаточно. С целью анализа эффективности метопролола сукцината у пациентов с ХСН на фоне ожирения c учетом генетического полиморфизма изофермента системы цитохрома Р450 CYP2D6*4 проведено проспективное исследование с участием 89 пациентов обоих полов с ХСН II-III стадий в возрасте 32-87 (61 [56; 68]) лет, 63 мужчины и 26 женщин, из которых по индексу массы тела нормальный исходный вес имели 22 (25 %) пациентов, избыточный — 30 (33 %) больных, ожирение 1 степени — 22 (25 %) участников, 2 степени — 12 (14 %) пациентов, 3 степени — 3 (3 %) человека, а также 21 практически здоровое лицо контрольной группы. Исследовали клинические признаки по шкале оценки клинических симптомов (ШОКС), толерантность к физической нагрузке в тесте 6-минутной ходьбы, качество жизни по Миннесотскому опроснику, центральную гемодинамику — допплер- и эхокардиографическим методом, вариабельность сердечного ритма — холтеровским мониторингом. Исследование аллельного полиморфизма G1846A гена CYP2D6 проводили методом полимеразной цепной реакции (ПЛР) в реальном времени. Установлена тенденция (р<0,10) к ассоциации неблагоприятного аллеля A олигонуклеотидного полиморфизма гена изофермента системы ци-тохрома Р450 2D6*4 в гетерозиготном генотипе GA с нарастанием веса тела. Частота его составила 14 из 37 (38 %) среди пациентов с ХСН и ожирением; 15 из 52 (29 %) среди больных с ХСН и нормальным или чрезмерным весом тела; 5 из 21 (24 %) — среди здоровых лиц контроля. Показано, что применение метопролола сукцината в одногодичной динамике лечения пациентов с ХСН на фоне ожирения под контролем параметров кардиогемодинамики и сердечного ритма характеризуется относительно быстрым и стабильным достижением целевых клинико-функциональных показателей, хорошей переносимостью и низкой частотой летальных исходов вследствие прогрессирования ХСН, а также значимым повышением качества жизни и приверженности пациентов к лечению. Однако, в контингенте з гетерозиготным генотипом GA, в сравнении с гомозиготным GG, установлена менее выраженная положительная динамика параметров качества жизни, клинического статуса, показателей гемодинамики и ритма сердца, сыровороточного уровня NT-proBNP и маркеров инсулинорезистентнос-ти в процессе лечения метопролола сукцинатом у пациентов с ХСН на фоне ожирения. Перспективой дальнейших исследований является логико-статистическое обоснование протоколов применения ме-топролола сукцината у пациентов с ХСН на фоне ожирения с учетом выявленной роли полиморфизма гена изофермента системы цитохрома Р450 CYP2D6*4.
Summary
INFLUENCE OF ISOENZYME OF Р450 2D6*4 CYTOCHROME SYSTEM GENE POLYMORPHISM ON METOPROLOL SUCCINATE EFFICACY IN TREATMENT OF PATIENTS WITH CHRONIC HEART FAILURE CONCOMITANT OBESITY Gasanov Yu. Ch.
Key words: chronic heart failure, obesity, treatment, metoprolol succinate, isoenzyme of cytochrome Р450 CYP2D6*4, gene polymorphism, quality of life, cardiac rhythm variability, hemodynamics.
Chronic heart failure is a common and severe complication of cardiovascular diseases, and the use of beta-blockers, particularly, metoprolol succinate is one of promising pharmacotherapeutic approaches to correct this condition. Nevertheless, using it in case of comorbid obesity and taking into account of isoenzyme of Р450 2D6*4 cytochrome system gene polymorphism that is involved in metabolization of this medicament has not been studied enough well. In order to study the efficacy of metoprolol succinate in the therapy for patients with chronic heart failure and concomitant obesity taking into account of isoenzyme of Р450 2D6*4 cytochrome system gene polymorphism this prospective research was carried out. It included 89 patients of both sex (63 males and 26 females) with chronic heart failure of II-III stages, aged 32-87 (61 [56; 68]) years. Normal body mass index and normal weight was detected in 22 (25 %) patients, 30 (33 %) patients were overweight, obesity of the 1st degree was diagnosed in 22 (25 %) participants, of the 2nd degree - in 12 (14 %) patients, and on the 3rd degree - in 3 (3 %) persons. Control group was made up of 21 healthy individuals. Clinical signs were evaluated with clinical symptoms estimation scale, exertion tolerance by the 6-minute walk test; health-related quality of life was assessed by using Minnesota questionnaire, central hemodynamics by doppler- and echocardiography method, cardiac rhythm variability with electrocardiographic monitoring. The research of allelic polymorphism G1846A of CYP2D6 gene was conducted by the
method of polymerase chain reaction (PCR) in real time. There was a tendency (p<0,10) towards the association between unfavourable allele A oligonucleotide polymorphism of cytochrome system P450 2D6*4 isoenzyme gene in heterozygous genotype GA and body weight. Its frequency made up 14 cases out of 37 (38 %) among the patients with chronic heart failure and obesity; 15 cases out of 52 (29 %) among patients with chronic heart failure and normal or excess weight; 5 cases of 21 (24 %) among healthy individuals of control group. It has been shown that one year dynamics of the treatment of obese patients with chronic heart failure by using metoprolol succinate under cardiac hemodynamics and rhythm control is characterized by relatively fast and stable reaching targeted clinical and functional parameters, good tolerance and low level of lethal outcomes caused by heart failure progression, and also by significant improvement of quality of life and patient's compliance to the treatment. While, in the cohort with heterozygous GA genotype, comparing with homozygous GG genotype, the positive dynamics was comparatively not so pronounced in the quality of life, clinical picture, parameters of hemodynamics and heart rhythm, serum level of NT-proBNP and insulin resistance markers during the treatment with metoprolol succinate in the patients with chronic heart failure and concomitant obesity. The further studies will deal with logic-statistical grounding of protocols for metoprolol succinate use in patients with chronic heart failure and concomitant obesity with taking into account the role of oligonucleotide polymorphism of cytochrome system P450 2D6*4 isoenzyme gene described in this article .
УДК159.923:616.89+616.12-008+615.851 Герасименко Л.О., 1саков Р.1., Гринь К.В.
ПРЕДИКТОРИ ФОРМУВАННЯ ПСИХОСОЦ1АЛЬНО1 ДЕЗАДАПТАЦП У Ж1НОК З СОМАТО-ВЕГЕТАТИВНОЮ ДИСФУНКЦИЮ СЕРЦЕВО-СУДИННО1 СИСТЕМИ
ВДНЗУ «Украшська медична стоматолопчна акаде1^я», м. Полтава
Метою даного досл'дження було встановити предиктори формування психосо^ально)' дезадапта-цИ на п'дстав! клМко-психопатолог'чних та патопсихолог'чних особливостей жнок з сомато-вегетативною дисфункцею серцево-судинно)' системи. Для реалiзацiУ мети / завдань досл'дження було обстежено 87 осб жночо)' стат/ за допомогою клМко-психопатолог'чного, психометричного, психод'агностичного та статистичного методв. Встановлено, що клМко-психопатолог'чними предикторами розвитку психосо^ально)' дезадаптацИ у жiнок '¡з сомато-вегетативною дисфункц-ею серцево-судинно)' системи е астено-депресивний синдром (93,3±3,9%), психiчна втомлювансть (93,3±1,5%) та емоцйна лабШьн'ють (82,2±2,4%).
Ключов1 слова: психосоц1альна дезадаптац1я, сомато-вегетативна дисфункц1я.
Робота е фрагментом НДР «Психосоцальна дезадаптаця при невротичних розладах у жнок (клiнiко-психопатологiчна характеристика, принципи реабттацп та профлактики)», державний реестрацйний номер 0115Ш04877.
ку та профтактику формування психосо^ально'Т
Вступ
За поширенютю чтьне мюце серед психiчних розладiв посщае невротична патолопя. Одыею iз головних причин формування таких тенденцш е постшне ускладнення функцюнування в уах аспектах людського життя - вщ еколопчного до со^ального ^ звичайно, психолопчного [1,2]. В умовах сучасного патоморфозу, серед невротичних розладiв найчаспше зус^чаються форми, обтяжен соматичним i невролопчним фоном, стшк до лкування стани, що призводять до ш-валщизаци хворих. Це надае данш проблемi не ттьки медичного, але й надзвичайно важливого со^ального значення. Зокрема, медико-со^альш наслщки невротичних розладiв вклю-чають хрошчний перебк, вираженють со^ально-го дистресу, зниження працездатност та пору-шення со^ально'Т адаптацп [3].
Незважаючи на визнаний взаемозв'язок формування сташв дезадаптаци iз невротичними розладами, зокрема у жшок, системы дослн дження даного напрямку е новими та вивченими недостатньо [4,5]. Невиршенють перелiчених проблем суттево утруднюе своечасну дiагности-
дезадаптацп у жшок iз невротичними розладами [6,7].
Прюритетним у даному напрямку е визначен-ня типологп неврозу у поеднанн з визначенням стану со^альноТ адаптацп, стресдолаючоТ пове-дшки, впливу коморбщноТ патологи на рiвень постстресорного реагування, ризику розвитку постстресорноТ депреси, предикторiв формування дезадаптивноТ поведшки (бiологiчних, психо-логiчних та со^альних) [8,9].
Мета роботи
Встановити предиктори формування психо-соцiальноТ дезадаптацiТ на пiдставi кпшко-психопатологiчних та патопсихолопчних особливостей жiнок з сомато-вегетативною дисфункцн ею (СВД) серцево-судинноТ системи.
Матерiал та методи дослiдження
За умов шформованоТ згоди до дослщження залучено 87 осiб жшочоТ стат^ якi звертались за консультативною та лкувальною допомогою до спiвробiтникiв кафедри психiатрi!, наркологiТ та
