CC BY
40
ОГЛЯД Л1ТЕРАТУРИ
© Кайдашев И.П., Шлыкова О.А., Измайлова О.В. УДК [577.21+615]:616-071
ЭВОЛЮЦИОНИРОВАНИЕ И СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ФАРМАКОГЕНЕТИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ (ЧАСТЬ I)
Кайдашев И.П., Шлыкова О А., Измайлова О.В.
Высшее государственное заведение Украины «Украинская медицинская стоматологическая академия», НИИ Генетических и иммунологических основ развития патологии и фармакогенетики, г.Полтава
Проблема генетичног варгацИ (полгморфгзм генгв) мае безпосередне вгдношення як до мехашзмгв виникнення хвороб, так I до ефективностг фармакотерапИ. Генетичний полгморфгзм може по-разному вгдбиватися на ефективностI лжарських препарат1в за рахунок як модифгкацИ ¡х метаболгзму, всмоктування, екскрецИ, так I змти структури I функцП рецепторгв, на як впливають л1ки. Дисциплгною, що вивчае генетично детермгнова-ну вгдповгдь на лжарську тератю на ргвнг одиничних гетв, е фармакогенетика, на ргвнг цшого геному людини -фармакогеном1ка. Досягнення в галузг молекулярног бюлогН за останнг десятилгття перетворили фармакоге-нетику з1 складовог частини дисциплти в самостшний роздт клШчног фармакологи, I в даний час фармакогенетика е дисциплтою в областг прикладних бгомедичних дослгджень, що найбшьш активно розвиваеться. Вза-емовгдносини м1ж природою лжувального препарату I генотипом хворого, що виявляють особливостг реакцП оргатзму пацгентгв з ргзними генотипами, все частше враховуються в ргзних схемах лжування захворювань. Юнцева мета фармакогенетики - озброти л1кар1в знаннями I методами, як дозволять тдивгдуалгзувати фар-макотерапгю, оцгнити переваги використання фармакогенетичних тдход1в до терапевтичних результатгв, а також визначити гх роль у щодентй клтчтй практицг. Своечастсть розвитку цього напряму визначае необ-х1дн1сть проведення подальших науково-практичних дослгджень, як вгдкривають нов1 шляхи до розумтня кл1-нжо-генетичних детермтант розвитку найбшьш поширених захворювань, а також допоможуть виргшити проблему чутливостI ргзних людей до р1зноман1тних клаав лгкарських препаратгв.
Ключовi слова: фармакогенетика, г^морфнзм гешв, Фармакогенетика отдельных крупных генов и клинические проявления
Фармакогенетика как наука ведет свое начало от анализа достаточно редких экстремальных реакций (фенотипов), которые наблюдались у некоторых людей; в качестве таких фенотипов были или врожденные заболевания, или необычные реакции на лекарственные препараты или факторы внешней среды. Описано около 12 миллионов однонуклеотидных полиморфизмов (ЭЫР) в геноме человека, а также большое число других геномных вариаций. Важность врожденной химической индивидуальности в функциях метаболических ферментов хорошо известна уже более 100 лет [1]. Ниже будет приведен пример зависимости реакций человека на лекарственные вещества от наследственных вариантов генов.
Таким образом, первая часть обзора направлена на освещение полиморфизмов, имеющих выраженное и подтвержденное значение в измененной реакции на лечение препаратами, эффект которых изменен полиморфными белками (табл.1).
кпУчна фармаколопя
Генетические различия в ферментативном метаболизме лекарственных препаратов
Глюкоза-6-фосфат дегидрогеназа Дефицит фермента глюкоза-6-фосфат дегидроге-назы (¿6рОИ) был выявлен, когда около 10% солдат афроамериканцев пострадало от гемолиза во время лечения противомалярийными препаратами (прима-хин и другие препараты), в то время как белые американцы нормально переносили эти лекарства [2]. Электрофильные реактивные метаболиты многих препаратов могут плохо детоксицироваться у носителей унаследовавших з6РОИ недостаточность с X-хромосомой [3]. В настоящее время охарактерезова-но более 150 мутаций, являющихся причиной дефицита 36Р0И. Из-за такого сложного генетического фона, клиническая диагностика заболевания по-прежнему основывается на анализе фенотипа - оценка активности фермента в эритроцитах. К счастью, эта болезнь в основном самостоятельно проходит при отмене препаратов, вызывающих гемолиз. Тем не менее, носители генов, определяющих недостаточность 36Р0И, должны избегать приема таких препаратов.
Таблица 1
Доказанные биомаркеры: фармакогенетические полиморфизмы с доказанными функциональными влияниями, которые
следует регулярно учитывать при разработке лекарственных препаратов
Белок Аббревиатура Типичные субстраты, лиганды или лекарственные препараты, для которых полиморфизм может быть существенным
Глюкоза-6-фосфат деги-дрогеназа G6PDH Многие лекарства, образующие электрофильные реактивные метаболиты в клетках человеческого организма
Бутирилхолин эстераза ВСНЕ Мивакуриум, прокаин, сукцинилхолин
Ы-ацетилтрансфераза 2 типа ЫАТ2 Изониазид, ароматические амины (гигиена и токсикология)
Цитохром Р450 2D6 CYP2D6 Амитриптилин, кломипрамин, дезипрамин, доксепин, дулоксетин, имипрамин, нортриптилин, тримипрамин, пароксетин, венлафаксин; галоперидол, перфена-зин; хлорпромазин, перазин, прометазин, тиоридазин, циклопентиксол; арипип-разол, оланзапин; амфетамин, атомоксетин; карведиол, метопролол, небиво-лол, пропранолол, тимолол; перексилин; энкаинид, флекаинид, мексилетин; ондансетрон, трописетрон; кодеин, трамадол; тамоксифен
Цитохром Р450 2С19 СУР2С19 Омепразол, эзомепразол, лансопразол, пантопразол, рабепразол; ворикона-зол; диазепам, алпразолам; амитриптилин, имипрамин, доксепин; моклобемид; циталопрам; Б-мефенитоин, фенитоин, примидон; клопидогрель; прогванил; циклофосфамид, тенипозид
Цитохрома Р450 2С9 CYP2C9 Б-варфарин, аценокумарол, фенпрокумон; глимепирид, толбутамид, глибурид, натеглинид; лосартан, кандесартан, ирбесартан; целекоксиб, диклофенак, ибу-профен, флурбипрофен, супрофен, напроксен, мелоксикам, теноксикам, пирок-сикам, лорноксикам; фенитоин; флувастатин; торсемид
Тиопурин Б-метилтрансфераза ТРМТ 6-меркаптопурин, 6-тиогуанин, азатиоприн
Дигидропиримидин де-гидрогеназа DPD 5-фторурацил, капецитабин
трансфераза уридин дифосфоглюкуроновой кислоты тип 1А1 1ЮТ1А1 Билирубин, иринотекан
Витамин К эпоксид реду-ктаза VKORC1 Варфарин, аценокумарол, фенпрокумон
Коагуляционный фактор V FV Гепарин, оральные контрацептивы, эстрогены
Органические анионы транспортирующий полипептид 1 ОАТР1В1 Почти все статины, метотрексат, репаглинид, рифампин, торсемид
Основные локусы гисто-совместимости Н1.А-В Н1.А-В * 5703 -прогнозирование гиперчувствительности Абакавиру
Второй вывод по вопросу о влиянии межэтнических различий был сделан, основываясь на соотношение риск/польза лекарственных препаратов. Гемолиз после приема примахина очень редко выявляется в северной Европе у белых народов, однако он встречается более чем у 10% представителей африканских и некоторых средиземноморских народов. Эти межэтнические различия в частоте генетических полиморфизмов населения имеют чрезвычайно важное значение с точки зрения применения лекарственных препаратов в разных регионах всего мира. Каждой компании, заинтересованной в маркетинге препарата, рекомендуется тщательно изучить фармакогенетику, в отношении межэтнических различий в генах, имеющих значение в биотрансформации препаратов и фа-рмакодинамике [4]. И, конечно, эти межэтнические разногласия, также следует учитывать в системе фа-рмаконадзора, а также в сообщениях о неблагоприятном влиянии лекарственных препаратов, всегда учитывая этнические признаки. Различия в частоте фар-макогенетических полиморфизмов является наиболее важной причиной межнациональных различий в ответе на лекарстенные препараты [5].
Пример с G6PDH раскрывает третий очень важный момент - важной является, прежде всего существенность изучения фармакогенетики для юридических, социальных и этических последствий, т.к. многие фармакогенетические варианты положительно или
отрицательно влияют на здоровье человека - носителя генов, определяющих недостаточность G6PDH подвержены гемолизу, вследствии действия противомалярийных препаратов.
Бутирилхолин эстераза
Было замечено, что мышечные релаксанты сукци-нилхолин и мивакуриум примерно у 0,1% пациентов действуют значительно сильнее и, если врачи не принимают соответствующих мер у этих пациентов, то это может привести к гибели в результате апноэ. Продолжительное действие сукцинилхолина и мива-куриума объясняется унаследованной недостаточностью холинэстеразы плазмы, известной также как бу-тирилхолин эстераза (ВСНЕ) [6]. Несмотря на то, что стало доступным генотипирование пациентов (например, путем анализа молекулярно-генетических методов) для выявления основных генетических вариантов, изучение фенотипа (ВСНЕ активность), по-прежнему предпочтительней, вследствии легкого использования и информативности при приобретенных заболеваниях печени.
Ы-ацетилтрансфераза тип 2
Ацетилирование представляет собой вторую фазу метаболизма некоторых ксенобиотиков, в том числе противотуберкулезных препаратов, таких как изониа-зид. Показано, что приблизительно у половины белого населения быстрее протекают процессы ацетил-ирования изониазида, тогда как у другой половины
населения медленнее [7, 8]. Был определен фермент, отвечающий за этот процесс - фермент 2 типа ари-ламин-Ы-ацетилтрансфераза (NAT2) [9]. Наличие нескольких аминокислотных замен в ферменте приводит к его низкой стабильности или низкой активности [10]. При одинаковой дозе препарата изониазида, у пациентов с медленным ацетилированием повышается концентрация изониазида в крови, и, как следствие, повышается его антибактериальная эффективность, но это также может усиливать побочные действия противотуберкулезного препарата. У остальных пациентов с быстрым ацетилированием изониазида определяется низкий уровень концентрации препарата в крови и тканях. В этой группе действие препарата менее эффективно, но, вероятнее, и меньшее проявление негативных влияний на организм.
Уже более 50 лет врачам известно о влиянии полиморфизма на процессы ацетилирования, но по-прежнему NAT2 полиморфизм, как правило, не учитывается при назначении изониазида. Это, общая черта фармакогенетических исследований: знание всех значимых, с медицинской точки зрения генетических полиморфизмах, не обязательно означает использование врачами этого знания на благо пациента. Еще окончательно не завершены клинические исследования, свидетельствующие, что корректировка дозы изониазида, в соответствии с генотипом NAT2, действительно снижает гепатотоксичность данного препарата и улучшает терапевтический эффект, [11], даже спустя 50 лет после открытия NAT2 полиморфизма.
Цитохром P450 2D6
Полное отсутствие активности фермента цитохром P450 2D6 (CYP2D6) было впервые выявлено в 1975 году на основании увеличения негативных эффектов у пациентов, получающих препараты дебри-зоквин (debrisoquine) и спартин (sparteine) [12, 13]. После изучения многочисленных вариантов генов [14, 15] в белой популяции с недостаточной активностью, низкой активностью и ультрабыстрой активностью фермента [16-18], было показано, что медленное протекание метаболизма зависит от определенного генетического полиморфизма CYP2D6 [19]. Существует широкий спектр ферментативной активности, начиная от полного отсутствия активности фермента, у так называемых медленных метаболизаторов (ММ), очень низкой активности у носителей аллеля низкой активности или отсутствия этого аллеля, до промежуточной активности у гетерозиготных носителей активного и недостаточно активного аллеля, от высокой активности быстрых метаболизаторов (БМ) и до очень высокой активности ультрабыстрых метаболи-заторов (УМ).
Клинические проявления CYP2D6 генотипа зависят от того, биоактивируются лекарственные препараты цитохромом P450 2D6 (CYP2D6) или инактиви-руются. Некоторые из субстратов CYP2D6 представлены в таблице 1 [20]. Большинство из них метаболи-зируется до неактивных метаболитов. Однако существуют исключения для некоторых препаратов, таких как кодеин, трамадол, тамоксифен и энкаинид (encainide), которые биоактивируются CYP2D6. Трудно понять, почему такой широкий спектр генетических вариантов ферментативной активности CYP2D6 практически не используется в клинической практике. Неблагоприятные влияние доз лекарственных препа-
ратов и, как следствие, качество жизни и выживание больных раком молочной железы, получающих тамоксифен, может зависеть от активности этого фермента [21]. Необходимо дальнейшее исследование фар-макогенетического генотипирования CYP2D6 для более широкого применения в медицинской практике -корректировки рекомендованной дозы лекарственного препарата на основе имеющихся опубликованных фармакокинетических данных (см. [22-24]). Эта взаимосвязь, рекомендованных доз лекарственных препаратов на основе полиморфных вариантов генотипа CУP2D6, показывает, как индивидуальный подход в медицине может работать в повседневной медицинской практике.
Цитохром Р450 С19
Полное отсутствие фермента СУР2С19 было впервые описано в результате медленной элиминации Б-энантиомера противоэпилептического препарата ме-фенитоин [25]. СУР2С19 метаболизирует все ингибиторы протонного насоса, некоторые антидепрессанты и противогрибковый препарат вориконазол. Примерно у 3% белых и около 20% населения Азии абсолютно отсутствует активность этого фермента. Это связано с несколькими вариантами, у белых большинство вариантов активности фермента объясняется генетическим вариантом СУР2С19*2 [26], в тоже время в мире рассматривается большое число других генетических вариантов, в частности СУР2С19*3 [27, 28]. В результате ко-доминантного способа наследовния гетерозиготные носители составляют около половины гомозиготных носителей СУР2С19. Промоторный вариант, названный СУР2С19*17, описан недавно и связан с очень быстрым метаболизмом [29]. Медицинское значение СУР2С19 зависит от того, в активные или неактивные метаболиты преобразуются лекарственные препараты. Так, трициклические антидепрессанты преобразуются СУР2С19 в активные метаболиты. Такое пролекарство как клопидогрель, очень важный антитромботический агент, частично биоак-тивируется с участием СУР2С19 [30]. Однако до сих неоднозначно изучены перспективы генотипирования СУР2С19 для определения эффектов при применении клопидогреля: возможность снижения тромбоза с одной стороны или уменьшения кровоточивости с другой. В тоже время, инактивирование протонного насоса, а также существенное улучшение терапии ингибиторами протонного насоса, можно получить при назначении их с учетом результатов генотипирования СУР2С19 [31].
Цитохром Р450 2С9
Давно известна генетически обусловленная низкая активность СУР2С9, обнаруженная при изучении метаболизма толбутамида и фенитоина. У белых это главным образом аберрация, которая происходит из-за замены двух аминокислотных остатков в ферментах, названных СУР2С9*2 и СУР2С9*3 [32, 33]. В тоже время, в мире рассматривается большое число других генетических вариантов СУР2С9 [34, 35]. Наличие полиморфизмов СУР2С9 являются определяющими в эффективности действия и проявлении неблагоприятных эффектов многочисленных нестероидных противовоспалительных средств [36-39], антидиабетических препаратов на основе сульфонилмо-чевины [40-43] и, что самое важное, оральных антикоагулянтов, принадлежащих к классу ингибиторов
эпоксидредуктазы витамина К (УКОРС1) [44]. Многочисленные исследования показали, что полиморфизм СУР2С9 следует учитывать в терапии варфарином, и разработаны практические алгоритмы его применения [45].
Тиопурин Э-метилтрансфераза
Около 30 лет назад был обнаружен аутосомаль-ный кодоминантный генетический полиморфизм гена тиопурин Э-метилтрансферазы. Это один из основных факторов, определяющих эффективность и токсичность 6-меркаптопурина, 6-тиогуанина и азатиоп-рина [46]. Аминокислотные замены А1а18Рго, А!а154ТИг и сочетание А!а154ТИг с Туг240СуБ, известны как ТРМТ аллели *2, *3С, *3А. У белых народов частота аллелей составляет, соответственно, 0,4; 0,2 и 4,4%, что объясняет, более низкое фенотипическое проявление тиопурин Э-метилтрансферазы. Частота встречаемости гомозиготных носителей двух неактивных ТРМТ аллелей в белой популяции - 0,3%. Однако, у 10% гетерозиготных носителей дефицит ТРМТ приводит к потенциально опасным последствиям [47], этот факт рекомендуется даже указывать на ярлыке тиопуриновых препаратов [48]. Несмотря на рекомендации, по-прежнему в Европейском Союзе менее 12% онкологических, гематологических и педиатрических отделений регулярно осуществляют ТРМТ генотипи-рование или фенотипирование до назначения тиопу-риновых препаратов, а в 2005 году в 53% случаев тест не выполнялся [49].
Дигидропиримидин дегидрогеназа
Фермент дигидропиримидин дегидрогеназа (ОРО) ограничивает скорость катаболизма урацила и тими-на, преобразует 5-фторурацил (5-фУ) в неактивный дигидрофторурацил. У человека, более 80% поступающего 5-ФУ инактивируется ОРО. Дефицит ОРО имеет большое значение не только с терапией 5-ФУ, но и может быть связан с серьезными неврологическими недостатками, хотя нет простого соотношения генотип-фенотип [50]. Недостаточная или очень низкая активность ОРО может привести к серьезным неблагоприятным последствиям от применения 5-ФУ [51] или капецитабина (саресйаЫпе). В некоторых клиниках, пациенты обычно тестируются на один относительно частый !УЭ14 +Ю>А сплайсинг-сайт полиморфизм [52]. Однако, есть ряд других редких генетических вариантов в ОРО, и только незначительная часть пациентов с проявлениями тяжелой токсичности от 5-Фу имеют !УЭ14 +ю>А сплайсинг-сайт вариант. Неизвестно, что будет лучше для данных пациентов: уменьшение дозы 5-ФУ или выбор альтернативных препаратов.
Уридин дифосфоглюкуроновой кислоты трансфе-раза тип 1А1
1ЮТ1А1 является билирубинглюкуронидазой и вызывает мягкую доброкачественную гипербилиру-бинемию известную как болезнь Жильбера-Мейленграхта, которая главным образом объясняется промотерным вариантом с более низкой транскрипционной активностью гена (ТА)7 у его носителей по сравнению с носителями гена (ТА)6 [53]. 1ЮТ1А1 также способствует глюкуронидации препаратов и, в частности, глюкуронидации ингибитора топоизомера-зы иринотекана. Определение 1ЮТ1А1 генотипа перед назначением рекомендовано на этикетке препарата иринотекан [48]. Генотип 1ЮТ1А1 повышает риск
развития тяжелой (класс 3 и 4 ) гематотоксичности в схеме лечения высокими дозами иринотекана [54]. Полное влияние полиморфизма UGT1A1, по-видимому, еще не известно. Кроме того, несколько других препаратов также могут способствовать глюкуронидации, так как могут существовать так называемые метаболические перекрестные реакции, т.е. низкая глюкуронидация билирубина потенциально может привести к конкурентному ингибированию. Таким образом, высокий уровень несвязанного билирубина может вызываться введением нескольких препаратов у данных носителей.
Генетические разновидности транспортировки лекарственных препаратов
Только в последние 15 лет фармакологам стало известно о влиянии трансмембранных переносчиков на всасывание лекарственных препаратов из кишечника в организм человека и распространение их в тканях, а также на метаболизм и элиминацию из органов. Для молекул с большими молекулярными массами особенно важным становится посредничество переносчиков в трансмембранном транспорте [55]. Фармакокинетика лекарственных средств в одной клетке проходит в несколько этапов: фаза 0 (поступление переносчиков), 1 этап (в основном окислительная или редуктивная биотрансформация), 2 этап (конъюгация) и 3 этап (выведение переносчиков). Существуют лишь несколько лекарственных препаратов для которых полностью определены все транспортные белки, начиная от поглощения до окончательного выведения метаболитов из организма. Ситуация становится еще более сложной, в результате изучения большинства органов человеческого организма. Переносчики выступают в качестве наиболее важных факторов, которые определяют наличие барьера между частями тела, например, такими как барьер между кровью и мозгом. Объяснение этих минимум четырех фаз (0, 1, 2 и 3) фармакокинетики лекарственного средства в экспериментальных и клинических исследованиях, может быть первым шагом на пути к полному пониманию биологической фармакогенетики лекарственных препаратов может быть, как минимум, объяснение четырех фаз (0, 1, 2 и 3) фармакокинети-ки лекарственного средства в экспериментальных и клинических исследованиях.
В плане генетического полиморфизма, одним из первых переносчиков, определяющих устойчивость к многочисленным лекарственным препаратам (multiple drug resistance (MDR)), был MDR1. Были выявлены несколько генетических вариантов с определенными функциональными проявлениями [56]. Однако, дальнейшие исследования часто приводили к противоречивым результатам [57, 58], поскольку полиморфизмы в MDR1 пока не могут считаться настоящими биомаркерами, т.к. не ясно, как именно эти полиморфизмы должны быть рассмотрены в отношении лекарственной терапии и действии лекарственных препаратов. Существуют многочисленные нон-синонимы (т. е. изменчивость последовательности белка) полиморфизмов в MDR1 и в других транспортных белках, например, таких как белок сопротивления раку молочной железы (BRCP) и белки, связанные с множественной лекарственной устойчивостью (MRPs) (табл. 2).
Таблица 2
Потенциальное влияние полиморфизма переносчиков препаратов и метаболизм ферментов
в зависимости от химической природы препаратов
Молекулярная характеристика Примеры типичных переносчиков (гены) Типичные ферменты
Крупные амфипатические, преимущественно аполярные MDR1 (ABCB1), BCRP (ABCG2), MRP1 (ABCC1), MRP2 (ABCC2) СУР3А4, СУР3А5
Органические анионы OATP1A2, OATP1B1, OATP2B1, OAT1, OAT2, OAT3, OAT4 СУР2С9
Органические катионы OCT1, OCT2, OCT3, OCTN1, OCTN2 CYP2D6
Аминокислоты и белковые производные LAT1, LAT2, TAT1, PepT1, PepT2 Многочисленные ферменты метаболизма аминокислот
Нуклеозидные аналоги hCNT1, hCNT2, hCNT3, hENT1, hENT2, hENT3 Многочисленные ферменты метаболизма азотистых оснований, нуклеозидов и нуклеотидов
Полипептид - переносчик органических анионов ОАТР1В1 (синоним ОАТР-С) экспрессируется, в первую очередь, в гепатоцитах и катализирует приток других переносчиков органических анионов (табл. 2). Был обнаружен ряд его генетических полиморфизмов
[59], из которых два варианта были клинически проанализированы: вариант с высокой активностью А8п130А8р и вариант с низкой активностью Val174Ala
[60]. Приток переносчиков органических анионов катализируется с ОАТР1В1, а СУР2С9, как правило, метаболизирует такие органические анионы, изучение эпистатического эффекта между ОАТР1В1 и СУР2С9 может стать важным направлением молеку-лярно-фармакологических и клинических исследований [61] (табл. 2). Почечная канальцевая секреция органических анионов происходит благодаря переносчикам ОАТ1, ОАТ3 и ОАТ4, но полиморфизмом этих переносчиков можно объяснить лишь сравнительно небольшую часть межиндивидуальных фармакокине-тических вариантов предполагаемых субстратов этих переносчиков [62].
Многие препараты, принадлежащие к органическим катионам, могут транспортироваться в клетки переносчиками органических анионов ОСТ1, ОСТ2 и ОСТ3. Эти три переносчика отличаются их распределением в тканях. ОСТ1 может быть значимым для печени, участвуя в поглощении катионов метформина в гепатоцитах. Небольшое изменение фармакокинети-ки метформина в плазме объясняется полиморфизмами в ОСТ1, исследование полиморфизмов в этом гене показали, что есть возможность модулировать в клетках печени доступ метформина к своим целевым сайтам [63]. Хотя эти данные носят предварительный характер из-за небольшого размера выборки, результаты иллюстрируют важный аспект, относительно фармакогенетики переносчиков препаратов: с одной стороны, плазма пригодна для фармакокинетических анализов, с другой - она не удобна для изучения соответствующих клинических эффектов полиморфизмов переносчиков препаратов. Для понимания медицинского влияния полиморфизма генов переносчиков лекарственных препаратов, необходимо, чтобы концентрации препаратов были проанализированы отдельно. Кроме того, можно искать и использовать разрешенные тканевые и клеточные системы для изучения отдельных этапов метаболизма.
Генетическая изменчивость в направленности действия лекарственных препаратов
Витамин К эпоксид редуктаза
Гены, кодирующие витамин К эпоксид редуктазу (VKORC1), были выявлены сравнительно недавно
[64]. Определенному гаплотипу в VKORC соответствует низкий уровень экспрессии и высокая чувствительность к таким оральным антикоагулянтам как вар-фарин, аценокумарол и фенпрокумон (дикумарол)
[65]. Генотипирование по CYP2C9 совместно с VKORC вскоре может стать обычным делом в клинике для пациентов, получающих оральные антикоагулянты, такие как варфарин или аценокумарол.
Фактор V
Коагуляционный фактор V является кофактором активации протромбинового комплекса и замещения аргинина560 на глутамин в аминокислотной последовательности фактора V и известен как вариант Лейден [66]. Это замещение приводит к повышению стабильности белка и, таким образом, к большей коагу-ляционной способности по сравнению с наличием ар-гинина560 дикого типа. Полиморфизм фактора V является важным модулятором риска развития тромбоза при приеме лекарственных препаратов. Протромбо-тический риск значительно увеличивается у носителей варианта Лейден фактора V, что особенно касается курильщиков, пациентов принимающих оральные контрацептивы. В клинической дифференциальной диагностике венозного тромбоза молекулярно-генетический анализ этого варианта стал обычной составляющей. Существуют рекомендации проводить генотипирование до начала приема лекарственных препаратов, а пациентам с повышенным риском образования тромбоза по результатам генотипирования не рекомендуется постоянно принимать оральные контрацептивы, эстрогены или селективные модификаторы эстрогеновых рецепторов, таких, как тамок-сифен или другие препараты способствующие тром-бообразованию [67]. Однако эти рекомендации не выполняются, фармакогенетическое тестирование фактора V в настоящее время зависит от ряда социальных, медицинских и экономических условий и, следовательно, эти рекомендации по генотипирова-нию могут измениться в ближайшие годы.
В повседневной практике разработки лекарств было внедрено генотипирование для полиморфизма фактора V (во II фазе клинических испытаний препаратов (испытания, в которых преимущество препарата еще не доказано)) при использовании лекарственных средств, имеющих риск тромбообразования, при этом все носители варианта Лейдена фактора V исключаются из исследования в целях безопасности. Это может служить примером того, как фармакогене-тическое генотипирование способствует повышению безопасности добровольцев на начальных стадиях клинических испытаний препаратов.
Бета-адренергические рецепторы АОРБ1 и АОРБ2
Известны генетические полиморфизмы в гене, кодирующем бета1-адренергические рецепторы (АОРБ1), и в гене, кодирующем бета2-рецептор (АОРБ2). В АОРБ1, Эег49О!у вариант может быть связан с повышением агонист-индуцирующей обратной регуляции, тогда как вариант О!у389Агд обеспечивает повышение передачи сигналов от агонистов к белку О в четыре раза [68, 69] по сравнению с О!у аллелью. Последние данные показывают, что эффекты АОРБ1 полиморфизма могут отличаться в зависимости от использования определенных бета-блокаторов [70]. Существуют обширные клинические данные касающиеся взаимосвязи этих двух АОРБ1 полиморфизмов и гипертонии, ответа на лечение бета-блокаторами, восприимчивости сердечной недостаточности к лечению. Однако, существуют некоторые данные, которые согласуются со всеми исследованиями [71] и, в соответствии с пониманием авторов, генетические полиморфизмы АОРБ1 не могут быть рассмотрены в качестве валидных биомаркеров (табл. 1) в повседневной медикаментозной терапии.
Кроме того, в рецепторе гена АОРБ2, есть два часто встречающихся варианта замещения аминокислот Агд16О!у и О!и27О!п. Наравне с полученными перспективными результатами показано, что эти замены повышают риск развития бронхиальной астмы, а также другие заболевания в ответ на медикаментоз-
Уровни исследования в фармакогенетике и геномике
ную терапию, последующие данные многих исследований были противоречивы [72].
За последние 15 лет были изучены полиморфизмы многих рецепторов лекарственных препаратов, и разные группы исследователей часто приходили к различным выводам. Однако, реальными оказались не все предположения. Существуют различные уровни фармакогенетических и геномных исследований (табл. 3), начиная с исследований на молекулярном уровне (уровень 1), затем разные уровни трансляционного исследования и, наконец, уровень доклинического терапевтического исследования (уровень 4), заканчивая уровнем клинической диагностики (уровень 6). Генетический вариант с функционально доказанным влиянием на начальном 1 уровне сложности может не иметь каких-либо клинических последствий, которые могут быть выявлены при всех или только при определенных условиях воздействия. С другой стороны, пока неясны молекулярные эффекты, мы не будем удовлетворены лишь ассоциацией исследований с вариантами клинического воздействия. В то время как в терапевтических исследованиях клинические параметры (уровень 4) являются незаменимыми при принятии решения о стоимости того или иного лечения, а фармакогенетические и геномные исследования зачастую менее сложные (уровни 2 и 3) и более предпочтительней, по крайней мере в начале исследований.
Таблица 3
от четко определенных молекул до сложных биологических и
социальных взаимодействий
Уровень Фокус Сложность изучения системы Некоторые возможные для рассмотрения осложнения
1. Одномолекулярный Низкий, четко определены
2. Цитология Умеренный Тип клетки, число пассажей клетки, питательной среды, субстрата и концентрации субстрата
3. Клинический эндофенотип Высокий Доза, этническая принадлежность, длительность воздействия, возраст, пол, совместное лечение
4. Реакция людей на лекарства (эффективность и побочные реакции) Очень высокий Доза, этническая принадлежность, вид заболевания, возраст, пол, другие включения и исключения критериев
5. Восприимчивость к болезни Экстремально высокий Тип и продолжительность воздействия факторов окружающей среды
6. Стоимость исследований по клинической диагностике фармакогенетике
7. Экономические и этические аспекты фармакогенетики В зависимости от соответствующей системы медицинского страхования, препаратов и медицинских расходов
Иммунологические механизмы и неблагоприятные влияния препаратов
Большинство полиморфизмов, представленных выше, связаны с неблагоприятными реакциями типа А, развивающимися при приеме лекарственных препаратов (ухудшение состояния, передозировка), в тоже время негативные реакции по типу В (идиосинкразия, множественная аллергия) могут быть следствием полиморфизма генов главного комплекса гистосовме-стимости. Тяжелые (в некоторых случаях с летальным исходом) аллергические реакции на ВИЧ нуклео-зид, аналог препарата абакавир, объясняется Н1_А-Б*5701 аллелью, а также Н1_А-Б*5701, Н1_А-ОР7 и Н1_А-О03 гаплотипами, что имеют, соответственно, позитивный и негативный прогнозы в 100 и 97% случаев [73]. В связи с этим, некоторые исследователи настоятельно выступают за введение регулярного те-
стирования по данным полиморфизмам, перед назначением абакавира. Такое тестирование может быть необходимо не только с медицинской точки зрения, но оно также может быть экономически выгодным [74].
Концепция индивидуальной лекарственной терапии
Фармакогенетика концентрации лекарственных препаратов
Индивидуальная лекарственная терапия означает, что выбор препарата и выбор режимов дозирования препаратов подбираются в зависимости от индивидуальных потребностей пациента. Кроме того, необходимость дополнительного контроля или дополнительной терапии может зависеть от индивидуальных особенностей пациента, в том числе данных фарма-
когенетики. Оптимальные препараты и дозировки зависят от возраста, пола, веса тела, сопутствующих заболеваний, функции органов, взаимодействия препаратов, образа жизни, культуры, этнической принадлежности и фармакогенетических данных. Все эти данные и, в частности, их меняющиеся сочетания, говорят о том, что теоретически не может быть двух пациентов, для которых в равной степени будут оптимальными одинаковые препараты.
В последние 50 лет клиническая фармакогенетика развивалась, в основном, изучая зависимость концентрации препарата в крови от генетических особенностей, при условии, что концентрация в крови отражает концентрацию в органе-мишени. В определенных терапевтических областях эта концепция оказалась терапевтически ценной, например, мониторинг концентрации в крови аминогликозидов или иммуно-супрессивных препаратов приводит к более безопасному и эффективному лечению этими препаратами. Так как более 50% всех неблагоприятных реакций при приеме лекарственных препаратов связанны с реакциями типа А, то понимание причин, лежащих в основе неправильного подбора индивидуальной концентрации препаратов в крови, значительно уменьшает развитие неблагоприятных реакций на них. Однако, во многих случаях концентрация в органе-мишени это не плазменная концентрация, а концентрация в определенных тканях конкретных органов. Одним из примеров является недавнее исследование связи OCT1 полиморфных вариантов с фармакокине-тикой и динамикой метформина [63]. По-видимому, не было выявлено функционального влияния OCT1 полиморфных вариантов на изменение концентрации метформина в крови [63], но в тоже время показано, что полиморфные варианты у их носителей имели определенное влияние на последствия действия ме-тформина, что свидетельствует об их воздействии на перенос препаратов к своей конечной цели, печени.
Эффекты препаратов и рекомендации по терапии
В 2007 году, фенотипирование или генотипирова-ние полиморфизмов для фармакогенетики регулярно проводились лишь в нескольких больницах или кабинетах врачей. Однако, в большинстве институтов, генотипирование иногда осуществляется у некоторых пациентов с неблагоприятными реакциями на препараты или у пациентов невосприимчивых к терапии определенными лекарственными препаратами [75, 76]. Как и в случае любого лабораторного теста, фа-рмакогенетическое генотипирование не имеет смысла, если невозможно сделать практические выводы из результатов генотипических исследований. Основываясь на концепции биоэквивалентности для достижения аналогичных концентраций препарата в крови у всех пациентов, необходимо рассчитать предварительные дозы, зависящие от генотипических различий в бионакоплении и биологической очистке от препаратов [77]. Эти рекомендации соответствуют биоэквивалентности, то есть, если при использовании двух различных марок препаратов достигается определенная концентрация их в крови, которая не значительно отличается друг от друга, то можно полагать, что два бренда считаються эквивалентными. Точно так же можно найти в фармакокинетике эквивалент дозы для разных генотипов.
Существуют определенные особенности при назначении так называемых пропрепаратов, это такие препараты, как кодеин, трамадол, тамоксифен, кло-пидогрель и другие, биоактивация которых происходит с помощью полиморфного фермента, и зависит от их метаболизма. При плохом или очень медленном метаболизме этих препаратов необходимо подумать о целесообразности назначения альтернативных препаратов, при промежуточном метаболизме - можно назначать дозы, несколько выше чем средние и пациенты с ультрабыстрым метаболизмом должны получать дозы меньше средней, вместо повышения этой дозы [78].
Такая концепция предварительной фармакогене-тической диагностики и корректировки дозы нуждается в проверке на основе фактических данных, полученных при проведении диагностических контролируемых исследований. Получены данные некоторых контролируемых исследовании, показывающие, что ингибиторы протонного насоса должны быть дозированы в соответствии с генотипом CYP2C19 [31]. Данные, подтверждающие концепцию приоритетного NAT2 генотипирования в терапии изониазидом датируются 50-ми годами [7]. Тем не менее, исследования по NAT2 генотипированию в лечении изониазидом остаются актуальными [11], поскольку теоретические выводы, и некоторые ранние клинические данные, касающиеся проблемы гепатотоксичности изониазида, свидетельствуют как «за», так и «против» быстрого и медленного его ацетилирования. Есть исходные данные, подтверждающие, что потенциальное генотипирование для CYP2C9 может сделать терапию варфарином более безопасной, чем нынешняя терапия [80]. На первый взгляд удивляет то, что фармако-генетика может улучшить терапию оральными антикоагулянтами, ведь существует хороший контроль в применении оральных антикоагулянтов. Однако, если врачи знают заранее, кто из пациентов находится в зоне риска развития последствий антикоагулянтной терапии, они могут выбрать индивидуальные нагрузочные дозы. Несколько исследований проводится для проверки концепции, предполагающей, что проведение генотипирования CYP2C9 и VKORC1 повышает безопасность применения для пациентов вар-фарина и аценокумарола. Эти исследования необходимы особенно тогда, когда принимается во внимание тот факт, что в некоторых группах пациентов ежегодный риск развития тяжелого кровотечения может достигать 13%, как, например, в подгруппе пожилых людей, в течение первого года лечения [81]. Построение таких испытаний является концептуально и этически очень необходимым, так как мы заранее знаем, что проведение генотипирования может предотвратить гибель людей.
До масштабного проведения фармакогенетичес-кой диагностики в общей медицинской практике, возникает вопрос о ее экономической выгоде. Проведенные первые экономические оценки свидетельствуют о том, что фармакогенетическая диагностика может быть экономически эффективной [82]. Было подсчитано, что проблемы в лечении психиатрических заболеваний, возникающие в результате экстремальной (недостаточной или ультрабыстрой) биотрансформации могут вызвать дополнительные расходы от 4000
до 6000 долл. США у пациентов, являющихся носителями данных генотипов [83].
Литература
1. Garrod AE (1902) The incidence of alkaptonuria: a study in chemical individuality. Lancet 2:1616-1620 .
2. Earle DP, Bigelow FS, Zubrod CG, Kane CA (1948) Studies on the Chemotherapy of the Human Malarias. I0. Effect of Pamaquine on the blood cells of man. J Clin Invest 27:121129 .
3. Childs B, Zinkham WH, Browne EA et al (1958) A genetic study of a defect in glutathione metabolism of the
erythrocyte. Bull Johns Hopkins Hosp 1-2:21-37.
4. Kalow W, Meyer UA, Tyndale R (2005) Pharmacogenomics, 2nd edn. Taylor & Francis, Oxford.
5. Kalow W (1982) Ethnic differences in drug metabolism. Clin Pharmacokinet 7:373-400.
6. Kalow W (1952) Butyrylcholine esterase in the blood serum of man and animal. Naunyn Schmiedebergs Arch Exp Pathol Pharmakol 215:370-377.
7. Bönicke R, Lisboa BP (1957) Über die Erbeddingtheit der intraindividuellen Konstanz der Isoniazidausscheidung beim Menschen. Naturwissenschaften 44:314 .
8. Evans DA, Manley KA, Mc KV (1960) Genetic control of isoniazid metabolism in man. Br Med J 2:485-491.
9. Blum M, Grant DM, McBride W, Heim M, Meyer UA (1990) Human arylamine N-acetyltransferase genes: isolation, chromosomal localization, and functional expression. DNA Cell Biol 9:193-203.
10. Cascorbi I, Drakoulis N, Brockmöller J, Maurer A, Sperling K, Roots I (1995) Arylamine N-acetyltransferase (NAT2) mutations and their allelic linkage in unrelated Caucasian individuals: correlation with phenotypic activity. Am J Hum
Genet 57:581-592.
11. Kinzig-Schippers M, Tomalik-Scharte D, Jetter A, Scheidel B, Jakob V, Rodamer M, Cascorbi I, Doroshyenko O, Sorgel F, Fuhr U (2005) Should we use N-acetyltransferase type 2 genotyping to personalize isoniazid doses? Antimicrob Agents Chemother 49:1733-1738.
12. Eichelbaum M, Spannbrucker N, Steincke B, Dengler HJ (1979) Defective N-oxidation of sparteine in man: a new pharmacogenetic defect. Eur J Clin Pharmacol 16:183-187.
13. Mahgoub A, Idle JR, Dring LG, Lancaster R, Smith RL (1977) Polymorphic hydroxylation of Debrisoquine in man. Lancet 2:584-586.
14. Gonzalez FJ, Skoda RC, Kimura S, Umeno M, Zanger UM, Nebert DW, Gelboin HV, Hardwick JP, Meyer UA (1988) Characterization of the common genetic defect in humans deficient in debrisoquine metabolism. Nature 331:442-446.
15. Kimura S, Umeno M, Skoda RC, Meyer UA, Gonzalez FJ (1989) The human debrisoquine 4-hydroxylase (CYP2D) locus: sequence and identification of the polymorphic CYP2D6 gene, a related gene, and a pseudogene. Am J Hum Genet 45:889-904.
16. Heim M, Meyer UA (1990) Genotyping of poor metabolisers of debrisoquine by allele-specific PCR amplification. Lancet 336:529-532.
17. Ingelman-Sundberg M (2005) Genetic polymorphisms of cytochrome P450 2D6 (CYP2D6): clinical consequences, evolutionary aspects and functional diversity. Pharmacogenomics J 5:6-13.
18. Johansson I, Lundqvist E, Bertilsson L, Dahl ML, Sjoqvist F, Ingelman-Sundberg M (1993) Inherited amplification of an active gene in the cytochrome P450 CYP2D locus as a cause of ultrarapid metabolism of debrisoquine. Proc Natl Acad Sci USA 90:11825-11829.
19. Sachse C, Brockmöller J, Bauer S, Roots I (1997) Cytochrome P450 2D6 variants in a Caucasian population: allele frequencies and phenotypic consequences. Am J Hum Genet 60:284-295.
20. Rendic S (2002) Summary of information on human CYP enzymes: human P450 metabolism data. Drug Metab Rev 34:83-448.
21. Goetz MP, Rae JM, Suman VJ, Safgren SL, Ames MM, Visscher DW, Reynolds C, Couch FJ, Lingle WL, Flockhart DA, Desta Z, Perez EA, Ingle JN (2005) Pharmacogenetics
of tamoxifen biotransformation is associated with clinical outcomes of efficacy and hot flashes. J Clin Oncol 23:93129318.
22. Kirchheiner J, Heesch C, Bauer S, Meisel C, Seringer A, Goldammer M, Tzvetkov M, Meineke I, Roots I, Brockmöller J (2004) Impact of the ultrarapid metabolizer genotype of cytochrome P450 2D6 on metoprolol pharmacokinetics and pharmacodynamics. Clin Pharmacol Ther 76:302-312.
23. Kirchheiner J, Meineke I, Muller G, Roots I, Brockmoller J (2002) Contributions of CYP2D6, CYP2C9 and CYP2C19 to the biotransformation of E- and Z-doxepin in healthy volunteers. Pharmacogenetics 12:571-580.
24. Kirchheiner J, Muller G, Meineke I, Wernecke KD, Roots I, Brockmöller J (2003) Effects of polymorphisms in CYP2D6, CYP2C9, and CYP2C19 on trimipramine pharmacokinetics. J Clin Psychopharmacol 23:459-466.
25. Kupfer A, Preisig R (1984) Pharmacogenetics of mephenytoin: a new drug hydroxylation polymorphism in man. Eur J Clin Pharmacol 26:753-759.
26. de Morais SM, Wilkinson GR, Blaisdell J, Nakamura K, Meyer UA, Goldstein JA (1994) The major genetic defect responsible for the polymorphism of S-mephenytoin metabolism in humans. J Biol Chem 269:15419-15422.
27. De Morais SM, Wilkinson GR, Blaisdell J, Meyer UA, Nakamura K, Goldstein JA (1994) Identification of a new genetic defect responsible for the polymorphism of (S)-mephenytoin metabolism in Japanese. Mol Pharmacol 46:594-598.
28. Goldstein JA, Ishizaki T, Chiba K, de Morais SM, Bell D, Krahn PM, Evans DA (1997) Frequencies of the defective CYP2C19 alleles responsible for the mephenytoin poor metabolizer phenotype in various Oriental, Caucasian, Saudi Arabian and American black populations. Pharmacogenetics 7:59-64.
29. Sim SC, Risinger C, Dahl ML, Aklillu E, Christensen M, Bertilsson L, Ingelman-Sundberg M (2006) A common novel CYP2C19 gene variant causes ultrarapid drug metabolism relevant for the drug response to proton pump inhibitors and antidepressants. Clin Pharmacol Ther 79:103-113.
30. Hulot JS, Bura A, Villard E, Azizi M, Remones V, Goyenvalle C, Aiach M, Lechat P, Gaussem P (2006) Cytochrome P450 2C19 loss-of-function polymorphism is a major determinant of clopidogrel responsiveness in healthy subjects. Blood 108:2244-2247.
31. Furuta T, Shirai N, Kodaira M, Sugimoto M, Nogaki A, Kuriyama S, Iwaizumi M, Yamade M, Terakawa I, Ohashi K, Ishizaki T, Hishida A (2007) Pharmacogenomics-based tailored versus standard therapeutic regimen for eradication of H. pylori. Clin Pharmacol Ther 81:521-528.
32. Aithal GP, Day CP, Kesteven PJ, Daly AK (1999) Association of polymorphisms in the cytochrome P450 CYP2C9 with warfarin dose requirement and risk of bleeding complications. Lancet 353:717-719.
33. Sullivan-Klose TH, Ghanayem BI, Bell DA, Zhang ZY, Kaminsky LS, Shenfield GM, Miners JO, Birkett DJ, Goldstein JA (1996) The role of the CYP2C9-Leu359 allelic variant in the tolbutamide polymorphism. Pharmacogenetics 6:341-349.
34. Blaisdell J, Jorge-Nebert LF, Coulter S, Ferguson SS, Lee SJ, Chanas B, Xi T, Mohrenweiser H, Ghanayem B, Goldstein JA (2004) Discovery of new potentially defective alleles of human CYP2C9. Pharmacogenetics 14:527-537.
35. Kidd RS, Curry TB, Gallagher S, Edeki T, Blaisdell J, Goldstein JA (2001) Identification of a null allele of CYP2C9 in an African-American exhibiting toxicity to phenytoin. Pharmacogenetics 11:803-808.
36. Kirchheiner J, Meineke I, Freytag G, Meisel C, Roots I, Brockmoller J (2002) Enantiospecific effects of cytochrome P450 2C9 amino acid variants on ibuprofen pharmacokinetics and on the inhibition of cyclooxygenases 1 and 2. Clin Pharmacol Ther 72:62-75.
37. Kirchheiner J, Meineke I, Steinbach N, Meisel C, Roots I, Brockmoller J (2003) Pharmacokinetics of diclofenac and inhibition of cyclooxygenases 1 and 2: no relationship to the CYP2C9 genetic polymorphism in humans. Br J Clin Pharmacol 55:51-61.
38. Kirchheiner J, Stormer E, Meisel C, Steinbach N, Roots I, Brockmöller J (2003) Influence of CYP2C9 genetic polymorphisms on pharmacokinetics of celecoxib and its metabolites. Pharmacogenetics 13:473-480.
39. Martin JH, Begg EJ, Kennedy MA, Roberts R, Barclay ML (2001) Is cytochrome P450 2C9 genotype associated with NSAID gastric ulceration? Br J Clin Pharmacol 51:627-630.
40. Kirchheiner J, Bauer S, Meineke I, Rohde W, Prang V, Meisel C, Roots I, Brockmöller J (2002) Impact of CYP2C9 and CYP2C19 polymorphisms on tolbutamide kinetics and the insulin and glucose response in healthy volunteers. Pharmacogenetics 12:101-109.
41. Kirchheiner J, Brockmoller J, Meineke I, Bauer S, Rohde W, Meisel C, Roots I (2002) Impact of CYP2C9 amino acid polymorphisms on glyburide kinetics and on the insulin and glucose response in healthy volunteers. Clin Pharmacol Ther 71:286-296.
42. Kirchheiner J, Meineke I, Muller G, Bauer S, Rohde W, Meisel C, Roots I, Brockmöller J (2004) Influence of CYP2C9 and CYP2D6 polymorphisms on the pharmacokinetics of nateglinide in genotyped healthy volunteers. Clin Pharmacokinet 43:267-278.
43. Holstein A, Plaschke A, Ptak M, Egberts EH, El-Din J, Brockmöller J, Kirchheiner J (2005) Association between CYP2C9 slow metabolizer genotypes and severe hypoglycaemia on medication with sulphonylurea hypoglycaemic agents. Br J Clin Pharmacol 60:103-106.
44. Kirchheiner J, Brockmöller J (2005) Clinical consequences of cytochrome P450 2C9 polymorphisms. Clin Pharmacol Ther 77:1-16.
45. Reynolds KK, Valdes R Jr, Hartung BR, Linder MW (2007) Individualizing warfarin therapy. Personalized Med 4:11-31.
46. Weinshilboum RM, Sladek SL (1980) Mercaptopurine pharmacogenetics: monogenic inheritance of erythrocyte thiopurine methyltransferase activity. Am J Hum Genet 32:651-662.
47. Schutz E, Gummert J, Mohr F, Oellerich M (1993) Azathioprine-induced myelosuppression in thiopurine methyltransferase deficient heart transplant recipient. Lancet 341:436.
48. Haga SB, Thummel KE, Burke W (2006) Adding pharmacogenetics information to drug labels: lessons learned. Pharmacogenet Genomics 16:847-854.
49. Woelderink A, Ibarreta D, Hopkins MM, Rodriguez-Cerezo E
(2006) The current clinical practice of pharmacogenetic testing in Europe: TPMT and HER2 as case studies. Pharmacogenomics J 6:3-7.
50. Van Kuilenburg AB, Vreken P, Abeling NG, Bakker HD, Meinsma R, Van Lenthe H, De Abreu RA, Smeitink JA, Kayserili H, Apak MY, Christensen E, Holopainen I, Pulkki K, Riva D, Botteon G, Holme E, Tulinius M, Kleijer wJ, Beemer FA, Duran M, Niezen-Koning KE, Smit GP, Jakobs C, Smit LM, Van Gennip AH et al (1999) Genotype and phenotype in patients with dihydropyrimidine dehydrogenase deficiency. Hum Genet 104:1-9.
51. Harris BE, Carpenter JT, Diasio RB (1991) Severe 5-fluorouracil toxicity secondary to dihydropyrimidine dehydrogenase deficiency. A potentially more common pharmacogenetic syndrome. Cancer 68:499-501.
52. Van Kuilenburg AB, Vreken P, Beex LV, Meinsma R, Van Lenthe H, De Abreu RA, van Gennip AH (1997) Heterozygosity for a point mutation in an invariant splice donor site of dihydropyrimidine dehydrogenase and severe 5-fluorouracil related toxicity. Eur J Cancer 33:2258-22564.
53. Bosma PJ, Chowdhury JR, Bakker C, Gantla S, de Boer A, Oostra BA, Lindhout D, Tytgat GN, Jansen PL, Oude Elferink RP et al (1995) The genetic basis of the reduced expression of bilirubin UDP-glucuronosyltransferase 1 in Gilbert's syndrome. N Engl J Med 333:1171-1175.
54. Hoskins JM, Goldberg RM, Qu P, Ibrahim JG, McLeod HL
(2007) UGT1A1*28 Genotype and Irinotecan-Induced Neutropenia: Dose Matters. J Natl Cancer Inst (in press). DOI 10.1093/jnci/djm115.
55. Seelig A (2007) The role of size and charge for blood-brain barrier permeation of drugs and Fatty acids. J Mol Neurosci 33:32-41.
56. Hoffmeyer S, Burk O, von Richter O, Arnold HP, Brockmöller J, Johne A, Cascorbi I, Gerloff T, Roots I, Eichelbaum M, Brinkmann U (2000) Functional polymorphisms of the human multidrug-resistance gene: multiple sequence variations and correlation of one allele with P-glycoprotein expression and activity in vivo. Proc Natl Acad Sci USA 97:3473-3478.
57. Chinn LW, Kroetz DL (2007) ABCB1 pharmacogenetics: progress, pitfalls, and promise. Clin Pharmacol Ther 81:265269.
58. Leschziner GD, Andrew T, Pirmohamed M, Johnson MR (2007) ABCB1 genotype and PGP expression, function and therapeutic drug response: a critical review and recommendations for future research. Pharmacogenom J 7:154-179.
59. Tirona RG, Leake BF, Merino G, Kim RB (2001) Polymorphisms in OATP-C: identification of multiple allelic variants associated with altered transport activity among European- and African-Americans. J Biol Chem 276:3566935675.
60. Mwinyi J, Johne A, Bauer S, Roots I, Gerloff T (2004) Evidence for inverse effects of OATP-C (SLC21A6) 5 and 1b haplotypes on pravastatin kinetics. Clin Pharmacol Ther 75:415-421.
61. Vormfelde SV, Toliat MR, Schirmer M, Meineke I, Nürnberg P, Brockmöller J (2007) The polymorphisms Asn130Asp and Val174Ala in the organic anion transporting polypeptide OATP1B1 independently affect torsemide pharmacokinetics and -dynamics. Clin Pharmacol Ther (in press).
62. Vormfelde SV, Schirmer M, Hagos Y, Toliat MR, Engelhardt S, Meineke I, Burckhardt G, Nurnberg P, Brockmoller J (2006) Torsemide renal clearance and genetic variation in luminal and basolateral organic anion transporters. Br J Clin Pharmacol 62:323-335.
63. Shu Y, Sheardown SA, Brown C, Owen RP, Zhang S, Castro RA, Ianculescu AG, Yue L, Lo JC, Burchard EG, Brett CM, Giacomini KM (2007) Effect of genetic variation in the organic cation transporter 1 (OCT1) on metformin action. J Clin Invest 117:1422-1431.
64. Rost S, Fregin A, Ivaskevicius V, Conzelmann E, Hortnagel K, Pelz HJ, Lappegard K, Seifried E, Scharrer I, Tuddenham EG, Muller CR, Strom TM, Oldenburg J (2004) Mutations in VKORC1 cause warfarin resistance and multiple coagulation factor deficiency type 2. Nature 427:537-541.
65. Rieder MJ, Reiner AP, Gage BF, Nickerson DA, Eby CS, McLeod HL, Blough DK, Thummel KE, Veenstra DL, Rettie AE (2005) Effect of VKORC1 haplotypes on transcriptional regulation and warfarin dose. N Engl J Med 352:2285-2293.
66. Bertina RM, Koeleman BP, Koster T, Rosendaal FR, Dirven RJ, de Ronde H, van der Velden PA, Reitsma PH (1994) Mutation in blood coagulation factor V associated with resistance to activated protein C. Nature 369:64-67.
67. Vandenbroucke JP, van der Meer FJ, Helmerhorst FM, Rosendaal FR (1996) Factor V Leiden: should we screen oral contraceptive users and pregnant women? Br Med J 313:1127-1130.
68. Liggett SB (2000) Pharmacogenetics of beta-1- and beta-adrenergic receptors. Pharmacology 61:167-173.
69. Mason DA, Moore JD, Green SA, Liggett SB (1999) A gain-of-function polymorphism in a G-protein coupling domain of the human beta1-adrenergic receptor. J Biol Chem 274:12670-12674.
70. Rochais F, Vilardaga JP, Nikolaev VO, Bunemann M, Lohse MJ, Engelhardt S (2007) Real-time optical recording of beta1-adrenergic receptor activation reveals supersensitivity of the Arg389 variant to carvedilol. J Clin Invest 117:229235.
71. Brodde OE, Stein CM (2003) The Gly389Arg beta1-adrenergic receptor polymorphism: a predictor of response to beta-blocker treatment? Clin Pharmacol Ther 74:299-302.
72. Contopoulos-Ioannidis DG, Kouri I, Ioannidis JPA (2007) Pharmacogenetics of the response to beta2-agnoist drugs: A systematic overview of the field. Pharmacoeconomics 8:933-958.
73. Rodriguez-Novoa S, Barreiro P, Jimenez-Nacher I, Soriano V (2006) Overview of the pharmacogenetics of HIV therapy. Pharmacogenomics J 6:234-245.
74. Hughes DA, Vilar FJ, Ward CC, Alfirevic A, Park BK, Pirmohamed M (2004) Cost-effectiveness analysis of HLA B*5701 genotyping in preventing abacavir hypersensitivity. Pharmacogenetics 14:335-342.
75. Sjoqvist F, Eliasson E (2007) The convergence of conventional therapeutic drug monitoring and pharmacogenetic testing in personalized medicine: focus on antidepressants. Clin Pharmacol Ther 81:899-902.
76. Heller T, Kirchheiner J, Armstrong VW, Luthe H, Tzvetkov M, Brockmöller J, Oellerich M (2006) AmpliChip CYP450 GeneChip: a new gene chip that allows rapid and accurate CYP2D6 genotyping. Ther Drug Monit 28:673-677.
77. Kirchheiner J, Nickchen K, Bauer M, Wong ML, Licinio J, Roots I, Brockmoller J (2004) Pharmacogenetics of antidepressants and antipsychotics: the contribution of allelic variations to the phenotype of drug response. Mol Psychiatry 9:442-473.
78. Kirchheiner J, Schmidt H, Tzvetkov M, Keulen JT, Lotsch J, Roots I, Brockmöller J (2007) Pharmacokinetics of codeine and its metabolite morphine in ultra-rapid metabolizers due to CYP2D6 duplication. Pharmacogenomics J 7:257-265.
79. Kirchheiner J, Brosen K, Dahl ML, Gram LF, Kasper S, Roots I, Sjoqvist F, Spina E, Brockmöller J (2001) CYP2D6 and CYP2C19 genotype-based dose recommendations for antidepressants: a first step towards subpopulation-specific dosages. Acta Psychiatr Scand 104:173-192.
80. Caraco Y, Blotnick S, Muszkat M (2007) CYP2C9 genotype-guided warfarin prescribing enhances the efficacy and safety of anticoagulation: a prospective randomized controlled study. Clin Pharmacol Ther (in press). Epub: 12 Sept 2007. PMID: 17851566.
81. Hylek EM, Evans-Molina C, Shea C, Henault LE, Regan S (2007) Major hemorrhage and tolerability of warfarin in the first year of therapy among elderly patients with atrial fibrillation. Circulation 115:2689-2696.
82. Phillips KA, Van Bebber SL (2004) A systematic review of cost-effectiveness analyses of pharmacogenomic interventions. Pharmacogenomics 5:1139-1149.
83. Chou WH, Yan FX, de Leon J, Barnhill J, Rogers T, Cronin M, Pho M, Xiao V, Ryder TB, Liu WW, Teiling C, Wedlund pJ (2000) Extension of a pilot study: impact from the cytochrome P450 2D6 polymorphism on outcome and costs associated with severe mental illness. J Clin Psychopharmacol 20:246-251.
Summary
EVOLUTION AND CURRENT CONDITION OF PHARMACOGENETICAL RESEARCHES I. P. Kaidashev, O. A. Shlykova, O. V. Izmaylova
Key words: pharmacogenetics, polymorphisms genes, clinical pharmacology
The problem of genetic variation (gene polymorphism) is directly related to the mechanisms of disease, as well as to pharmacotherapy effectiveness. Genetic polymorphism may in various ways affect the efficacy of medicines due to modification of their metabolism, absorption, excretion, and on account of structure and function changes of receptors that are affected by medicines. Discipline that studies the genetically determined response to drug therapy at the level of individual genes is pharmacogenetics, at the level of the entire human genome - pharmacogenomics. Achievements in the sphere of molecular biology over the past decade have transformed pharmacogenetics out of a discipline's constituent into a separate section of clinical pharmacology; currently pharmacogenetics is one of the most rapidly developing disciplines in the field of applied biomedical research. The relationships between the nature of drug and patient's genotype which reveal the peculiarities of the organism response among patients with different genotypes for the drug, are increasingly found in various schemes of diseases treatment. The ultimate purpose of pharmacogenetics is to equip doctors with knowledge and techniques that will enable them to individualize the drug therapy, to evaluate the benefits of applying the pharmacogenetic approaches in relation to therapeutic results, as well as to determine their role in daily order of clinical practice. The timeliness of this direction development determines the need for further theoretical and practical researches which open the new ways to understanding the basis of clinical and genetic determinants of the most widespread diseases, and also will help to solve the problem of sensitivity of different people to various classes of medicines.
Ministry of Public Health of Ukraine
Higher State Educational Establishment of Ukraine "Ukrainian Medical Stomatological Academy", Poltava Research Institute for Genetics and Immunological Grounds of Pathology and Pharmacogenetics.
Mamepian надшшов до редакцн 07.09.2010р.
