CC BY
18
Soloviev, A.V. Stefanov, O.V. Bazilyuk et al. // J. Hy-pertens. 1993. - Vol.11, N6. - P.623-627.
15. Smith A. D. Cellular control of the uptake, storage and release of noradrenaline in sympathetic nerves // Biochem. Soc. Symp. - 1972. - Vol.36. -P.103-131.
16. Sugawara K., Takami N., Maemura S. Beta-ad-renoceptor blocking agents release catecholamines from rat adrenal medulla // Eur. J. Pharmacol. - 1980. - Vol.62 N 4. - P.287-295.
17. Van Zwieten P. A. From alpha and beta to I1: an overview of sympathetic receptors involved in blood pressure control targets for drug treatment Pieter Van Zwieten // J. Cardiovasc. Pharmacol. - 1996. - Vol.27. -P.S5-S10.
18. Vidal-Beretervide K., Castaneda L. The isolated rat portal vein as a model for studying beta-adre-noreceptor agonists and antagonists // J. Auton. Pharmacol. - 1988. - Vol.8, N 3. - P 173-180.
♦
УДК 615.217-5:615.038:616.8-009.624 B.I. Опришко
ВПЛИВ КОМБ1НАЦП ТРАМАДОЛУ I ДРОТАВЕРИНУ НА СТРУКТУРНО-ФУНКЦЮНАЛЬНУ ОРГАН1ЗАЦ1Ю ГОЛОВНОГО МОЗКУ
Дтпропетровська державна медична академiя
кафедра фармакологи, клiнiчноi фармакологи та фармакоекономiки
(зав. - д. мед. н., проф. В.Й. Мамчур)
Ключовi слова: трамадол, дротаверин, мгжцентральнг вгдносини, збудливгсть Key words: tramadol, drotaverinum, intercentral interactions, excitability
Резюме. В опытах на кроликах с имплантированными в различные отделы мозга электродами установлена структурно-функциональная картина действия трамадола и дротаверина. Показано, что комбинированный препарат вызывает торможение ноцицептивных структур мозга более выраженное, чем его ингредиенты. Снижалась возбудимость ретикулярной формации и ее кондиционирующее влияние на дорзальный гиппокамп, дорзомедиальную миндалину и неокортекс. Уменьшалась возбудимость центрального серого вещества. Summary. In experiences on rabbits with the electrodes implanted in various parts of the brain, the structurally functional pattern of tramadol and drotaverinum action is established. It is shown, that the combined drug invokes inhibition of the nociceptive brain frames more expressively than its ingredients. Excitability of the reticular formation (RF) and its conditioning influence on dorsal hyppocampus (DH), dorso-medial ammigdalla (DMA) and on the neocortex was decreasing. Excitability of the central grey substance dropped.
Проблема болю та аналгези зберпае акту-альнють i в ХХ1 ст^ччь Незважаючи на знач-ний прогрес в цш галуз^ широкий фармако-динамiчний спектр й залучення рiзноманiтних систем в процес медикаментозно! аналгези, в цшому рядi випадюв обставини не дають мож-ливост радикального усунення болю [13,14,12]. Одним iз найбшьш розповсюджених анальге-тиюв е трамадол. Трамадол мае подвшний меха-шзм ди: вш е агонютом ошатних мю-рецепторiв, а також активуе неошощш протибольовi системи (норадренерпчну та серотоншерпчну), у зв'язку з чим пригшчуе передачу больових iмпульсiв на спинальному рiвнi. Аналгезiя з'являеться вже через 10-15 хвилин тсля введення препарату i
досягае максимуму на 60-й хвилинi у щурiв та мишей. Вона тривае 2-4 години як при термiчному, так i при електробольовому подразненш [4]. За даними дослщжень залежносп та звикання, трамадол можна вщнести до групи сильних знеболюючих засобiв з невеликим наркогенним потенцiалом [11,9]. Позитивш властивостi трамадолу не виключають повнiстю спiльних для наркотичних анальгетиюв недолiкiв, i в першу чергу - здатнють викликати звикання та пристрасть. У зв'язку з цим мае значення пошук препара^в, комбшащя з якими дозволила б зменшити дозу трамадолу.
Для лiкування больового синдрому бшьш сильно! iнтенсивностi, в тому чи^ пов'язаного
зi спазмом гладеньких м'язiв рiзно! локалiзацii, необхiдно розробити спещальш комбiнацii ль карських засобiв.
З щею метою нами запропоновано комбь нований засiб трамадолу з сильним спазмол> тиком дротаверином. Рацiональне застосування ново! комбшацп вимагае вивчення 11 ди, в тому числi, особливост втручання в баланс ноци- та антиноцицептивно! системи i функцiональний стан мозкових структур, що вiдповiдають за щ процеси.
МАТЕР1АЛИ ТА МЕТОДИ ДОСЛЩЖЕНЬ
Дослiди було проведено на 15 кроликах iз хронiчно iмплантованими в структури головного мозку електродами. Тварини утримувалися в стандартних умовах вiварiю [10]. Пiд час про-ведення дослав дотримувалися правил роботи з лабораторними тваринами [3].
Збудливють мозкових утворень визначали за спiввiдношенням первинних компонентiв вщпо-вiдних поведiнкових реакцш, що розвивалися при пороговiй електричнш стимуляци цих структур, й супроводжуючих !х змiн бюелек-трично! активност (розряди шслядп для фронтально! кори, дорзального гiпокампу й дорзо-медiально! мигдалини, реакцiя активацп для ретикулярно! формацп й центрально! аро! речовини) [2,8,7]. Iнтрацентральнi взаемовiдно-сини структур головного мозку виявляли по
змшенню порогу збудливостi однiе! структури шсля попереднього кондицiонуючого шдпо-роговогу (сила току на 15-20% нижче порогово!) подразнення шшо! [1,5]. Дослiди проводилися на тваринах, як знаходилися в умовах вшьно! поведiнки. Функцiональна перебудова головного мозку при введенш препара^в визначала характер цiлiсних реакцiй оргашзму та, перш за все, рiвень знеболення, рухову активнiсть, емоцiйне реагування, пам'ять.
Дослiджуванi препарати вводилися внутрш-ньоочеревинно. Трамадол ("Здоров'я народу", Укра!на) вивчали в дозi 20 мг/кг, дротаверин (КМП ,Укра!на) в дозi 10 мг/кг.
Отриманий цифровий матерiал обробляли статистично за допомогою ^критерда Стьюдента [6].
РЕЗУЛЬТАТИ ТА IX ОБГОВОРЕННЯ
Результати дослiдiв наданi в таблиц 1, 2, на рисунку 1.
У вихщному станi порiг збудливостi дорзального гшокампу (ДГ) при його електричному подразнеш складав 120±10,33 мкА, дорзомед> ального мигдалика (ДММ) - 190±6,3 мкА, ретикулярно! формаци середнього мозку - 102±4,2 мкА, фронтально! кори (ФК) - 95±3,37 мкА, центрально! шро! речовини периакведуктально! зони (ЦСР) - 185±3,1 мкА.
Таблиця 1
Вплив комбшованого препарату, трамадолу i дротаверину на пор^ збудливостi
структур головного мозку у крол1в
Препарати Стат. показник ФК РФ ДГ ЦСР ДММ
Вихвдний стан М 95,5 102,0 120,5 185 190
т 3,37 4,2 10,33 3,1 6,3
Трамадол (20 мг/кг) М 115 140,5 125 146,1 220
т 5,4 4,2 9,3 4,8 4,5
Дротаверин (10 мг/кг) М 98,5 97 124 150,7 198
т 10,4 7,8 6,3 5,2 7,8
Комбшований М 120 134 132 133,6 224
препарат (30 мг/кг) т 3,64 3,7 6,82 4,2 5,8
Прим1тка: *- р<0,05 (вадышносп достов1рш у пор1внянн1 з вихщним станом), „+" - шдвищення, „-" - понижения
Встановлено, що комбшований препарат при введеннi штактним кролям зменшував збуд-ливiсть ушх пiддослiдних структур у рiзному ступеш. Найбiльш сильний депримуючий ефект при цьому виявлявся по вщношенню до РФ (на 31,37%, (Р<0,05)), менш пригнiчувалась ФК (на
26,3%, (Р<0,05)). Спостерiгалось зниження рiвня збудливостi ДММ на 18,9 % (Р<0,05) та пригш-чення ЦСР - на 27,8 % (Р<0,05). У впливi на ДГ намiтилася тiльки тенденщя до пригнiчуючого ефекту.
ДММ ь1
ЦСР > 1
ДГ F
РФ ■ N
ФК - -f
-100 -50 0 50 100
% вщ вихщного фону
□ трамадол ■ дротаверин □ комбiнований препарат
Змши збудливосл структур головного мозку у кро. ив при введенш комбiнованого препарату,
що мктить трамадол й дротаверин
П р и м i т к а : ФК - фронтальна кора; РФ - ретикулярна формащя; ДГ - дорзальний гшокамп; ДММ - дорзомедiальна мигдалина; ЦСР -центральна ара речовина. Збудливкть структур головного мозку кролика дана в процентах до початкового стану, котрий прийнятий за 100%, * - вщмшшсть вiрогiдна (Р<0,05)
Препарат пор1вняння, шгред1ент сум1ш1, трамадол, тсля одноразового внутршньоочере-винного введения д1яв однонаправлено. Вш та-кож викликав депримуючий ефект по вщно-шенню до ноцицептивних структур, знижуючи р1вень збудливост фронтально! зони кори (на 21,05%, (Р<0,05)), ДММ (на 15,8%, (Р<0,05)),
пригшчував активуючу структуру мозку - РФ (на 31,37%, (Р<0,05)). Bíh слабюше вiд комб> нованого засобу пригшчував ЦСР на 17,5% (Р<0,05). 1нший iнгредieнт комбiнацii - дротаверин викликав зниження збудливост ЦСР, не змшюючи вiрогiдно збудливiсть iнших структур головного мозку кролiв.
Таблиця 2
Вплив комбшованого препарату, трамадолу та дротаверину на характер штрацентральних вщносин м1ж структурами головного мозку у крол1в
Кондищонуюче Структури головного мозку
подразнення ретикулярна формации (РФ) фронтальна кора (ФК) дорзомедаальна мигдалина (ДММ) дорзальнии гшокамп
Тестуюче
подразнення ФК ДММ ДГ ДГ РФ ФК РФ ФК
Стан тварини
Початковий стан +17,91* -9 -12,08 -22* -28,6* -9 +16,9* -2,24
Трамадол (20 мг/кг) -10,95** -30,3** +16,25* -8,75* -13* -9,77 -15,16* -4,23
Початковий стан +18,49 -10,1 -18,3* -23,06* -22,8* -17,98* -14,8 -2,78
Дротаверин (10 мг/кг) +17,3 -7,0 -19,6 -21,2* -20,17* -16,04* -6,89 +5,1
Початковий стан +22,6* -37,3* -27,54* -15,85 -13,78* -9,62 -10,22 -1,42
Комбтований препарат (30мг/кг) -13,07** -28,62* -12,37** 0 -15,65* -0,38 -17,83* -5
Примака! змiни дани в процентах вщ початкових величин збудливостц (+) - активуючий вплив одше! структури на рiвень збудливост шшо!; (-) - гальмiвний вплив одше! структури на рiвень збудливост шшо! * - вiдмiнностi вiрогiднi (р<0,05) при порiвняннi зi збудливiстю до нанесення кондицiонуючого подразнення, ** - вщмшносп вiрогiднi у порiвняннi з початковим станом
При вивченш мiжцентральних взаемовщ-носин було встановлено, що в початковому сташ мiж усiма структурами спостерiгалося взаемне реципрокне гальмування, за виключенням вщ-носин мiж РФ середнього мозку й ФК. Попе-редня шдпорогова стимуляцiя мезенцефалiчно! РФ викликала зниження порога збудливостi ФК. Неокортекс, у свою чергу, спричиняв гальмiвний вплив на ФК. Результати наведет в таблиц 2.
Аналiзуючи в наших умовах експерименту змши у характерi iнтрацентральних взаемо-вiдносин пiсля введення комбiнацi! препарату трамадолу з дротаверином, визначали послаб-лення активуючого впливу РФ на ФК (в 2,7 раза) й усунення кортикофугального гальмiвного впливу ФК на дорзальний гiпокамп (ДГ). При цьому зменшувався депримуючий вплив мезенцефалiчно! РФ на ДГ (у 2,23 раза).
Введення трамадолу як монопрепарату пос-лаблювало гальмiвний контроль РФ середнього мозку на ДММ й ДГ, зменшувало пригшчуючий вплив ФК на ДГ (в 1,8 раза), а також активуючий вплив РФ на ФК (у 2,3 раза). Трамадол дiяв як iндиферентна речовина по вщношенню до взаемодi! мiж ДГ й ФК, ДММ та ФК. Дротаверин не впливав на внутршньоцентральш вщносини мiж структурами головного мозку.
Ефективну дiю комбiнацi! трамадолу та дро-таверину можна пояснити, виходячи з механiзму !х анальгетично! дп. Трамадол, як наркотичний анальгетик, впливае на ошатш рецептори ан-тиноцицептивно! системи, викликаючи !! стиму-лящю та пригнiчуючи больову iмпульсацiю сегментарних вщдшв ЦНС та тонус ноцицеп-тивно! системи. В наших експериментах було встановлено, що трамадол викликав зниження збудливосп РФ, ФК, ДММ та ЦСР, ютотно не впливаючи на ДГ. Така картина збудливосп е наслщком характерних мiжцентральних взаемо-вщносин, а саме гальмування РФ призводить до послаблення активносн неокортексу та ДММ. Зниження збудливосп околоводопровiдно! шро! речовини можна пояснити з точки зору мо-за!чностi !! структури, яка включае нейрони
рiзноl модальностi, зв язаш як з ноци-, так i з антиноцицептивною перцепцiею. Дiю дротаве-рину можна розглядати у двох аспектах. Могут-нiй спазмолiтичний ефект, характерний для дротаверину, е джерелом антиноцицептивно! ди при болях вюцерального характеру, у генезi яких основну роль грае спастичне скорочення гладенько! мускулатури. Послаблення ноцицеп-тивно! iмпульсацi! призводить до змш спiввiдно-шення балансу системи болю та антиболю, тобто до анальгетично! дi!. Можливо, це знаходить свое вщображення у змш стану окремих структур головного мозку. Зокрема, в наших дослщах воно вщбувалося у зниженш збудливосп ЦСР. Комплексне застосування дротаверину з трама-долом призвело до посилення зсувiв, що кон-статувалося при призначеннi монопрепаратiв. У цих умовах найбiльш значущих змiн зазнавала збудливiсть, динамiка яко! свiдчить про си-нергiзм дi! трамадолу та дротаверину. Бшьш глибокий аналiз впливу дослщжено! нами комбiнацi! на ЦНС простежуеться при вивченш взаемодп рiзних структур, тобто мiжцентральних вiдносин. Комплексний препарат здшснював iстотний вплив на мiжцентральнi взаемовщно-сини РФ та неокортексу, РФ та гшокампу, РФ та мигдалика. Зниження збудливостi РФ супровод-жувалося усуненням !! активуючо! дi! на кору великих швкуль та гальмуючого - на структури лiмбiчно! системи мозку.
ВИСНОВКИ
1. Мехашзми центрально! дi! комбiнацi! трамадолу з дротаверином полягають у сумаци ефектiв, викликаних у мозкових структурах ок-ремими компонентами сумшь
2. Введення комбiнованого препарату супро-воджуеться зниженням збудливостi ноцицеп-тивних структур мозку (РФ, ФК, ДММ).
3. Комбшований комплексний препарат призводить до модифшацп мiжцентральних вщносин, знижуючи ступiнь змiн у ФК, ДГ, ДММ тд впливом активаци РФ.
СПИСОК Л1ТЕРАТУРИ
1. Бородкин Ю.С., Крауз В.А. Роль интрацен-тральных и межнейронных отношений в механизме управления краткосрочной памятью // Фармакология и токсикология. - 1972. - № 5. - С. 533 - 537.
2. Волошин М.Я. Электрофизиологические методы исследования головного мозга в эксперименте. -Киев: Наук. думка, 1987. - 192с.
3. Етика л1каря та права людини: положення про використання тварин у бюмедичних дослвдах // Екс-
перим. та клш1ч. ф1зюлопя 1 бюх1м1я. - 2003. - №2 (22). - С. 108-109.
4. Корекщя поб1чних ефекпв наркотичних анальгетиков антиоксидантами / Н.В. Хом'як, В.1. Опришко, О.Ю. Коваленко та ш. // В1сник В1нниць-кого нацюнального медичного ун1верситету. - 2007. -№ 11 (22). - С. 813.
5. Крауз В.А. Взаимоотношения между вентральным и дорсальным гиппокампом при улучшении
и ухудшении краткосрочной памяти // Журн. высшей нервной деятельности. - 1974. - № 1. - С. 33 - 41.
6. Лапач С.Н., Чубенко А.В., Бабич П.Н. Статистические методы в медико-биологических исследованиях с использованием EXCEL. - К.: Морион, 2001.- 408с.
7. Лосев Н.А., Томилина Н.В., Бородкин Ю.С. Электроэнцефалографический анализ отношений между задним гипоталамусом и некоторыми структурами переднего и промежуточного мозга / // Фи-зиол. журн. - 1972. - № 2. - С. 187 - 192.
8. Мамчур В.И. Нейрофизиологический анализ механизмов общего обезболивания и экспериментальное обоснование повышения его эффективности: Дис. д-ра мед. наук. - Л., 1988. - 385с.
9. Мамчур В.И., Мамчур В.И., Опрышко В.И., Нефедов А.А. О безопасности применения нового
комбинированного препарата трамадола и дрота-
♦
УДК 618.14 + 612.73-006:57.086:616-079.4:612.017
1.С. Шпонька, В. О. Потапов, М.В. Медведев, Г. С. Гончарова
Ключовi слова: гладком 'яsoei пухлини тша матки, диференцтна дiагностика, рецептори до стеро'1'дних гормотв, Ki-67, маркери апоптозу, фактори росту, матрикснi металопротетази Key words: smooth muscle tumors of the uterine corpus, differential diagnostic, steroid hormones receptors, Ki-67, markers of the apoptosis, growth factors, matrix metalloproteinases
Лейомюма матки e найпоширешшою добро-яюсною пухлиною жшочо! статево! системи, виявляючись у 20-40% жшок репродуктивного
верина // Одеський медичний журнал. - 2006. - №4 (96). - С.17-20.
10. Науково-практичш рекомендаци з утримання лабораторних тварин та робот i з ними / Ю.М. Кожем'яшн, О.С. Хромов, М.А. Фшоненко та ш. -Кив: 2002.-155с.
11. Опришко В.1., Мамчур В.Й., Кравченко К.О. Новий комбшований препарат 3i знеболюючою та спазмолтгичною активнютю // Медичш перспективи. - 2007. - Т. XII, №2. - С. 9-13.
12. Трамал. Резюме научных публикаций. - М.: 1985. - 152 с.
13. Goldstein D., Meador-Woodruff J. Opiate receptor: opioid agonist-antagonist effects // Pharmaco-therapy.-1991.- Vol.11, N2. - P. 164-167.
14. Millan M. Receptor opioid analgesia // J. Neuro-psihopharmacol.- 1990. -Vol. 12, N 6. - P. 199-200, 202204, 206-607.
вшу [1,2,6,8]. Незважаючи на доброяюсний характер, захворювання призводить до значного попршення якосп життя жшок, через його асощ-
М1СЦЕ 1МУНОГ1СТОХ1М1ЧНИХ МЕТОД1В У ДИФЕРЕНЦ1ЙН1Й Д1АГНОСТИЦ1 ГЛАДКОМ'ЯЗОВИХ ПУХЛИН МАТКИ
Резюме. В статье описаны особенности клинического течения лей-омиом и лейомиосарком, осложнения, связанные с этими заболеваниями, их распространенность и влияние на качество жизни и репродуктивную функцию пациенток. Рассматриваются морфологические свойства доброкачественных и злокачественных гладкомышечных опухолей тела матки, обусловливающие трудности их дифференциальной диагностики, и связанные с этим проблемы рационализации терапевтических подходов. Представлены основные современные морфологические классификации гладкомышечных опухолей тела матки с различным потенциалом малигнизации. Дана характеристика ряда иммуногисто-химических маркеров и возможностей их использования в дифферен-циально-диагностиче^ом алгоритме при гладкомышечных опухолях тела матки.
Summary. In the article clinical features of the uterine leiomyomas and leiomyosarcomas complications, linked with these illnesses, their prevalence and effect on the patients' life quality and reproductive function are described. The morphological properties of benign and malignant smooth muscle tumours, which specify difficulties in differential diagnostic and therapeutic problems are considered. The main recent morphological classifications of the uterine smooth muscle tumors with different malignant potential are presented. Characteristics of the immunohistochemical markers variety and abilities of their usage in the differential diagnostic algorithm in case of smooth muscle tumors of the uterine corpus is given.
