CC BY
34
УДК 615.212.3/213-092.4:616-071.4:616.853
В.І. Опришко ЗМІНА ВНУТРІШНЬОЦЕНТРАЛЬНИХ
ВЗАЄМОВІДНОСИН МІЖ СТРУКТУРАМИ МОЗКУ НА ФОНІ ВВЕДЕННЯ НАТРІЮ ВАЛЬПРОАТУ З АНАЛЬГЕТИКАМИ
ДЗ «Дніпропетровська медична академія МОЗ України»
кафедра фармакології, клінічної фармакології та фармакоекономіки
(зав. - д. мед. н., проф. В.Й. Мамчур)
Ключові слова: натрію вальпроат, анальгетики, структури мозку, вплив Key words: natrium valproate, analgetics, brai structures, impact
Резюме. Автором в статье рассмотрены вопросы взаимодействия противосудорожных средств (натрия вальпроат) и анальгетиков на нейрофизиологическом уровне. Обнаружено, что снижение активности (порог возбудимости повышается) РФ и коры больших полушарий под воздействием анальгетиков с проконвульсантным компонентом действия в условиях эпилептической активности уменьшает деприми-рующеее влияние РФ на ДГ и ДММ, что может лежать в основе редукции противосудорожного действия антиконвульсантов (развитие фармакодинамического антагонизма между препаратами).
Summary. The author of the article considered the interaction between anticonvulsants (natrium valproate) and analgesics on the neurophysiological level. It was found that the decrease in activity (excitability threshold increases) of RF and the cerebral cortex under the influence of analgesics with pro-convulsive component of action in epileptic activity reduces depriming influence of Rfon DH on DMI; this may be the basis of reduction of the anti-siezure action of anticonvulsants (development of pharmacodynamic antagonism between the drugs).
Якщо взяти до уваги, що біль різного походження, по-перше, це найбільш частий синдром, який є ознакою основного захворювання, і, по-друге, цей синдром може бути коморбідним з іншими патологічними станами нервової системи, зокрема епілепсією [12, 14]. У цьому випадку виникає питання про фармакодинамічну взаємодію анальгетичних і протиепілептичних засобів [3].
Така постановка проблеми виправдана тим, що, незважаючи на морфофізіологічну відмінність структур мозку, які є мішенями для проти-судомних і анальгетичних препаратів, ключову роль відіграють інтрацентральні взаємовідносини між утвореннями мозку [11, 13]. Функціональні зміни цієї взаємодії під впливом аналь-гетичних і антиепілептичних засобів можуть виявлятися в кінцевому фармакологічному ефекті при поєднаному введенні вказаних груп нейро-тропних препаратів.
Певний інтрацентральний зв’язок системи ноци- та антиноцицепції і конвульсантної активності призводить до модифікації больової перцепції і підвищення порогу болю [10, 11, 13], що може відображатися на фармакологічних власти-
востях анальгетиків в умовах підвищеної судомної готовності мозку.
МАТЕРІАЛИ ТА МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕНЬ
Фармакологічний аналіз дії знеболюючих засобів в умовах підвищеної судомної готовності мозку передбачував проведення досліджень як на рівні цілого організму, так і з урахуванням функціональної організації структур головного мозку (характер інтрацентральних взаємовідносин мозкових утворень) та їх функціонального стану (збудливість). Дія анальгетиків (кеторолак (10 мг/кг), целекоксиб (50 мг/кг), парекоксиб (1 мг/кг), бензофурокаїн (10 мг/кг)) та протису-домних засобів (вальпроат натрію (80 мг/кг)) вивчалася на 10 безпородних кролях обох статей, масою 2,5-3 кг, з хронічно імплантованими в структури головного мозку (фронтальна кора (ФК), дорзальний гіпокамп (ДГ), дорзомеді-альний мигдалик (ДММ), ретикулярна формація (РФ)) біполярними ніхромовими електродами (діаметр 100 мікрон) у скляній ізоляції [2, 5, 9]. Введення електродів проводили в умовах нейро-лептанальгезії. Вибір мозкових утворень для нейрофізіологічних досліджень був продиктований участю їх в організації і реалізації процесів болю та судом [3, 4, 6].
Дослідження починались через 3-4 тижні після операції, в умовах вільної поведінки тварин. Для стимуляції обраних структур використовували 2-канальний генератор прямокутних імпульсів ЕСТ-І2. У момент стимуляції і в період прояву викликаної біоелектричної активності структур, що вивчалися, проводився запис на електроенцефалографічному комплексі
“NeoroCom” (Україна) за допомогою програмного забезпечення “NeoroCom standart”. Рівень збудливості структур мозку вивчали за співвідношенням компонентів поведінкових реакцій при пороговій електростимуляції структур та зміни біоелектричної активності. Інтрацентраль-ні відносини вивчали за зміною порогу збудливості однієї структури після попереднього підпорогового (сила току на І 5-20 % нижче по-рогової) подразнення іншої протягом І0 с. [2, 9].
Дослідження анальгетиків, вальпроату та їх комбінацій проводилися у кролів з нормально функціонуючою ЦНС та у тварин з підвищеною
судомною готовністю мозку (модель «розгойдування» гіпокампу).
Тварини знаходились на стандартному раціоні та в стандартних умовах віварію, відповідно до санітарно-гігієнічних норм. Усі досліди проводилися відповідно до методик і вимог ДЕЦ МОЗ України [7, 8] та до правил «Європейської конвенції захисту хребетних тварин, яких використовують з експериментальною та іншою науковою метою» (м. Страсбург, 1986).
РЕЗУЛЬТАТИ ТА ЇХ ОБГОВОРЕННЯ
Одноразова ін’єкція натрію вальпроату (80 мг/кг) з парацетамолом (300 мг/кг) (В+параце-тамол) спричиняла зниження збудливості РФ (42%; р<0,05) у інтактних тварин (табл. 1). Ця комбінація препаратів підвищувала депримуючу дію РФ на ДГ в 1,87 разу (р<0,05), але зменшувала пригнічення дорзальним гіпокампом нео-кортекса (в 2,5 разу; р<0,05) (табл. 2).
Таблиця 1
Вплив комбінацій вальпроату з анальгетиками на рівень збудливості структур головного мозку у кроликів (M ± m)
Умови
експерименту
Доза
мг/кг,
в/м
Збудливість мозкових утворень (мкА) у інтактних тварин Збудливість мозкових утворень (мкА) у судомних тварин
РФ ФК ДГ ДММ РФ ФК ДГ ДММ
Вихідний стан 70,00 269,17 99,17 189,17 51,67 231,67 78,33 146,67
7,07 8,57 7,46 12,02 4,88 10,95 3,71 6,49
В + Кеторолак 80 + 10 37,50* 277,50 105,00 180,83 35,83*+ 224,17 90,83*+ 131,67
4,79 10,55 8,47 11,79 3,52 15,02 3,27 8,03
Вихідний стан 67,50 238,33 98,33 203,33 57,50 230,00 99,17 168,33
3,06 8,23 2,40 2,56 2,09 5,00 2,50 2,40
В + Парацетамол 80 + 300 39,17* 230,83 92,50 175,00 36,67* 195,83*+ 60,83*+ 121,67*+
2,00 7,23 2,81 2,89 2,47 4,17 2,38 3,80
Вихідний стан 67,50 263,33 88,33 179,17 57,50 235,00 72,50 165,83
3,79 7,83 5,31 8,07 3,79 9,31 3,06 11,43
В + Парекоксиб 80 + 1 39,17* 225,83* 79,17 157,50 39,17*+ 299,17*+ 50,00* 108,33*
3,00 10,28 5,97 10,86 2,39 11,50 5,00 9,01
Вихідний стан 64,17 263,33 86,67 93,33 60,83 246,67 75,83 143,33
5,97 10,17 5,16 5,24 4,36 8,81 5,59 11,05
В + Бензофурокаїн 80 + 10 42,50* 304,17* 93,33 80,83 42,50* 304,17* 98,33* 102,50*
5,99 12,25 6,81 5,52 5,99 12,97 6,99 7,80
Вихідний стан 65,83 249,17 95,00 189,17 57,50 233,33 68,33 155,83
5,59 13,97 6,52 8,34 4,40 10,06 3,52 5,18
Вальпроат 80 45,83* 274,17 90,00 165,83 41,67* 275,83* 54,17* 120,83*
5,39 18,68 7,53 11,21 4,41 13,32 3,00 5,69
Примітки : 1. * - р<0,05 - відмінності вірогідні по відношенню до вихідного стану; 2. + - р<0,05 - відмінності вірогідні порівняно з інтактними тваринами; 3. В - вальпроат.
12/ Том XVII/ З
5
За умов підвищеної судомної готовності мозку В+парацетамол (80 мг/кг + 300 мг/кг) пригнічував РФ (-36,2%; р<0,05), ФК (-14,9%; р<0,05), ДГ (-38,7%; р<0,05) та ДММ (-27,7%; р<0,05) (табл. 1). При цьому депримуюча дія РФ на ДГ і ДММ вірогідно посилювалась у 2,44 разу і 2,2 разу відповідно, а гальмівний вплив ДГ на ФК послаблювалася в 2,5 разу (р<0,05) (табл. 2).
Внутрішньом'язове застосування натрію валь-проату (80 мг/кг) з парекоксибом (І мг/кг) (В + парекоксиб) інтактним кроликам супроводжувалося змінами з боку РФ і ФК, активність яких знижувалася на 42% (р<0,05) та І4,2% (р<0,05) відповідно (табл. І). При цьому спостерігалося посилення депримуючого впливу РФ на ДГ (у 2,1 разу; р<0,05) і ДММ (у 3,09 разу; р<0,05) (табл. 2).
Таблиця 2
Вплив комбінацій вальпроату з ненаркотичними анальгетиками на характер інтрацентральних взаємовідносин структур головного мозку судомних кроликів (M ± m)
Структури Доза мг/кг, в/м Кондиціонуюче подразнення Збудливість мозкових структур при попередньому подразненні РФ або ДГ (мкА)
Умови експерименту РФ ДГ
ФК ДГ ДММ ФК
Вихідний стан До 236,66 і 7,66 71,66 ± 2,56 156,66 ± 8,21 239,16 ± 9,55
Після 270,83 ± 11,54 55,83 і 4,36* 121,66 ± 6,91* 188,33 ± 11,0*
В + Кеторолак 80 + 10 До 230,83 і 3,88 72,50 і 3,79 150,83 ± 9,80 241,66 ± 7,88
Після 269,16 ± 4,36* 62,50 і 4,60 131,66 ± 9,36 124,16 ± 9,43*+
Вихідний стан До 227,50 і 4,76 70,83 і 2,26 149,16 ± 7,34 236,66 і 2,91
Після 253,33 ± 10,21 57,50 і 3,35* 126,66 ± 5,57 194,16 ± 8,10*
В + Парацетамол 80 + До 231,66 ± 4,61 61,66 ± 2,15 155,80 ± 5,83 231,66 ± 5,69
300 Після 239,16 ± 6,37 33,33 ± 3,80*+ 104,16 ± 6,75*+ 215,00 ± 6,05+
Вихідний стан До 240,83 і 8,63 71,66 ± 2,56 154,16 ± 6,88 241,66 ± 5,61
Після 258,33 і 8,81 60,00 і 3,87* 125,83 ± 8,10* 195,00 ± 7,07*
В + Парекоксиб 80 + 1 До 239,16 ± 6,28 70,83 і 2,49 151,66 ± 5,18 242,50 і 5,57
Після 273,33 ± 10,05 48,33 і 2,47* 69,16 ± 4,36*+ 227,50 і 4,95+
Вихідний стан До 240,83 і 4,95 74,16 ± 4,29 161,66 ± 4,61 237,50 і 7,70
Після 253,33 і 7,49 58,33 ± 4,21* 118,33 ± 9,63* 177,50 ± 8,03*
В + Бензофурокаїн 80 + 10 До 241,66 ± 5,88 75,00 і 4,28 163,33 ± 5,56 238,33 і 7,39
Після 266,66 і 8,72 47,50 ± 4,78*+ 103,33 ± 6,41*+ 203,33 ± 8,23*+
Примітки : 1. * - р<0,05 - вірогідні відмінності по відношенню до рівня збудливості до нанесення кондиціонуючого подразнення; 2. + -р<0,05 - різниця достовірна порівняно з вихідним станом; 3. В - вальпроат.
У кроликів, у яких була сформована модель «розгойдування гіпокампу», В+парекоксиб
(80 мг/кг + І мг/кг) пригнічував РФ (-31,9%; р<0,05), ДГ (-31%; р<0,05) та ДММ (-34,7%; р<0,05), але активував ФК (+27,3%; р<0,05) (табл. І). Така комбінація призводила до підвищення гальмівного контролю РФ над ДГ та ДММ (в 1,95 і 2,96 разу (р<0,05) відповідно) та зменшувала інгібування неокортекса гіпокампом (у 3,12 разу; р<0,05) (табл. 2).
На фоні дії натрію вальпроату (80 мг/кг) з бензофурокаїном (10 мг/кг) (В+бензофурокаїн) у інтактних тварин відзначалося зниження функціональної активності РФ (-30,4%; р<0,05) (табл. 1). Інтрацентральні взаємовідносини між струк-
турами після застосування комбінації суттєво не змінювалися (табл. 2).
У інтактних тварин одночасне введення натрію вальпроату (80 мг/кг) з кеторолаком (10 мг/кг) (В+кеторолак) призводило до вираженого пригнічення РФ (-46,4; р<0,05) (табл. 1). Інтрацен-тральні взаємовідносини характеризувалися ослабленням депримуючої дії РФ на ДГ в 1,28 разу (р<0,05) (табл. 2).
У тварин з підвищеною судомною готовністю мозку В+кеторолак (80 мг/кг + 10 мг/кг) так само знижував збудливість РФ, але в 1,5 разу (р<0,05) слабкіше, ніж у інтактних тварин, а також викликав активацію ДГ (+16%; р<0,05) (табл. 1). При
цьому ДГ посилював депримуючий контроль над ФК в 2,29 разу (р<0,05) (табл. 2).
ВИСНОВКИ
1. На тлі підвищеної судомної готовності мозку в умовах застосування анальгетиків і проти-судомних засобів спостерігається перебудова внутрішньоцентральних реципрокних взаємовідносин поміж утвореннями головного мозку (мигдалик, гіпокамп, ретикулярна формація, неокор-текс).
2. Досліджені комбінації анальгетиків відрізняються за впливом на збудливість мозкових утворень. Кеторолак, який провокує судоми, посилює пригнічувальну дію протисудомного засо-
бу на РФ, однак зменшує депримуючий ефект по відношенню до амигдало-гіпокампального комплексу (ДГ). На фоні застосування цієї комбінації підвищується депримуючий ефект ДГ відносно ФК.
3. Анальгетики, які знижують підвищену судомну готовність мозку, діють як синергісти ан-тиконвульсанта по відношенню до зміни збудливості структур мозку: зменшують активність РФ, ДГ та ДММ і посилюють депримуючий контроль РФ відносно ДГ і ДММ. Формування підвищеної судомної готовності мозку призводить до ослаблення гальмівного впливу цих комбінацій на РФ і неокортекс.
СПИСОК ЛІТЕРАТУРИ
1. Биалер М. Взаимодействие лекарственных препаратов при лечении эпилепсии / М. Биалер // Неврология и психиатрия. — 2005. — № 9. — С. 59-65.
2. Бородкин Ю.С. Электроэнцефалографический анализ влияния некоторых нейротропных средств на системы внутрицентральной регуляции и отношения между ними: автореф. дис. на соискание учен. степени д-ра мед. наук : спец. 14.03.05 «Фармакология» / Ю.С. Бородкин. — Л., 1967. — 38 с.
3. Вальдман А.В. Центральные механизмы боли / А.В. Вальдман, Ю.Д. Игнатов. — Л.: Наука, 1976. — 190 с.
4. Гусельников В.И. Электрофизиология головного мозга / В.И. Гусельникова. — М.: Высшая школа, 1976. — 420 с.
5. Иванов Л.Б. Прикладная компьютерная электроэнцефалография / Л.Б. Иванов — М.: АОЗТ „Антидор”, 2000. — 256 с.
6. . Крауз В.А. Взаимоотношения между вентральным и дорсальным гиппокампом при улучшении и ухудшении краткосрочной памяти / В. А. Крауз // Журнал высш. нервной деятельности. — 1974. — №
1. — С. 33-41.
7. Науково - практичні рекомендації з утримання лабораторних тварин та робот і з ними / Ю.М. Ко-жем’якін, О.С. Хромов, М.А. Філоненко, Г.А. Сайрет-дінова. - К., 2002. -155 с.
8. Стефанов О.В. Доклінічні дослідження лікарських засобів: [метод. рекомендації] / О.В. Стефанов. - К.: Авіцена, 2002. - 527 с.
9. Ярош А. К. Нейрофармакологический анализ функционирования ЦНС в динамике послеоперационного состояния и экспериментальное обоснование его коррекции: автореф. дис. на соискание учен. степени д-ра мед. наук: спец.14.03.05.«Фармаколопя»/ А.К. Ярош. - К., 1991. - 34 с.
10. Celecoxib does not induse convulsions nor does it affect GABAA receptor binding activity in the presrnce of new quinolones in mice / T. Yoshino, M. Noguchi, H. Okutsu [et al.] // Eur. J. Pharmacology. — 2005. — Vol. 507, N 1—3. — P. 69-76.
11. Central Poststroke Pain: A Review of Pathophysiology and Treatment / B. Kumar, J. Kalita, G. Kumar [et al.] // Anesth Analg. — 2009. — Vol. 108. — P. 1645-1657.
12. Pain and depression in gynecology patients / E.L. Poleshuck, M.J. Bair, K. Kroenke [et al.] // Psycho-somatics. — 2009. — Vol. 50, N 3. — P.270-276.
13. Schafik N. Anticonvulsant action of celecoxib (alone and in combination with sub—threshold dose of phenytoin) in electroshock induced convulsion / N. Schafik, S. Маlchotra, P. Pandhi // Exp. Clin. Pharmacol. — 2003. — Vol. 25, N 2. — P. 87-90.
14. The Indiana Cancer Pain and Depression (INCPAD) trial design of a telecare management intervention for cancer - related symptoms and baseline characteristics of study participants / K. Kroenke, D. Theobald, K. Norton [et al.] // Gen. Hosp. Psychiatry. — 2009. — Vol. 31, N 3. - P. 240-253.
♦
12/ Том XVII/ 3
7
