CC BY
14
УДК 616.8-009.86 [615.212.3:615.065]-053
В.1. Опришко
ПОКРАЩАННЯ ЗНЕБОЛЮВАЛЬНО1 ТЕРАПН В ОНТОГЕНЕЗ1
Дтпропетровська державна медична академiя
кафедра фармакологи, клiнiчноi фармакологи та технологи лтарських засобiв (зав. - д. мед. н., проф. В.Й. Мамчур)
Ключовi слова: трамадол, мелатонгн, онтогенез, анальгетична активтсть Key words: tramadol, melatonin, ontogenesis, analgetic activity
Резюме. Применение наркотических анальгетиков в педиатрической практике ограничивается в связи с недостаточной болеутоляющей активностью и усилением проконвульсантного эффекта. Данная работа посвящена экспериментальному анализу действия комбинации трамадола (20 мг/кг) с мелатонином (50 мг/кг) в раннем онтогенезе на крысах. Установлено усиление болеутоляющего эффекта и снижение судорожной активности. При этом наблюдалась редукция процессов свободнорадикального окисления в структурах головного мозга. Summary. The use of narcotic painkillers in pediatrics is limited due to their analgesic insufficiency and high convulsive effect. This work is dedicated to the experimental analysis of analgesic activity of tramadol (20 mg /kg) and melatonin (50 mg /kg) combination in early ontogenesis in rats. The increase of analgesia and the decrease of convulsive effects were found. Therewith the reduction of peroxydation processes in the brain structures was observed.
Проблема болю й аналгези посщае важливе мюце в рiзних галузях сучасно! медицини. Незважаючи на значш досягнення в пошуку нових анальгетичних засобiв, суттeвi аспекти ще! проблеми не знайшли повного розв'язання. Особливо це стосуеться онтогенетичних аспектов аналгези, зокрема - раннього вшового перюду. 1нтерпретащя перцепци болю в ранньому онтогенезi зазнала значно! модифшаци протягом останшх десятирiч. Початкова концепщя, яка заперечуе тяжюсть больових вщчутпв у ранньому вщ [1, 8], змшилася усвщомленням безумовного значення й небезпечност ноцицеп-тивно! стимуляци на раншх стащях iндивi-дуального розвитку [5, 7].
Використання сильних анальгетиюв ото!дно! групи в педiатричнiй хiрургп, онкологи, реа-шматологи i анестезюлоги супроводжуеться значними труднощами. Так, з одного боку, нар-котичш анальгетики в ранньому вiцi не про-являють належно! !м сильно! знеболювально! ди через незрiлiсть найбшьш активних ц-ошатних рецепторiв; з шшого - негативнi властивостi наркотичних анальгетиюв, зокрема - прокон-вульсантний ефект як наслщок активацi! судом-них структур гiпокампа [4], для раннього вшу е найбшьш небезпечним i практично виключае можливiсть призначення препарата ще! важ-ливо! групи для хворих iз наявнiстю судомних проявiв (наприклад, при епшепси), а також для дггей з пiдвищеною судомною готовнiстю мозку.
Тому великого значення для сучасних методiв знеболювання набувае розробка нових лшарсь-
ких засобiв, що поеднують виражену антино-цицептивну активнiсть iз зменшенням неба-жаних фармакологiчних явищ.
Метою дано! роботи було експериментальне вивчення комбшаци трамадолу з мелатонiном, як засобу, що поряд iз суттевим анальгетичним ефектом вiдрiзняеться вiдсутнiстю проконвуль-сантно! дi! у пiддослiдних тварин (щурiв) на раннiх етапах онтогенетичного розвитку.
МАТЕР1АЛИ ТА МЕТОДИ ДОСЛ1ДЖЕНЬ
Експериментальш дослiдження проведенi на 60 нестатевозрших мiсячних щурятах масою 5060г. Ус експериментальнi процедури здшсню-валися зпдно з "Положенням про використання тварин у бюмедичних дослщах".
Модель аудюгенних судом вiдтворювали в металевш камерi розмiром 80х40х20 см з кришкою з органiчного скла. Як екстероцеп-тивний подразник використовували звук елек-тричного дзвiнка (тривалiсть звуку 120 сек, гучшсть на рiвнi дна камери 96 Дц). Здшснювали диференцiацiю чутливостi тварин за величиною порогу конвульсантного ефекту та характером судомно! реакцп [2].
До 1-о! групи вiдносили щурят iз високим порогом судом (0 балiв, контроль);
2-а група об'еднувала тварин iз вираженою епiлептиформною реакцiею та високою аудю-генною судомною готовшстю (3-5 балiв). Саме ця група тварин тдлягала подальшому дослщ-женню.
Стутнь ноцицептивного порогу визначили по реакци вокалiзацi! у вiдповiдь на мшмальне
електрошюрне подразнення кореню хвоста щурят i виражали у вольтах. Саме ця реакцiя свiдчить про надсегментарний рiвень штеграци больових почуттiв. Стушнь аналгези дослщ-жували через 30-60 хвилин шсля введення препарат.
Вивчалася iнтенсивнiсть процесiв вшьноради-кального окиснення в корi головного мозку, гшокамш та стовбурi. Критерiями пероксида-цшно1 активностi був рiвень малонового дь альдегiду (МДА); стан захисно! антиоксидантно! системи визначався за актившстю супероксид-дисмутази (СОД) i каталази [6].
Трамадол (20 мг/кг), мелатонш (50 мг/кг) та iзотонiчний розчин натрда хлориду (контроль) вводили щурятам внутршньоочеревинно в об'eмi 0,1 мл/100 г маси тварин.
Статистичну обробку даних здiйснювали за методом ANOVA з розрахунком середнiх та сигмальних вiдхилень та ¿-критерда Стьюдента.
РЕЗУЛЬТАТИ ТА IX ОБГОВОРЕННЯ
Проведеними нами експериментальними до-слiдженнями показано, що реакцiя нестате-возрiлих тварин на електрошюрне подразнення за умов шдвищено! судомно! готовностi мозку (ПГСМ) вiдрiзняeться послабленням больово! перцепцп, що проявлялося пiдвищенням больо-вого порогу з 1,1 ± 0,21 В до 1,4 ± 0,23 В, тобто на 27,3%. Вивчення медикаментозно! аналгези свiдчить, що трамадол виявляе чггку антино-цицептивну дiю у тварин молодшого вiку (табл. 1). Експериментальш данi вказують на суттеве тдвищення порогу болю у iнтактних щурят на 193,6%. За умов пароксизмального стану аналь-гезуюча дiя трамадолу проявляеться ще ви-разнiше, тдвищення порогу болю досягае 235,9%, тобто на 42% перевищуе показники ш-тактних тварин.
Таблиця 1
Анальгетична актившсть трамадолу в штактних тварин (1нт) та гризушв 1з п1двищеною судомною готовшстю мозку (ПСГМ)
Групи Показники Больовий пор1г (реакщя вокалзаци), В
початковий фон 30 хв.
1нт М± т 1,25±0,13 3,67*±0,08
ПСГМ М± т 1,60±0,09 5,37*±1,09
Прим1тка: * - Р< 0,05 (р1знищ достов1рш у пор1внянш з початковим фоном)
Виявлено, що сумюне введення трамадолу з мелатоншом викликало пiдсилення аналь-гезуючо! ди трамадолу за умов ПСГМ (табл. 2).
Таблиця 2
Анальгетична актившсть трамадолу в комбшацп з мелатоншом у штактних 30-денних тварин (1нт) та гризушв 1з ПСГМ
Больовий пор1г
Групи Показники (реакщя вокалзаци), В
початковий фон 30 хв
1нт М 1,86 5,41*
± т ±0,11 ±0,91
ПСГМ М ± т 1,40 ±0,18 5,71* ±0,56
Прим1тка: * - Р< 0,05 (р1знищ достов1рш у пор1внянш з початковим фоном)
Комбiнований засiб викликав тдвищення порогу больового реагування у штактних щурят в 1,35 раза по вщношенню до вихщно1 чутливосп до болю i дорiвнювало 191%.
На фош шдвищено1 судомно1 готовносп мозку прирiст больового порогу при поеднаному введенш мелатонiну з трамадолом складав 308,1% (р<0,05), що було яскравим показником шдсилення антиноцицепци. При порiвняннi з аналогiчними показниками в штактних тварин видно, що прирют анальгетично1 активностi при комбiнованному введенш трамадолу з мелатоншом порiвняно з трамадолом не залежить вщ функцiонального стану ЦНС. У щурят iз паро-ксизмальною активнiстю та у штактних щурят больовий пори при комбшованому введеннi препаратiв змшювався у порiвняннi з дiею трамадолу на 42-52%.
Дослщження судомно1 активностi 30-денних щурiв свщчить про безсумнiвну перевагу комплексного засобу.
Даш експерименту вказують, що анальгетику притаманна виражена проконвульсантна власти-вють (табл. 3). Це проявляеться в таких показ-никах, як прискорення часу виникнення судом, збшьшення тривалосп як клошко-тошчних, так i клонiчних конвульсiй (на 72,4 - 103,3%). На вiдмiну вiд ди трамадолу, мелатонiн виявив чiтко виражену протисудомну властивiсть, яка також вщбивалася на всiх дослiджених параметрах конвульсантного ефекту, викликаючи змiни про-тилежного характеру. Поеднання двох препа-
08/ Том XIII/ 3
13
ра^в зумовило певну редукщю проконвуль-сантно1 активностi трамадолу, що становила в цих умовах 4,7 - 25,8% та в рядi показниюв (тривалiсть судом) не вiдрiзнялася вiрогiдно вiд
контролю. Таким чином, антиконвульсантна дiя мелатонiну зумовила швелювання негативно1 риси трамадолу, а саме судомно1 ди, що мае особливе значення на раннiх етапах онтогенезу.
Таблиця 3
Вплив препарат1в судомного синдрому у 30-добових щурят
№ п/п
Препарат, доза в Трнвал1сть латентного пер1оду Тривал1сть клон1ко- Тривал1сть клон1чних
мг/кг, в/о тотчних судом, с. судом, с.
до початку судом, с.
Контроль М± т
148,8±26,91
Трамадол 20
М± т %
Мелатонш 50
М± т %
41,1±6,15* -72,4%
218,1±7,03* +46,6%
26,6±2,87
15,2±1,23
54,1±4,67* +103,3%
29,9±4,16* +97,3%
16,5±2,89* -38,1%
9,05±1,07* -67,5%
1
2
3
Трамадол 20 +
Мелатонш 50 110,4±7,7* 23,9±1,43 15,9±1,77
М± т -25,8% -10,3% +4,7% %
4
Прим1тка: * - Р< 0,05 - достов1рно до контролю
Сучаснi експериментальш i клiнiчнi дослщ-ження показали, що надмiрнi екстероцептивнi подразники, до яких можна вiднести судомний стан, викликають синдром оксидантного стресу i пiдсилення вiльнорадикального окиснення в рiзноманiтних вiддiлах ЦНС, i особливо в юр-кових структурах головного мозку [3].
Проведет нами експерименти виявили, що на фонi шдвищено1 судомно1 готовностi збшь-шуеться вмiст продукту перекисного окиснення лшщв (ПОЛ) - МДА i знижуеться активнiсть антиоксидантних ферментiв (табл. 4). Введення трамадолу разом з мелатоншом iстотно впливае на окисно-антиоксидантний баланс, нормалiзуе процеси окиснення. Як видно з таблищ, рiзнi дiлянки мозку вiдповiдають на судомний статус збшьшенням концентраци МДА, яка зростае як у структурах неокортексу, так i гшокампу i стовбура на 56,7; 76,3; 43,6% вщповщно. Од-ночасно iстотно знижуеться рiвень активностi каталази та СОД. Редукщя каталази у юркових дшянках становить 22,1%, у гiпокампi 25,3%, у стовбурi 10,1%. Така ж спрямовашсть спосте-рiгалася i вщносно антиоксидантного ферменту СОД. Застосування комбшаци мелатонш-тра-мадол призводить до суттевого нiвелювання
параметрiв пероксидаци, що е показником нор-малiзацil процешв окиснення в мозкових тканинах.
Отже, нашими дослщженнями показано, що мелатонш, як препарат з антиоксидантними вла-стивостями, забезпечував редукцiю судомного стану, як у вщношенш до величин латентного перюду конвульсiй, так i !х загально1 тривалостi. Небажана властивiсть трамадолу, що виявляв чггку проконвульсантну дiю, послаблюеться при застосуванш комбiнацil. Приеднання до трамадолу мелатошну призводило до нiвелювання судомно1 активностi. В умовах пароксизмального стану анальгетична дiя монопрепарату мела-тошну знижувалася, але його комбiнацiя з трамадолом зберiгала чiтку антиноцицептивну дда, шдвищуючи порiг болю у молодих тварин (на 120 %). Одночасно досягалася корекщя окисно-антиоксидантного балансу i оптимiзацiя метаболiзму в рiзних структурах головного моз-
ку.
Таким чином, комбшащя трамадол+мелатонiн е найбiльш придатною для призначення в ран-ньому онтогенетичному перiодi, коли необхiдно загальмувати больову перцепцiю i уникнути можливосп судомно1 активiзацil.
Таблиця 4
Вплив комбшованого засобу на штенсившсть процес1в ПОЛ в утвореннях головного мозку щурят
Показник 1нтактш Тварини з ПСГМ
контроль контроль трамадол+ мелатон1н
СОД, Кора
у.о./мг M±m 0,944±0,14 0,692±0,11 0,722±0,11
бмлка
Гтокамп
M±m 0,584±0,16 0,398±0,12 0,420±0,12
Стовбур
M±m 0,986±0,06 0,632±0,06* 0,686±0,09*
Каталаза, Кора
мКат/л M±m 30,12±0,74 23,46±0,76* 24,88±0,72
Гiпокамп
M±m 24,42±2,42 18,24±1,16* 20,26±1,22
Стовбур
M±m 25,84±0,52 23,24±0,36* 24,82±0,46
МДА, Кора
нМ/мг M±m 2,45±0,16 3,84±0,18* 3,64±0,16
51лка
Гтокамп
M±m 1,86±0,12 3,28±0,12* 2,92±0,12*
Стовбур
M±m 2,84±0,14 4,08±0,10* 3,76±0,12*
Примiтка: * - Р< 0,05 - достовiрно до контролю iнтактних тварин
ВИСНОВКИ
1. Пщвищена судомна готовнють мозку су-проводжуеться чггким зниженням больово! чут-ливосп.
2. Болезаспокшлива д1я трамадолу в ранньому онтогенез1 суттево виражена.
3. Трамадол шдвищуе швидюсть настання та тривалють судомного статусу у статевонезрших тварин. Сполучення його з мелатоншом призво-дить до ослаблення судомно! активность
4. Мелатонш та трамадол за умов тдвищено! судомно! готовносп викликають пом1рну
болезаспокшливу д1ю, ч1тко виражену на раннш стади онтогенезу. Ефект комбшаци значно пере-вищуе дда одного трамадолу.
5. Судомний статус супроводжуеться актива-щею процес1в пероксидаци в р1зних вщдшах головного мозку, а саме шдвищенням вмюту МДА i зниженням активност фермента анти-оксидантного захисту (СОД та каталази). Запро-понована комбшащя трамадол - мелатонiн зни-жуе концентрацiю МДА та шдвищуе активнiсть СОД i каталази.
СПИСОК Л1ТЕРАТУРИ
1. Аршавский И.В. Очерки по возрастной физиологии.- М.: Медицина, 1967. - 475 с.
2. Гиппокамп как детерминантная структура, генерирующая эпилептическую активность при кора-золовом кидлинге / Крыжановский Г.Н., Шан-дра А.А., Макулькин Р.Ф., Годлевский Л.С. // Бюл. эксперим. биологии и медицины. - 1985. - №5. - С. 527 - 532.
3. Зозуля Ю.А., Барабой В.А., Сутковой Д.А. Свободнорадикальное окисление и антиоксидантная защита при патологии головного мозга. - М.: Знание, 2000. - С. 247 - 250^
4. Мамчур В.Й., Опришко В.1. Змши больово!' чутливосл тд час лжарсько! аналгезп в умовах тдвищено! судомно! активносл мозку // Актуальш проблеми клшчно! фармаколог!!: Тези доп. 1-! укра-
!нсько! науково! конференц1! за участю кра!н СНД.-В1нниця, 1993. - С. 265.
5. Михайлович Т.А., Игнатов Ю.Д. Болевой синдром.- Л.: Медицина, 1990.-33 с.
6. Чевари С., Чаба И., Секей Й. Роль супероксид-дисмутазы в окислительных процесах клетки и методы ее определения в биологическом материале // Лаб. дело. - 1988. - №11. - С. 678-681.
7. De Vries T., Hogenboom F., Mulder A. Ontogeny of opioid receptors mediating inhibition of adenylate cyclase activity and neurotransmitter release in rat brain 11th int. Congr pharmacol. Amsterdam, 1-6July,1990// Eur. J. Pharmacol.-1990.-Vol.183, N 6.-Р.2305-2306.
8. Wenner A., Janssen F., Harnack G. Bestimung der Analgetimka-wirkung im Kindesalter mit Hilfe der Schmerzschweln-Messung.-Intern // J. Qin. Pharmakol. Ther. Toxicol.- 1972.- Vol. 6, N 2.- Р.178-183.
08/ Том XIII/ 3
>
15
