CC BY
36
Лекцп, огляди
ьопъ.
СУСТАВЫ.
позвоночник
ПОВОРОЗНЮКВ.В.1, КОРЖМ.О.2, ГРИГОР'€ВА Н.В.1, КЛИМОВИЦЬКИЙ Ф.В.3
1ДУ«1нститут геронтологи тен! Д.Ф. Чеботарьова НАМН Украни», м. Ки/в
2 ДУ«1нститут патологи хребта й суглоб'в 'т. проф. М.1. Ситенка НАМН Укртни», м. Харкв
3 Науково-досл'дний '¡нститут травматологи та ортопедй'Донецького нац'юнального медичногоун'шерситету 'т. М. Горького
ВПЛИВ Б1ВАЛОСУ НА РЕПАРАТИВНУ РЕГЕНЕРАЦ1Ю К1СТКИ: ДАН1 ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНИХ ТА КЛ1Н1ЧНИХ ДОСЛ1ДЖЕНЬ
Остеопороз — системне захворювання скелету, що характеризуеться зменшенням ыстково! ма-си, погiршенням якост й вираженими структурни-ми змшами шстково! тканини, якi призводять до ви-никнення переломiв навiть при незначнш травмi. Остеопороз уражае вщ третини до половини жiнок у постменопаузальному перюд^ що пов'язано з бшьш низькими показниками пiку шстково! маси порiвня-но з чоловшами та бiльш високими темпами 11 втра-ти в цей перюд. У чотирьох iз десяти жшок протягом життя виникае один або бшьше остеопоротичних переломiв. Данi ВООЗ свщчать про те, що щорiч-на кiлькiсть лiжко-днiв у жшок постменопаузально-го перiоду з остеопоротичними переломами проксимального вщдшу стегново! кiстки перевищуе цей по-казник для таких хвороб, як рак молочно! залози, го-стрий шфаркт мiокарда, хронiчнi захворювання ле-гень, цукровий дiабет та iн. Важливою особливiстю остеопоротичних переломiв е те, що при !х виник-ненш значно збiльшуеться ризик подальших верте-бральних i периферичних переломiв.
Вж-залежне прискорення процеав ремоделюван-ня юстково'1 тканини (КТ) iз домiнуванням резорб-цн над 11 формуванням, що е основою для розвитку остеопорозу, ктотно погiршуе перебiг фiзiологiчних фаз репарацп перелому. Зниження темпiв форму-вання КТ характеризуеться зменшенням кыькост й тривалостi життя остеобластiв, 1х функщонально'1 активност1, що сприяе сповыьненню процес1в зро-щення кiстки. Оскшьки такi хворi входять до гру-пи ризику ускладненого перебiгу посттравматичного перюду й часто потребують проведення додатко-вих хiрургiчних втручань для досягнення репарацп ыстки, ефективне лшування е важливою проблемою травматологи та ортопедй.
На сьогодш вшомо, що переломи в дiлянках компактно! (кортикально!) та губчасто! (трабекуляр-но!) КТ вiдрiзняються термiнами консолщацп. Це пов'язано з особливостями структурно! оргашза-цп КТ. Губчаста КТ бшьш сприятлива для зрощен-ня переломiв, оскiльки в !! структурi знаходять-ся елементи, необхiднi для формування регенерату ^жтрабекулярш простори мютять кiстковий мо-зок iз полшотентними стромальними клiтинами, що беруть участь в утворенш пулу клiтин регенерату, а на поверхш шсткових трабекул розташову-еться шар остеобласпв). Компактна КТ характеризуеться низькою щiльнiстю судин порiвняно з губ-частою, а також мае певш особливостi кровопоста-чання (кiстковi канали мiстять судини, якi забезпе-чуються кров'ю за рахунок судинних мереж мозко-вого каналу) [1, 2]. Вищевказаш вiдмiнностi впли-вають на характер переломiв i строки консолщацп кiсткових вiдламкiв.
Процес репаративно! регенерацп (консолiдацi!) кiстки е складним i багатоетапним. Клiтиннi й мо-лекулярш процеси консолiдацi! можна розподши-ти на чотири стадп, що частково перекривають одна одну: I — запальна реакцiя, II — формування тканиноспецифiчних структур (грануляцiйно!, фь броретикулярно! тканин, хондро!ду), III — формування шсткового регенерату, IV — ремоделювання кiстки [1, 3].
Вщновлення (репарацiя) кiстки починаеться з утворення запально! гематоми, що виникае внасль док розриву кровоносних капiлярiв у дiлянцi перелому. Синтезоваш клiтинами цитокiни стимулю-ють формування нових капiлярiв, позакштинно-го матриксу, колагену й м^рацш в дшянку перелому мезенхiмальних клiтин, що надалi диференцi-
юються у фiбробласти, остеобласти та хондроблас-ти. На II стадй синтезованi остеобластами й хон-дробластами проте!ни виступають субстратом для формування в дшянщ травматичного ушкодження м'якотканинного регенерату. На III стадй' вщбува-еться його осифiкацiя, утворюються кiстковi мют-ки мiж фрагментами зламано! кiстки. Процес репаративно! регенерацй кiстки завершуеться стадь ею ремоделювання, коли вiдновлюються !! вихщна форма, структура й механiчна мщшсть. Порушення на кожнiй i3 цих стадш можуть призвести до спо-вiльнення процесу остеорепарацп або незрощен-ня фрагментiв кiстки, що найчастше зустрiчаеться в пацiентiв, якi входять до групи ризику, таких як особи лггаього та старечого вшу, а також у хворих на остеопороз, у яких якюш характеристики ыст-ково! тканини значно попршеш [1, 3].
Репаративна регенеращя шстки — генетично за-програмований процес, проте стадiйно-часовi характеристики його переб^у залежать вiд багатьох факторiв — як ендогенних, так i екзогенних. Най-важливiшою умовою формування повноцшного регенерату е iммобiлiзацiя фрагменпв кiстки, для яко! часто використовують рiзнi види остеосинте-зу. Проте в клшчшй практицi не завжди е мож-ливiсть обмежитися лише звичайними хiрургiчни-ми втручаннями, оскшьки часто мiцнiсть шстково! тканини недостатня для утримання внутршнього фiксатора, а !! регенераторна здатнiсть ослаблена. У зв'язку з цим останшм часом поряд iз розробкою й удосконалюванням методiв остеосинтезу значну увагу придшяють використанню сучасних пiдходiв до фармакотерапп репаративного остеогенезу, що дозволяе значно покращити результати лiкування переломiв.
Експериментальш дослiдження, проведенi за останнi роки, виявили специфiчнi шляхи й мож-ливi стимулюючi засоби для формування шстко-во! тканини. Серед цих агенпв пептиди паратире-о!дного гормону (1-34-ПТГ, 1-84-ПТГ), кальциль тики (антагошсти кальцiй-сенсорних рецепторiв), фактори росту (кiстковi морфогенетичнi проте!ни, iнгiбiн, aктивiн, мюстатини, фактори росту фiбро-бластiв та тромбоципв, судинний ендотелiальний фактор росту та ш.), iнгiбiтори Wnt-сигнального шляху (склеростин i антитiла до DKK1), шпбгто-ри протеосом, вiтамiн D та стронщю ранелат на rai достатнього споживання кальцiю. Iнгiбiтори киш-ково! форми серотонiну й аналоги окситоцину та-
кож збшьшують темпи остеогенезу in vivo. За да-ними деяких дослiдникiв, цi агенти можуть бути ефективними для стимуляци шсткоутворення при остеопорозi й консолщаци перелому завдяки без-посередньому впливу на процеси пролiферацi! та диференцшвання остеобластiв. Певнi агенти ви-користовують для локального введення при ви-конанш хiрургiчного лiкування, деякi можна при-значати системно. Перерахованi агенти розподшя-ють на неспецифiчнi й кiстково-специфiчнi ана-болiки, антикатаболiчнi (антирезорбтивнi) препа-рати (табл. 1). На даний час продовжуються експе-риментально-клiнiчнi дослщження, необхiднi для пiдтвердження iснування стратегш, спрямованих на стимуляцiю процесу репаративно! регенерацй' кiстки.
Незважаючи на те, що основною метою медикаментозного лшування остеопорозу е запоб^ан-ня переломам, у разi !х виникнення необхщно шд-тримувати швидкий та повноцшний вщновлюваль-ний процес. 1деальний антиостеопоротичний препарат мае дiяти не лише на трабекулярну, але й на компактну КТ, що дозволить запобтати як верте-бральним, так i периферичним переломам. Проте ефектившсть впливу юнуючих антиостеопоротич-них препарапв на процеси репаративно! регенерацй' шстки в людини вивчено недостатньо.
Починаючи з II стадй' загоення перелому, ютот-ного значення набувають формування й резорбцiя КТ. Застосування в цей перюд препарапв, що мо-дулюють данi процеси, може сприяти повноцшнш консолщаци вщламшв кiсток.
Встановлено, що деякi антирезорбтивш препа-рати (бiсфосфонати, деносумаб) можуть уповшь-нювати перебiг репаративно! регенерацй', знижую-чи темпи кiсткоутворення. Результати дослщжень ефективностi рiзних препаратiв, що застосовують-ся в профiлактицi й лшуванш остеопорозу, для стимуляци загоення переломiв неоднозначнi [7— 14]. Продовжуються дискусп про можливостi при-значення цих препарапв пацiентам у раннш перь од пiсля перелому. Висловлюються також припу-щення, що лшарсьш засоби, якi стимулюють формування КТ, можуть впливати на процеси зрощен-ня шсток [2, 3]. У нещодавно проведеному експери-ментальному дослiдженнi на пацюках з переломами порiвнювали ефективнiсть паратирео!'дного гормону й антирезорбтивного препарату алендронату. Останнш вiрогiдно порушував процеси утворення
Таблиця 1. Особливост'1 дндеякихфармацевтичнихагент'в, що впливаютьнарепаративнурегенерацю
Агенти Неспециф1чна анабол1чна д1я Специф1чна анабол1чна д1я Катабол1чна дт
Kíctkobí морфогенетичш бшки 2, 7 т ттт тт
Ендотелiальний ростовий фактор VEGF ttt - т
Паратирео'щний гормон ? ттт т
Бiсфосфонати - ? ш
Деносумаб - - ш
Антитiла до склеростину ? ттт i
кютково! мозолi [14]. За даними деяких авторiв, за-стосування пептвддв паратирео!дного гормону мо-же покращувати регенерацiю кiстки, пiдсилюючи хондрогенез i кальцифiкацiю хрящово! тканини. В експериментальних дослiдженнях на тваринах од-нократне введення паратирео!дного гормону та йо-го похiдного терипаратиду позитивно впливало на морфометричнi й мехашчш властивостi шстко-во! мозолi в дшянщ перелому, що сприяе приско-ренню репарацп та покращенню фшсацп кiсткових вiдламкiв [7, 14].
На сьогодш серед усiх перерахованих вище агентiв стронцiю ранелат (Бiвалос) е единим лЬ карським засобом, що впливае як на процеси ре-зорбцп, так i на формування КТ. Використання Бiвалосу збiльшуе актившсть остеобластiв шляхом стимуляцп !х пролiферацil та диференцiювання, знижуе рiвень апоптозу остеобласпв, пролонгую-чи тим самим тривалють !х життя [7]. У той самий час в експериментальних умовах продемонстрова-но, що при застосуванш Бiвалосу пiдвищуеться рь вень апоптозу остеокласпв i пригнiчуеться !х ак-тивнiсть [8, 9, 11].
1снукга в лiтературних джерелах даш свiдчать про те, що Бiвалос не лише позитивно впливае на процеси ремоделювання КТ, але й сприяе покращенню мжроармтектошки, шдвищенню яюсних характеристик КТ та ендохондрально!" осифжацп, що е важливим у загоенш перелому [12, 13, 15].
У рядi експериментальних дослiджень проде-монстровано позитивний вплив Бiвалосу на бюхь мiчнi й мiкроструктурнi властивост кiсткового регенерату, остеоiнтеграцiю iмплантату в кiсткову тканину й, вщповщно, його фiксуючi характеристики [7, 10, 11].
В. НаЪегшапп та сшвавт. оцiнювали ефектив-нiсть Бiвалосу порiвняно з терипаратидом у пацю-кiв з експериментальним остеопорозом унаслшок оварюектомп iз закритими переломами в дшянщ дiафiза [6]. У тварин, як одержували Бiвалос, ре-зистентшсть шстково! мозолi до скручування бу-ла вищою, нiж у тих, що не отримували лшування (р < 0,05). Збiльшення резистентностi до скручування не було вшзначене в пацюыв, якi одержували терипаратид. У той самий час об'ем шсткового регенерату в дшянщ перелому був бшьшим у пацкшв, що отримували лшування.
У дослшженнях S. Salvin та cniBaBT. на аналопч-нiй експериментальнiй моделi було показано, що введення стронщю ранелату тваринам вiрогiдно покращувало механiчнi параметри КТ (робота руй-нування, мщшсть КТ), а також показники мшроар-хiтектонiки (за даними комп'ютерно! томограф!].') у дшянщ перелому великогомшково! шстки через 4 i 8 тижшв пiсля травми [13].
Подальшим шдтвердженням репаративних мож-ливостей Бiвалосу е данi двох експериментальних дослiджень щодо його впливу на остеоiнтеграцiю iмплантату. Бiвалос вiрогiдно (дозозалежно) порiв-няно з контрольною групою (тварини, яы не одержували лiкування) покращував властивостi шстко-во! тканини та ii мiкроархiтектонiку в дiлянцi титанового iмплантату.
За результатами опублшованих дослiджень, про-ведених за участю жiнок iз постменопаузальним остеопорозом, показано, що застосування Бiвалосу позитивно впливае на мшроархиектошку не лише трабекулярно'!, але й компактно! КТ.
На сьогодш в лггературних джерелах описано ряд кшшчних випадкiв ефективного застосування Бiвалосу в травматологП та ортопедп й показано його новi можливостi в лшуванш перелому кю-ток, зменшеннi вираженост больового синдрому та скороченнi термМв лiкування [13, 15]. Останнiми роками в низщ провiдних журналiв (Bone, Clinical Cases in Mineral and Bone Metabolism, Rheumatology International та ш.) з'явилися клшчш повшомлен-ня про потенцшний ефект Бiвалосу в процесах зро-щення кiсток шсля переломiв у пацiентiв iз постменопаузальним i вторинним остеопорозом та у хво-рих на ревмато'дний артрит. У статтi D.N. Alegre та спiвавт. описано позитивний досвщ використання Бiвалосу в лiкуваннi ускладнених переломiв довгих кiсток в оаб рiзного вiку [4]. Незважаючи на деяш обмеження при аналiзi даних кшшчних випадкiв (особливостi навантаження, репозищя вiдламкiв, тривалiсть консолiдацii, iндивiдуальнi особливост фiзiологii КТ), що також можуть впливати на зро-щення перелому в хворого, результати терапп свш-чать про потенцiйнi можливостi застосування Бiва-лосу в клiнiчнiй практищ [3].
Нижче наведено декiлька кшшчних прикладiв успiшного застосування Бiвалосу в пащенпв з переломами.
а>
Рисунок 1. Фоторентгенограм стегновихк'кток. В'дсутшсть консол'дацп перелому протягом 12 м'кяц'в пкля остеотомп i встановлення штифт'ш (а), консол'дац'я через 3 (б) i 6 м'кяц'ш (в) лкування Б'шалосом
КлШчний випадок 1 [3]. Жшка, 52 рокiв, iз пер-винним остеоартрозом кульшового суглоба шс-ля остеотомп стегново! кiстки та фшсацп штифтами. Через 6 мю. пацieнтка поскаржилася на поси-лення больового синдрому й зростаюче обмеження обсягiв рухiв у кульшовому суглобi. На контрольнiй рентгенограмi зареестровано вiдсутнiсть зрощення перелому в дшянщ остеотомп й часткову рарефша-цш КТ. Через 12 мiс. шсля оперативного втручання дiагностовано псевдоартроз на рiвнi вертлюга стегново! шстки (рис. 1а). Хворiй призначено лшуван-ня Бiвалосом (2 г/д). У динамщ через 3 i 6 мю. лшу-вання пацieнтка iстотних скарг не пред'являла. На рентгенограмi вiдзначенi ознаки консолщацп вщ-ламшв (рис. 1б, 1в).
Клiнiчний випадок 2 [3]. Жшка, 63 рошв, iз переломом кiсток нижньо! третини гомiлки пiсля падш-ня. Шсля 4 тижшв iммобiлiзацil у гшсовш пов'язцi зареестровано порушення зютавлення кiсткових
Рисунок 2. Фото рентгенограм к'кток гомлки. Псевдоартроз через 20 м'кяц'ш пкля перелому (а, б), консол'дац'я м'кця перелому через 6 м'кяц'ш пкля початку прийому Б'шалосу (в, г)
Рисунок 3. Фото рентгенограм променево)кктки. Виражена резорбц'1я ккткових в'дламк'ш через 4 тижн пклях'рург'чно)фЫсацн (а) i)хконсол'дац'я через 6 тижн'ш
прийому Б'валосу (б)
вщламшв. При плановому хiрургiчному втручан-ш великогомшкову шстку фшсували пластиною та спицями. Через 2 мю. проведено повторне опера-тивне втручання у зв'язку з неспроможшстю фш-саторiв. Застосовано додатковий зовшшнш фшса-тор з автолопчно! шстково! тканини, та введет локально фактори росту. Шсля 4 мю. спостереження фiксатор був видалений, хворiй дозволено пересу-ватися в гiпсовiй пов'язцi. На контрольних рент-генограмах дiагностовано псевдоартроз (рис. 2а), у зв'язку з чим через 20 мю. шсля перелому призначено Бiвалос i заплановане ще одне оператив-не втручання. Пiд час наступного обстеження через 6 мю. на рентгенограмах вiдзначено консолiдацiю вiдламкiв. У хворо! зник бшь i пов'язанi з ним кль нiчнi симптоми (рис. 2в, 2г).
Клiнiчний випадок 3 [3]. Чоловш, 25 рокiв, iз переломом променево! кiсти шсля падшня. Проведено репозицiю вшламыв кiстки та !х фiксацiю пластиною. Через 4 тижш шс-ля оперативного втручан-ня хворий поскаржився на виражений бiль. На рентге-нограмi виявлено вираже-ну резорбцiю шсткових вш-ламкiв у дiлянцi перелому (рис. 3а). Призначено Бь валос. Пiд час наступного контрольного вшвшуван-ня через 6 тижнiв шсля початку прийому Бiвалосу на рентгенограмi простежу-еться формування ыстко-вих трабекул у дiлянцi перелому. Бшь у дшянщ перелому пащента не турбував (рис. 3б).
Клiнiчний випадок 4 [3]. Чоловш, 47 рошв, iз вш-критим переломом исток гомшки пiсля падiння з мотоцикла. Шсля зютавлен-ня вшламшв переведено зовнiшню фiксацiю. Хво-рий був виписаний, при-значеш анальгетики, пре-парати для профшактики тромбоемболп та антибю-тики. Через 6 мю. зовшш-нiй фiксатор було знято, проте ознак консолшаци або утворення кiстково-го регенерату не виявлено. Через 8 мю. пiсля перелому великогомiлкову шст-ку було зафшсовано штифтом, введеним на всю до-вжину сегмента, одночас-но виконано остеотомш малогомшково! кiстки.
7
Рисунок4. Фоторентгенограм к'ктокгомлки. В'дсут-нсть зрощення через 12 м 'кяц 'в пкля перелому (а) i кон-сол 'дац 'я пкля лкування Б 'валосом (б)
Шсля 4 мю. консолщацп вiдламкiв не вщзначено, сформувався псевдоартроз у верхнiй третиш вели-когомшково1 кiстки (рис. 4а). Хворому призначе-но Бiвалос. Через 5 мю. на рентгенограмах видно чiткi ознаки консолщацп, клiнiчний стан чоловша значно покращився. Через 9 мю. на контрольних рентгенограмах псевдоартроз не виявлено, вщзна-чене повне зрощення шстки (рис. 4б). Скарг хво-рий не пред'являв.
У клшчнШ травматологи й ортопедп викорис-тання препарату, що здатний знижувати темпи ре-зорбцп й шдвищувати темпи формування КТ, е фь зiологiчним пiдходом до лiкування переломiв. Це особливо важливо в оаб iз множинними переломами або високою ймовiрнiстю розвитку ускладнень шд час вiдновлювального перiоду. У зв'язку з по-зитивним впливом Бiвалосу на регенерацiю кiстки,
яке було вщзначено в експериментальних досль дженнях, на даний час проводяться декшька ран-домiзованих клiнiчних дослiджень, спрямованих на вивчення ефективност Бiвалосу для регенераци кiстки в рiзних умовах:
— мультицентрове проспективне рандомiзоване подвшне слiпе плацебо-контрольоване мiжнародне дослiдження впливу стронцш ранелату в дозi 2 г/д на термши консолщацп переломiв у чоловiкiв i жь нок з остеопорозом «Дослщження з вивчення кон-солщацп переломiв кiсток передпл1ччя» (протокол № CL3-12911-035);
— 12-мюячне мiжнародне вiдкрите дослщжен-ня в оаб з остеопорозом «Ефект стронцш ранелату (2 г/д) у пащенпв за вщсутносп або з порушен-ням консолщацп при переломах кшщвок» (протокол № ^3-12911-036);
— 12-мiсячне мультицентрове проспективне пла-цебо-контрольоване рандомiзоване подвiйне сль пе дослщження ефекту стронцiю ранелату на стан шстково! тканини навколо ендопротеза в пащенпв пiсля тотально! артропластики (протокол № CL3-12911-037).
Наведеш у статтi експериментальнi й клшч-нi данi свiдчать про те, що Бiвалос покращуе мЬ кроарх^ектошку кiстковоi тканини й прискорюе термши консолщацп переломiв. Завдяки описано-му позитивному впливу терапп в наведених клшч-них випадках, навiть без рандомiзованого контролю, з'явилася нова шформащя про клiнiчну ефек-тившсть медикаментозного лiкування остеопорозу щодо консолщацп кiстки пiсля переломiв. Рандо-шзоваш дослiдження, що проводяться в цьому на-прямку, дозволять оцiнити роль Бiвалосу в пашен-тiв шсля ендопротезування, а також в осiб iз пору-шеною консолiдацieю.
Список лггератури
1. Корж Н.А., Горидова Л.Д, Романенко К.К. Репара-тивная регенерация кости: современный взгляд на проблему. Локальные факторы, влияющие на заживление перелома (сообщение 4) // Ортопедия, травматология и протезирование. — 2006. — № 2. — С. 99-106.
2. Корж Н.А., Дедух Н.В., Никольченко О.А. Репаратив-ная регенерация кости: современный взгляд на проблему. Системные факторы, влияющие на заживление перелома (сообщение 3) // Ортопедия, травматология и протезирование. — 2006. — № 2. — С. 93-99.
3. Alegre D.N., Ribeiro С., Sousa С., Correia J., Almeida L.S.L. Possible benefits of strontium ranelate in complicated long bone fractures // Rheumatol. Int. — 2010. — DOI 10.1007/ s00296-010-1687-8.
4. Alegre D.N. Clinical experience of fracture healing // Os-teoOpinion. — 2010. — Vol. 6, № 17. — P. 2-3.
5. Alkhiary Y.M., Gerstenfeld L.C., Krall E. et al. Enhancement of experimental fracture-healing by systemic administration of recombinant human parathyroid hormone (PTH 1-34) // J. Bone Joint Surg. Am. — 2005. — 87. — P. 731-741.
6. Habermann B., Kafchitsas K., Olender G. et al. Strontium ranelate enhances callus strength more than PTH 1—34 in an os-teoporotic rat model of fracture healing // Calcif. Tissue Int. — 2010. — 86. — P. 82-89.
7. Lehman R.A. Jr, Dmitriev A.E., Cardoso M.J. et al. Effect of teriparatide [rhPTH (1, 34)] and calcitonin on intertrans-
verse process fusion in a rabbit model // Spine. — 2010. — 35. — P.146-152.
8. Li Y., Feng G., Gao Y. et al. Strontium ranelate treatment enhances hydroxyapatite-coated titanium screws fixation in osteoporotic rats // J. Orthop. Res. — 2010. — 28. — P. 578-582.
9. Li Y.F., Luo E., Feng G. et al. Systemic treatment with strontium ranelate promotes tibial fracture healing in ovariecto-mized rats // Osteoporos. Int. — 2010. — 21. — P. 1889-1897.
10. Little D. Biology of fracture healing and effect of osteoporotic therapies // Oral presentation at IBMS Davos Workshops Bone Biology& Therapeutics (9-11.03.2008).
11. Maimoun L., Brennan T.C., Badoud I. et al. Strontium ranelate improves implant osseointegration // Bone. — 2010. — 46. — P. 1436-1441.
12. Rizzoli R., Chapurlat R.D., Laroche J.-M. et al. Effects of strontium ranelate and alendronate on bone microstructure in women with osteoporosis Results of a 2-year study // Osteoporos. Int. — 2012. — 23. — P. 305-315.
13. Salvin S., Quartuccio L., Maset M. et al. Strontium ranelate and femoral fracture healing during rheumatoid arthritis and osteoporosis // Bone. — 2009. — 45. — S. 143.
14. Sloan A.V., Martin J.R., Li S. et al. Parathyroid hormone and bisphosphonate have opposite effects on stress fracture repair // Bone. — 2010. — 47. — P. 235-240.
15. Tarantino U., Celi M., Saturnino L. et al. Strontium ranelate and bone healing: reports of two cases // Clin. Cases Miner. Bone Metab. — 2010. — 7. — P. 65-68.
OTpUMQHO 18.12.12. ■
