CC BY
9
DOI 10.31718/2077-1096.21.4.184 УДК 612.017:615.27
Мартиненко Р.В., Стецук 6.В., Шепiтько В.1., Борута Н.В., Якушко О.С.
ВПЛИВ АНДРОГЕН1В НА 1МУНН1 КЛ1ТИНИ
Полтавський державний медичний ушверситет
Увага досл/дник/в останн/м часом прикута до ролi тестостерону в регуляци /мунних кл/тин та йо-го впливу на перебiг ауто/мунних захворювань та захворювань запального характеру. Розумiння регульованих тестостероном клтинних i молекулярних шлях'т та рол!' андроген/в у стимулюванн/ тканинно-специфiчних вiдмiнностей у сприйнятливостi до запалення може сприяти розробц iнно-вац/йних стратег/й л/кування рiзних захворювань в залежност/ в/д стат/. Метою нашого дослi-дження було проанал/зувати новiтнi досл/дження щодо впливу андроген/в на iмунокомпетентнi клi-тини. Статевi вiдмiнностi у функщях /мунно)' системи обумовлен/ генетично та опосередкован/ дi-ею чолов/чих та жiночих статевих гормонiв. Вроджен/ м/'елоУдн/' /мунн клiтини експресують рецеп-тори статевих гормонiв i чутлив/ до статевих гормонiв. Андрогени, включаючи диг/дротестос-терон i тестостерон, пригн/чують активн/сть /мунних клiтин. Вплив тестостерону знижуе ак-тивн/сть NK-клiтин, поверхневу експрес/ю TLR4 на макрофагах, синтез прозапальних продукт/в, включаючи TNF-a та синтазу оксиду азоту, утворення лейкотр/ену в нейтрофлах. Андрогени та-кож впливають на /ндукуючи стимули, що регулюють активн/сть моноцитiв-макрофагiв. Тестостерон контролюе актива^ю комплемента. Андрогени чинять пригнiчуючи дю на експресю прозапальних цитокинiв, знижують продук^ю простогландина Е2 в моноцитах. Наявнсть андрогенних рецептор'т е важливим фактором для регулювання диференщаци нейтрофiлiв. Андрогенн/ рецеп-тори регулюють, насамперед, перех/д м!ж прол1'ферац1'ею попередниюв (м/елобласт/в, пром1'елоци-т/в та мiелоцитiв) та дозр/ванням нейтрофiлiв (метамiелоцитiв, паличкоядерних та сегментоя-дерних нейтрофiлiв). Кльксть i активн/сть кл/тин, пов'язаних з вродженим iмунiтетом, рiзняться м/ж статями. Самц мають б/льший в/дсоток природних кiлерiв (NK), н!ж самки. Фагоцитарна ак-тивн/сть нейтрофiлiв i макрофагiв у ж/нок вища, н!ж у чолов/к/в. Антигенпрезентуючi клтини у ж/-нок ефективнше представляють пептиди, н/ж у чолов/к/в. Статевi в/дм/нностi також спостер/-гаються у вроджених л1'мфоУдних кл/тинах, якi е л/мфоцитами, що регулюють низку iмунних в/дпо-в/дей тканин шляхом продукування ефекторних цитоюн/в. Ключов1 слова: андрогени, тестостерон, ¡муны кглтини.
Досл/дження е фрагментом досл/дницького проекту кафедри гстологп, цитологи та ембр/ологп «Експериментально-морфолог/чне вивчення ôiï кроконсервованих препарат/в кордовоТ кровi та ембр/офетоплацентарного комплексу, дифериль ну, етанолу та 1% еф/ру метакриловоТ кислоти на морфофункц/ональний стан ряду внутршн/х орган/в», державний реест-рацйний No 0119U102925.
Чоловiчi та жiночi статевi гормони регулюють iмунну систему, що призводить до специфiчних вщмшностей у проявах багатьох захворювань в залежност вщ статк Жшки часто демонструють чудовий захист вщ шфекцш та деяких пухлин i покращують вщповщь на вакцинацш через iму-номодулюючу дш естрогешв та прогестерону, проте цей посилений iмунiтет поеднуеться зi збн льшенням захворюваност на аутамуны захво-рювання. Дослщження ролi тестостерону в шфе-кцшних захворюваннях, аутамуытет та раку ви-явили прямий вплив дш чоловiчих статевих гормошв (тестостерону, дигщротестостерону) на розвиток та функцш iмунних кл^ин iз загальним результатом iмуносупресiï [1,2].
Увага дослщниш останшм часом прикута до ролi тестостерону в регуляци' iмунних кл^ин та його впливу на переб^ аутамунних захворювань та захворювань запального характеру. Розумш-ня регульованих тестостероном кл^инних i молекулярних шляхiв та ролi андрогешв у стиму-люванн тканинно-специфiчних вщмшностей у сприйнятливост до запалення може сприяти розробц шновацшних стратегш лкування рiзних захворювань в залежност вщ статк
Метою нашого дослщження було проаналiзу-вати нов^ш дослщження щодо впливу андроге-
шв на iмунокомпетентнi штини.
Характер iмунноТ вщпов^д залежить вщ бю-лопчноТ' стат та вку та в^зняеться мiж чоловн ками та жшками. Статевi вщмшносп у функ^ях iмунноТ системи обумовлен генетично та опосе-редковаш дiею чоловiчих та жшочих статевих гормошв. Вроджен мiелоТднi iмуннi кттини експресують рецептори статевих гормошв i чутливi до статевих гормошв [3,4].
Багато кл^ин iмунноТ системи мають функцн ональш рецептори статевих гормонiв, такi як CD8-позитивнi Т-клiтини, В-клiтини i моноци-ти/макрофаги. Було виявлено, що 17р-естрадюл iнгiбуе клiтинний апоптоз, збiльшуе вироблення антитт В-клiтинами та чинить дозозалежний вплив на функци Т-клiтин. В той час, як андрогени мають протилежний ефект на iмунну вщповщь. Кл^чна епщемюлопя однозначно пщтвер-джуе бiльш високу поширенють аутоiмунних захворювань у суб'ек^в ж1ночоТ статi порiвняно з суб'ектами чоловiчоТ статi [5,6].
Андрогени, включаючи дигщротестостерон i тестостерон, пригнiчують активнють iмунних клн тин. Вплив тестостерону знижуе активнють NK-клiтин, поверхневу експреаю TLR4 на макрофагах, синтез прозапальних продук^в, включаючи TNF-a та синтазу оксиду азоту, утворення лей-
KOTpieHy в нейтрофтах. Тестостерон i дигщроте-стостерон збтьшують синтез IL-10 i трансфор-муючого фактора росту-p (TGFp), викликаючи посилення протизапальних реакцiй за допомо-гою сигналiзацiТ рецепторiв андрогенiв. [7,8].
Дослщження [9,10] показали значне пригнн чення росту моноцитарноТ кттинноТ' лшп люди-ни, активованоТ IFN-y та обробленоТ тестостероном, порiвняно з кттинами, обробленими естра-дiолом. Також, у штинах, оброблених тестостероном, виявлено, що експреая PCNA при iмуно-цитохiмiчному аналiзi зменшилася на 24% порн вняно з необробленими кттинами та зменшилася на 40% порiвняно з клiтинами, обробленими естрадюлом. Дане дослiдження виявило проти-лежний вплив статевих гормонiв на культури ак-тивованих моноцитарних/макрофагових кл^ин (клiтини THP-1) щодо Тх модулюючого впливу на клiтинну пролiферацiю та/або апоптоз. Так, ест-радiол збтьшував експресiю маркерiв росту та пролiферацiТ клiтин, тодi як тестостерон викли-кав збiльшення експресiТ, розщепленоТ PARP, що свщчить про пошкодження ДНК та апоптоз.
Вщпов^д моноцитiв-макрофагiв залежать вщ концентрацiТ статевих гормонiв, експреси андро-генових рецепторiв i вщ iндукуючих стимулiв, яким пiддаeться макрофаг. Так, [11] дшшли ви-сновку, що андрогени посилювали, а не пригш-чували поляризацiю макрофагiв М2, у моделi мишей з алерпчним запаленням легенiв. Це вка-зувало на специфiчну для клiтин роль андроге-нiв. Дигiдротестостерон також посилив поляри-зацiю макрофагiв М2, стимульованих IL-4, in vitro. На моделi мишей, що не мали андрогенних рецепторiв у моноцитах/макрофагах (ARfloxLysMCre), було виявлено, що у мишей-сам^в спостерiгалось зниження залучення ео-зиноф^в та зменшення запалення легенiв через порушення поляризацiТ М2. В^^чено зменшення кiлькостi хемокiнiв, що стимулюють еози-нофiли, та IL-5 у альвеолярних макрофагах з дефщитом андрогенних рецепторiв.
Андрогени також впливають на iндукуючи стимули, що регулюють активнiсть моноци^в-макрофагiв. Тестостерон контролюе активацiю комплемента. Андрогени чинять пригшчуючу дiю на експресiю прозапальних цитокишв, знижують продукцiю простогландина Е2 в моноцитах [12].
Описанi також статевi вiдмiнностi в процесi диференцiювання моноци^в у червоному кютко-вому мозку. Макрофагальний колошестимулюю-чий фактор мав бтьш високий рiвень експресiТ у червоному кютковому мозку мишей-самцiв у по-рiвняннi з мишами-самками. Кл^ини червоного кiсткового мозку чоловiкiв, культивован in vitro, демонстрували збiльшення кшькосп моноцитар-них та моноцит-гранулоцитарних колоыеутво-рюючих одиниць (CFU-M та CFU-GM) у порiв-няннi з жшочими, що свiдчило про пiдвищену моноцитарну диферен^ацш [13].
На експериментальних моделях мишей, в яких було генетично видалена експреая андро-
генних рецепторiв у мiелощних кттинах та шляхом використання фармаколопчного iнгiбування андрогенних рецепторiв була дослiджена роль сигналiзацN андрогенiв у моноцитарнiй дифере-н^аци. Генетична делецiя андрогенних рецеп-торiв в мiелощних клiтинах призвела до зниження моноцитарного розвитку in vivo. Аналопчний ефект був при фармаколопчному пригшченш си-гналiзацil андрогенних рецепторiв in vitro. Однак, змша моноцитарноТ диферен^ацп за вiдсутностi сигналiзацil андрогенних рецепторiв не призвела до зменшення ктькосп циркулюючих мiелоТ-дних клiтин, проте змiнювався якюний склад мо-ноцитiв кровi у бк зменшення вiдсотка класич-них моноци^в. Крiм того, експресiя андрогенних рецепторiв у зрiлих мiелоТдних штинах може впливати на мiкросередовище кюткового мозку, змiнюючи моноцитарну диференцiацiю. [14].
Упередження стат в моноцитарному розвитку вщбуваеться в постпубертатному перюд^ коли вiдбуваються коливання статевих гормошв, що свiдчить про роль сигналiзацiТ статевих гор-монiв у регуляцп моноцитарного розвитку. Зок-рема, позитивна роль сигналiзацiТ тестостерону та рецепторiв андрогенiв може пояснити спосте-режуванi статевi вiдмiнностi. У людей чоловки мають бiльшу частку моноци^в кровi порiвняно з жiнками [15].
Пщ час запалення очеревини у сам^в мишей спостерiгався бiльший прирют класичних моно-цитiв кровi порiвняно з самками [16].
В той же час, дослщження впливу андрогешв на функцш макрофагiв вказують на iмунопригнi-чуючий ефект. Епiдемiологiчнi дослщження ви-значили чоловiчу стать як незалежний фактор ризику розвитку важко!' шфекцп порiвняно з жш-ками. Було показано, що чоловiчi статевi гормо-ни мають пригнiчуючий вплив на кл^инно-опосередковану iмунну вщповщь, включаючи макрофаги [17]. Запалення е ключовим гравцем у розвитку та прогресуванн iшемiчноТ хвороби серця. Тестостерон послаблюе запальну реак-цiю, пригычуючи експресiю TNF-a та IL-1p у стимульованих людських макрофагах, культивова-них in vitro [18].
Експреая андрогенних рецепторiв виявлена у рiзних лiнiях iмунних клiтин, включаючи нейтро-фiли, тучнi клiтини, макрофаги, В-кл^ини та Т-клiтини, що свщчить про участь андрогешв та Тх рецепторiв у регуляцп функцш iмунно! системи. Андрогеновi рецептори експресувались в рiзних за ступенем зрiлостi нейтрофтах - вщ пролiфе-ративних попередниш (мiелобластiв, промiело-цитiв та мiелоцитiв) до метамiелоцитiв, паличко-ядерних та зртих нейтрофiлiв, без рiзницi мiж чоловiками та жiнками [19].
Дослщження на мишах, позбавлених андрогенних рецепторiв (ARKO), встановили, що на-явнiсть андрогенних рецепторiв для диференцн ювання нейтрофiльних гранулоцитiв е бтьш ви-значним, нiж самi андрогени. У таких мишей був значно знижений рiвень мiелоци-
тiв/метамieлоцитiв та зртих нейтроф^в, але не мieлобластiв та промieлоцитiв. Таким чином, на-явнiсть андрогенних рецепторiв е важливим фактором для регулювання диферен^аци нейтро-фiлiв. Андрогеннi рецептори регулюють, насам-перед, перехiд мiж пролiферацiею попередникiв (мiелобластiв, промiелоцитiв та мiелоцитiв) та дозрiванням нейтрофiлiв (метамiелоцитiв, пали-чкоядерних та сегментоядерних нейтрофiлiв). Також у мишей ARKO спостеркалися функцю-нальнi дефекти нейтрофiлiв: нейтрофiли зберн гали нормальнi властивостi фагоцитозу, але ме-нше реагували на стимуляцш пролiферацiï гра-нулоцит колонiестимулюючим фактором та на мiграцiйнi сигнали in vitro. [20]
Було помiчено, що тестостерон може сприяти пщтримц iмуносупресивних нейтрофiлiв у ми-шей-самцiв, що вказуе на новий мехашзм захис-ту вiд аутоiмунних захворювань, включаючи розвиток вовчакоподiбноï хвороби [21]. На бак-терiальнiй моделi запалення передмiхуровоï за-лози у щурiв-самцiв було показано, що тестостерон шдукуе порушення мiелопероксидази та бактерицидноï активност у нейтрофiлах. Тестостерон збтьшуе експресiю мiсцевого хемокiну, що призводить до бiльш високого залучення нейтроф^в до мiсця iнфекцiï, але в той же час ц штини демонструють «N2-подiбний» фенотип зi зниженою ефективнiстю знищення бактерiй та висока експреая iмуномодулюючих молекул, таких як IL10 та TGFßl. [22] Надмiрна або аномальна шфтьтра^я нейтрофiлiв у присутностi ви-соких концентрацш андрогенiв може сприяти пошкодженню тканин та дисфункцiï органiв не ттьки пiсля iнфiкування, а й у нешфекцшних умовах. [23]
Спiрним залишаеться питання дiï тестостерону на диферен^ацш та функцiонування ден-дритних штин. Вважаеться, що вiн мае iмуноiн-гiбуючу функцiю, але залишаеться вщкритим питання, чи е цей ефект прямим чи непрямим. [24, 25]
У гонадектомiзованих мишей-сам^в спостерн галось збiльшення кiлькостi еозиноф^в в кют-ковому мозку та на периферп. Тестостерон без-посередньо знижував життездатнiсть та власти-вост адгезiï еозинофiлiв людини in vitro, а дегщ-роепiандростерон пригнiчував перенесення ео-зинофiлiв у легенi пщ час iнфекцiï, що свiдчило про те, що андрогени впливають на ктькють ео-зинофiлiв через контроль шфшьтрацп тканин, а не диферен^ацш de novo в кiстковому мозку. Лкування тестостероном не впливало на базо-фiли, i експресiя андрогенних рецепторiв цими клiтинами не визначена [24].
Тучш клiтини шкiри експресують андрогеннi рецептори, але рiвень андрогешв не впливае на ктькють i розподт цих кл^ин [26]. Натомють, |'х рiвень впливае на вивтьнення гiстамiну [27]. За певних обставин тестостерон безпосередньо ш-дукуе експреаю IL-33 тучними клiтинами, який стимулюе генерацiю як вроджених лiмфоïдних
кл^ин, так i базофiлiв, якi, продукують Th2-асоцiйованi цитокiни та сприяють переходу кла-су антитiл до IgE [28].
Ряд дослiджень виявили сильш кореляцiï мiж низьким рiвнем тестостерону i пiдвищенням кн лькост В-клiтин, а високi рiвнi тестостерону у чоловшв корелюють зi слабшою реакцiею на ва-кцинацiю шляхом зменшення вироблення анти-тiл [29, 30]. Лiмфопоез В-клiтин пригнiчуеться андрогенами як прямо, так i опосередковано через вплив на стромальш кттини кюткового мозку [31].
Значною мiрою залежать вщ андрогенiв роз-мiри тимусу та розвиток тимоци^в. У чоловiкiв з дефiцитом або нечутливютю до тестостерону внаслiдок гонадектомп або дефiциту андрогенних рецепторiв спостерiгалось збiльшення тимусу. Андрогени також обмежують загальну ктькють Т-клiтин, що мешкають на периферп. У постпубертатних гонадектомiзованих мишах-самцях в^^чались бiльшi периферичнi лiмфоï-дш органи, в яких розмiщена бтьша кiлькiсть ль мфоцитiв, включаючи як CD4+, так i CD8+ Т-кл^ини. При зменшеннi концентрацiï або вщсут-ностi андрогенiв спостерiгалось збтьшення пе-риферичних лiмфоïдних органiв, що може бути пов'язане з пщвищення вивтьнення та/або зме-ншенням периферичноГ загибелi Т-клiтин. До-слiдження in vitro показало, що дигщротестосте-рон може неселективно викликати загибель Т-кл^ин у периферичних органах iмунноï системи [32, 33, 34, 35].
Ктькють i активнють клiтин, пов'язаних з вро-дженим iмунiтетом, рiзняться мiж статями. Самцi мають бтьший вiдсоток природних кiлерiв (NK), шж самки. Фагоцитарна активнiсть нейтрофiлiв i макрофапв у ж1нок вища, шж у чоловiкiв. Анти-генпрезентуючi штини у жiнок ефективнiше представляють пептиди, шж у чоловiкiв. Статевi вщмшносп також спостерiгаються у вроджених лiмфоïдних клiтинах, якi е лiмфоцитами, що регулюють низку iмунних вщповщей тканин шляхом продукування ефекторних цитоюшв [8].
Висновки
Проведений аналiз лiтературних джерел що-до впливу андрогешв на iмунокомпетентi клiтини показав, що тестостерон та його аналоги мають неоднозначний вплив на кл^ини iмунноï системи. Його вплив залежить вщ наявност чи вщсу-тностi андрогенних рецепторiв, концентрацш гормошв та факторiв, що регулюють диференцю вання та розвиток кл^ин. Часто андрогени чи-нять не ттьки безпосереднш вплив на iмуноко-мпетентнi клiтини, але також можуть регулювати 1х активнiсть опосередковано через кл^ини мiк-рооточення.
Таким чином, вплив андрогешв на розвиток та диференцшвання кл^ини мiелоïдного па-ростка червоного кюткового мозку потребуе по-дальших дослiджень.
Лiтература
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
Jorgensen TN, Kovats S, Lotter H. Effects of Androgens on Immunity to Self and Foreign. Frontiers in Immunology. 2020;11:3476.
Pytetska NI, Holub A. Vplyv statevykh hormoniv na imunitet [Influence of sex hormones on immunity]. Hender. Ekolohiia. Zdorovia [Gender. Ecology. Health] : materialy VI Mizhnarodnoi naukovo-praktychnoi konferentsii, Kharkiv, 18-19 kvitnia 2019. p. 153-154. (Ukrainian).
Brodin P, Davis MM. Human immune system variation. Nat Rev Immunol. 2017;17(1):21-29.
Sellau J, Groneberg M, Lotter H. Androgen-dependent immune modulation in parasitic infection. Semin Immunopathol. 2019;41(2):213-224.
Pennell LM, Galligan CL, Fish EN. Sex affects immunity. J Autoimmun. 2012;38(2-3):J282-91.
Moulton VR. Sex Hormones in Acquired Immunity and Autoimmune Disease. Front Immunol. 2018;9:2279. Klein SL. Immune cells have sex and so should journal articles. Endocrinology. 2012;153(6):2544-2550.
Klein SL, Flanagan KL. Sex differences in immune responses. Nat Rev Immunol. 2016;16(10):626-38.
Cutolo M, Sulli A, Craviotto C, Felli L, Pizzorni C, Seriolo B, Villaggio B. Antiproliferative-antiinflammatory effects of methotrexate and sex hormones on cultured differentiating myeloid monocytic cells (THP-1). Ann N Y Acad Sci. 2002;966:232-7.
Cutolo M, Capellino S, Montagna P, Ghiorzo P, Sulli A, Villaggio B. Sex hormone modulation of cell growth and apoptosis of the human monocytic/macrophage cell line. Arthritis Res Ther. 2005;7(5):R1124-R1132.
Becerra-Diaz M, Strickland AB, Keselman A, Heller NM. Androgen and androgen receptor as enhancers of M2 macrophage polarization in allergic lung inflammation. J Immunol. 2018;201:2923-33.
Becerra-Diaz M, Song M, Heller N. Androgen and Androgen Receptors as Regulators of Monocyte and Macrophage Biology in the Healthy and Diseased Lung. Front Immunol. 2020;11:1698. Published 2020 Aug 7.
Gupta V, Singh SM. Gender dimorphism in the myeloid differentiation of bone marrow precursor cells in a murine host bearing a T cell lymphoma. J Reprod Immunol. 2007;74(1-2):90-102
Consiglio CR, Gollnick SO. Androgen Receptor Signaling Positively Regulates Monocytic Development. Front Immunol. 2020;11:519383.
Piasecka B, Duffy D, Urrutia A, et al. Distinctive roles of age, sex, and genetics in shaping transcriptional variation of human immune responses to microbial challenges. Proc Natl Acad Sci USA. 2018; 115(3):E488-97.
Kay E, Gomez - Garcia L, Woodfin A, et al. Sexual dimorphisms in leukocyte trafficking in a mouse peritonitis model. J Leukoc Biol. 2015;98(5):805-17.
Angele MK, Pratschke S, Hubbard WJ, Chaudry IH. Gender differences in sepsis: cardiovascular and immunological aspects. Virulence. 2014;5:12-9.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
32.
33.
34.
35.
Corcoran MP, Meydani M, Lichtenstein AH, et al. Sex hormone modulation of proinflammatory cytokine and C-reactive protein expression in macrophages from older men and postmenopausal women. J Endocrinol. 2010;206:217-24.
Mantalaris A, Panoskaltsis N, Sakai Y, et al. Localization of androgen receptor expression in human bone marrow. J Pathol. 2001 ;193(3):361-6.
Chuang KH, Altuwaijri S, Li G, et al. Neutropenia with impaired host defense against microbial infection in mice lacking androgen receptor. J Exp Med. 2009;206(5):1181-1199. Trigunaite A, Khan A, Der E, et al. Gr-1(high) CD11b+ cells suppress B cell differentiation and lupus-like disease in lupus-prone male mice. Arthritis Rheum. 2013;65:2392-402. Scalerandi MV, Peinetti N, Leimgruber C, et al. Inefficient N2-Like Neutrophils Are Promoted by Androgens During Infection. Front Immunol. 2018;9:1980
Hofer MD, Cheng EY, Bury MI, et al. Androgen supplementation in rats increases the inflammatory response and prolongs urethral healing. Urology. 2015;85(3):691-7.
Gubbels Bupp MR, Jorgensen TN. Androgen-Induced Immunosuppression. Front Immunol. 2018;9:794. Ben-Batalla I, Vargas-Delgado ME, von Amsberg G, et al. Influence of androgens on immunity to self and foreign: effects on immunity and cancer. Front Immunol. 2020;11:1184-1204 Chen W, Beck I, Schober W, et al. Human mast cells express androgen receptors but treatment with testosterone exerts no influence on IgE-independent mast cell degranulation elicited by neuromuscular blocking agents. Exp Dermatol. 2010;19:302-4. Lima AP, Lunardi LO, Rosa E Silva AA. Effects of castration and testosterone replacement on peritoneal histamine concentration and lung histamine concentration in pubertal male rats. J Endocrinol. 2000;167(1):71-5.
Russi AE, Ebel ME, Yang Y, Brown MA. Male-specific IL-33 expression regulates sex-dimorphic EAE susceptibility. Proc Natl Acad Sci USA. 2018; 115(7):E1520-E1529.
Olsen NJ, Kovacs WJ. Effects of androgens on T and B lymphocyte development. Immunol Res. 2001;23(2-3):281-8. Furman D, Hejblum BP, Simon N, et al. Systems analysis of sex differences reveals an immunosuppressive role for testosterone in the response to influenza vaccination. Proc Natl Acad Sci USA. 2014;111(2):869-74.
Wilhelmson AS, Stubelius A, Borjesson AE, et al. Androgens regulate bone marrow B lymphopoiesis in male mice by targeting osteoblast-lineage cells. Endocrinology. 2015;156:1228-36. Olsen NJ, Olson G, Viselli SM, et al. Androgen receptors in thymic epithelium modulate thymus size and thymocyte development. Endocrinology. 2001;142:1278-83.
Sutherland JS, Goldberg GL, Hammett MV, et al. Activation of thymic regeneration in mice and humans following androgen blockade. J Immunol. 2005;175:2741-53.
Roden AC, Moser MT, Tri SD, et al. Augmentation of T cell levels and responses induced by androgen deprivation. J Immunol. 2004;173:6098-108.
Jia T, Anandhan A, Massilamany C, et al. Association of autophagy in the cell death mediated by dihydrotestosterone in autoreactive T cells independent of antigenic stimulation. J Neuroimmune Pharmacol. 2015;10:620-34.
Реферат
ВЛИЯНИЕ АНДРОГЕНОВ НА ИММУННЫЕ КЛЕТКИ
Мартыненко Р.В., Стецук Е.В., Шепитько В.И., Борута Н.В., Якушко Е.С.
Ключевые слова: андрогены, тестостерон, иммунные клетки.
Внимание исследователей в последнее время привлекает роль тестостерона в регуляции иммунных клеток и его влияния на течение аутоиммунных заболеваний и заболеваний воспалительного характера. Понимание регулируемых тестостероном клеточных и молекулярных путей и роли андроге-нов в стимулировании тканево-специфических отличий в восприимчивости к воспалению может способствовать разработке инновационных стратегий лечения различных заболеваний в зависимости от пола. Целью нашего исследования было проанализировать новейшие исследования влияния андро-генов на иммунокомпетентные клетки. Половые отличия в функциях иммунной системы обусловлены генетически и опосредованы действием мужских и женских половых гормонов. Врожденные миелоид-ные иммунные клетки экспрессируют рецепторы половых гормонов и чувствительны к половым гормонам. Андрогены, включая дигидротестостерон и тестостерон, ингибируют активность иммунных клеток. Воздействие тестостерона снижает активность NK-клеток, поверхностную экспрессию TLR4 на макрофагах, синтез провоспалительных продуктов, включая TNF-a и синтазу оксида азота, образование лейкотриена в нейтрофилах. Андрогены также влияют на индуцирующие стимулы, регулирующие активность моноцитов-макрофагов. Тестостерон контролирует активацию комплемента. Андрогены оказывают угнетающее действие на экспрессию провоспалительных цитокинов, снижают продукцию простогландина Е2 в моноцитах. Наличие андрогенных рецепторов является важнейшим фактором для регулирования дифференциации нейтрофилов. Андрогенные рецепторы регулируют, прежде
2
3
4
5
6
7
8
9
всего, переход между пролиферацией предшественников (миелобластов, промиелоцитов и миелоци-тов) и созреванием нейтрофилов (метамиелоцитов, палочкоядерных и сегментоядерных нейтрофи-лов). Количество и активность клеток, связанных с врожденным иммунитетом, различаются между полами. Самцы имеют больший процент природных киллеров (NK), чем самки. Фагоцитарная активность нейтрофилов и макрофагов у женщин выше, чем у мужчин. Антигенпрезентирующие клетки у женщин более эффективно представляют пептиды, чем у мужчин. Половые отличия также наблюдаются во врожденных лимфоидных клетках, являющихся лимфоцитами, регулирующими ряд иммунных ответов тканей путем продуцирования эффекторных цитокинов.
Summary
EFFECT OF ANDROGENS ON IMMUNE CELLS
Martynenko R.V., Stetsuk Ye.V., Shepitko V.I., Boruta N.V., Yakushko O.S. Key words: androgens, testosterone, immune cells.
I recent years, much attention of researchers has been paid to the role of testosterone in the regulation of immune cells and its influence on the course of autoimmune diseases and inflammatory diseases. Better understanding of testosterone-regulated cellular and molecular pathways and the role of androgens in stimulating tissue-specific differences in inflammation susceptibility can lead to the development of innovative treatment strategies for a variety of diseases depending on gender. The aim of this study is to analyze the latest research on the effect of androgens on immunocompetent cells. Sex differences in the functions of the immune system are genetically determined and mediated by the action of male and female sex hormones. Myeloid immune cells express sex hormone receptors and are sensitive to sex hormones. Androgens, including dihydrotestosterone and testosterone, inhibit the activity of immune cells. Effects of testosterone restricts the activity of NK cells, the surface expression of TLR4 on macrophages, the synthesis of proinflammatory products, including TNF-a and nitric oxide synthase, and the formation of leukotriene in neutrophils. Androgens also affect inducing stimuli that regulate the activity of monocyte-macrophages. Testosterone controls complement activation. Androgens have a suppressive effect on the expression of proinflammatory cytokines, reduce the production of prostaglandin E2 in monocytes. The presence of androgen receptors is important factor in regulating neutrophil differentiation. Androgen receptors regulate, first of all, the transition between the proliferation of precursors (myeloblasts, promyelocytes and myelocytes) and the maturation of neutrophils (metamyelocytes, band and segmented neutrophils). The number and activity of cells associated with innate immunity differ between the sexes. Males have a higher natural killer (NK) percentage than females. Phagocytic activity of neutrophils and macrophages in women is higher than in men. Antigen-presenting cells in women are more efficiently presented by peptides than in men. Sex differences are also observed in innate lymphoid cells, which are lymphocytes that regulate a number of tissue immune responses by producing effector cytokines.
