CC BY
8
ОГЛЯДИ Л1ТЕРАТУРИ
DOI 10.31718/2077-1096.21.2.203 УДК 616.36:599.323.4 Рудь М.В.
1МУНОКОМПЕТЕНТН1 КЛ1ТИНИ ПЕЧ1НКИ В ПАТОГЕНЕЗ1 Ф1БРОЗУ
ПРИ Х1М1ЧН1Й КАСТРАЦП САМЦ1В ЩУР1В
Укра'шська медична стоматологiчна академiя, м. Полтава
Гепатоцити складають лише близько 2/3 загально'У клiтинноУ популяц'УУ печiнки. Популя^я непарен-хiмних антигенпрезентативних клтин включае клтини Купфера, як е частиною ретикулоендо-тел'ально'У системи, синусоУдальн'! ендотелiальнi клiтини печiнки / дендритн клтини. Вважаеться, що вс! три типи антиген-презентуючих клтин мають виршальне значення для пiдтримки толе-рантност/ в умовах, не пов'язаних '¡з запаленням. Макрофагам належить одна з ключових ролей у створенн/ лш захисту организму. Реалiзацiя ц'е'У функцИ здЮснюеться за рахунок прямого механизму впливу, а також за рахунок непрямого - процесингу та подання антигенних детермнант Т-л'шфоцитам. Як саме конкретнi популяци макрофагiв сприяють розвитку захворювань та регене-рацУУ печ/'нки, е предметом постшних дискусш. Характеристика популя^й макрофагiв людини за-безпечуе цнну основу для вивчення Ух рол!' при патолога печiнки. Кожен пiдтип тканинного макрофага мае власний ункальний профль експрес'УУ генв, який дозволяе йому функцюнувати в синергУУ з тканиною, в якш &н знаходиться. В результатi активацИ клтин Купфера та 1то, в основному за рахунок продукцИ ними колагену, Мцюеться процес ф 'брогенезу печiнки. Моделi хвороби печiнки у мишей, що блокують андрогенн!' рецептори, виявили, що сигналiзацiя андроген/андрогенний рецептор пригнчуе розвиток стеатозу, в'русного гепатиту та цирозу. Попередньо клiнiчнi випробу-вання показують, що препарати, як нг1бують активнсть статевих стеро'Уд'т можуть контролю-вати рют та нвазивнють гепатоцелюлярних карцином у певних пацiентiв. Таким чином, метою нашого подальшого досл'дження було з'ясування якюних та ктьюсних зм/'н безпосередньо /муноком-петентних клiтин печiнки при хiмiчнiй кастрацИ сам^в щур'в, викликант введенням розчину трип-торелiну ацетату у рiзних часових пром1'жках.
Ключов1 слова: печ1нка, 1мунокомпетентн1 кглтини, популяци моноцит1в, ф1броз, андрогенж рецептори, трипторелш. Робота е фрагментом дослiдницького проекту кафедри г'ютологп, цитологи та ембрiологii' «Експериментально-морфологчне вивчення ди кроконсервованих препаратiв кордовоТ кровi та ембрiофетоплацентарного плаценти (ЕФПК) та диферелну, етанолу та 1% метакриловоТ кислоти на морфофункц/ональний стан ряду внутрiшнiх органiв», державний ре-естра^йний № 0119и102925.
1мунна система людини - складно оргашзова-на багаторiвнева структура, що постшно реагуе на числены фактори зовшшнього i внутршнього середовища. Сучасн дослщження довели участь iмунноl системи в розвитку практично вах патолопчних сташв у людини [11]. При цьо-му iмунна система здшснюе не лише функцш захисту вщ генетично чужорщного матерiалу, але i в^фграе важливу роль у пщтримц структурного i функцюнального гомеостазу оргашзму. Вона функцюнуе в тюному зв'язку з оточуючими и органами тканинами та кл^инами, серед яких одними з основних е кл^ини печшки. [1].
Завдяки ушкальному анатомiчному розташу-ванню, через печшку проходить багата на анти-гени кров з шлунково-кишкового тракту, котра в мережi синусо'^в скануеться антигенпрезенту-ючими кл^инами i лiмфоцитами [11]. Осктьки печшка е основним бар'ером на шляху надхо-дження з кишювника в гемоциркуляцш нутрiен-^в, ксенобютиш i мiкроорганiзмiв, взаемини мiж гепатоб^арною та iмунною системами досить склады.
Печшка вже на п'ятому тижн розвитку ембрн она людини е органом iMyHonoe3y. Кл^ини емб-рюнально'Т печшки володшть високим пролiфе-ратiвним потенцiалом [18]. За вщсутносп тимуса в печшц вже визначаються Т-клiтини - близько 0,7% загальноТ кiлькостi лiмфоцитоподiбних uni-тин. В епiтелiальних клiтинах ембрюнального тимуса виробляються регуляторнi пептиди (ти-малiни), якi секретуються в кров ембрюна i дiють на кл^ини-попередники Т-лiмфоцитiв у печiнцi, забезпечуючи Тх первинне диференцiювання у виглядi появи поверхневого CD2-антигену (CD -clusters of differentiation). Починаючи з 6 мюяця, кiстковий мозок стае основним осередком крово-творення [18]. До кшця вказаного перiоду на кю-тковий мозок припадае приблизно половина всього еритропоезу. До моменту народження дитини еритро-, грануло- i тромбоцитопоез практично повнютю зосередженi в кютковому мозку, а всi кiсткомозковi порожнини заповненi черво-ним кютковим мозком.
Гепатоцити складають лише близько 2/3 загальноТ кттинноТ' популяци печшки. Популя^я
В1СНИК Украхнська медична стоматологгчна академхя
HenapeHxiMHMx кл^ин представлена постшними антигенпрезентативними ^тинами, що вклю-чають клiтини Купфера, як е частиною ретику-лоендотелiальноТ системи, синусоТдальн ендо-телiальнi кл^ини печiнки (СЕКП) i дендритнi uni-тини (ДК), а також внутршньопечшковими лiм-фоцитами та клiтинами б^арноТ системи. Вва-жаеться, що вс три типи антиген-презентуючих клiтин мають вирiшальне значення для пщтрим-ки толерантносл в умовах, не пов'язаних i3 за-паленням.
На думку Kubes, P. & Jenne, C. (2018) [22] ю-нуе все бтьше доказiв щодо складних iмуноло-пчних властивостей печiнки. Однак iдентичнiсть, частота та фенотип iмунних клiтин недостатньо вивчеш, в значнiй мiрi через труднощi з Тх вилу-ченням iз тканини печiнки людини неупередже-ним та життездатним способом.
Дисфунк^я печiнки i пошкодження гепатоци-^в, iндуковане нейтрофiлами, були показанi в цтому рядi робiт i експериментальних моделей, включаючи iшемiю-реперфузiю печiнки, ендото-ксичний шок, сепсис, алкогольний гепатит, ме-ханiчний холестаз, травматичне ушкодження внутрiшнiх органiв i токсичне ураження печшки. З iншого боку, поступове накопичення нейтрофн лiв в печшц не завжди супроводжуеться додат-ковим пошкодженням гепатоцитiв, як це показано при пошкодженн тканини печшки литохоле-вою кислотою [5]. Незважаючи на експресiю uni-тинних молекул адгези (cell adhesion molecules -САМ) на синусоТдних або венулярних ендотелн альних клiтинах, нейтрофiли накопичуються в синусоТдах, в основному, незалежно вщ САМ [19]. Нейтрофiли, найпевшше, спочатку затри-муються внаслiдок мехашчних причин, включаючи набухання ендотелiальних i Купферовських клiтин i зниження реолопчних властивостей кро-вi [1]. З шшого боку, рух нейтроф^в i мiцна ад-гезiя в постсинусоТдних венулах або портальних венулах вимагае залучення селектишв i р2-iнтегринiв (intercellular adhesion molecules -1САМ-1). Пошкодження паренхiматозних клiтин в основному викликають нейтрофти, якi мiгрують за межi синусоТдiв. Медiатори, як могли б запус-кати накопичення нейтроф^в в синусоТдах -TNF-a (tumor necrosis factor), IL-1a (Interleukin), IL-1p, фактори активацiТ комплементу, тромбо-цитарний активуючий фактор, хемокiни, напри-клад IL-8, запальний бiлок в макрофагах, кера-тиноцитоутворюючий хемокiн та шшк Нейтрофн ли, що вийшли за межi судин, приеднуються до мшеней, тобто клiтин паренхiми. 1х з'еднання здiйснюеться за допомогою цтого ряду бткв-iнтегринiв, локалiзованих на нейтрофтах i вщ-повiдних Тм рецепторiв на гепатоцитах, типу 1САМ-1. В пiдсумку це викликае окислювальний стрес i дегрануляцiю, що в подальшому може iндукувати мiтохондрiальну дисфункцш в гепатоцитах, яка додатково шщше розвиток окислю-вальних пошкоджень в мiтохондрiях. Оскiльки це порушуе проникнiсть мiтохондрiальноТ мембра-
ни, виникае енергетичний колапс, що приводить до онкотичного некрозу [20].
Розвиток запального процесу в печшщ в тому числ^ пщ впливом вiрусiв гепатиту В i С, зна-ходиться пiд контролем клiтин iмунноï системи, а саме, ендотелiальних кл^ин синусоïдiв, зiрча-стих клiтин 1то та клiтин Купфера [1]. Останн яв-ляють собою важливу частину системи монону-клеарних фагоцитiв [30]. Макрофагам належить одна з ключових ролей у створенн лiнiï захисту оргашзму [9]. Реалiзацiя цiеï функцп здшснюеть-ся за рахунок прямого мехаызму впливу: втзна-вання, поглинання i знищення чужорщного об'ек-та, а також за рахунок непрямого мехаызму -процесингу та подання антигенних детермшант Т^мфоцитам.
За результатами дослщження Halpern K. (2017) [15], популя^я клiтин Купфера у мишей була iдентифiкована за допомогою scRNA-seq (single cell RNA sequencing), але додатковi попу-ляцiï iмунних кттин не описувались. Попере-дньо, у робот MacParland S. (2017) [23] застосовували проточну цитометрш для кь лькiсноï оцiнки експресiï традицiйних запальних або регуляторних маркерiв поверхневих макро-фагiв i виявляли спектр експреси у свiжоiзольо-ваних клiтинах Купфера людини. Ключовим ви-сновком цього дослщження [23], з використан-ням аналiзу scRNA-seq, е наявнiсть двох рiзних популяцiй макрофагiв печiнки людини, як, зда-еться, роздiляються на прозапальн та iмуноре-гуляторнi фенотипи. Список гешв iдентифiкуе декiлька маркерiв, якi е унiкальними для ^е!' чи шшо1 популяцiï. Наприклад, MARCO (MAcrophage Receptor with COllagenous structure) виражаеться лише в незапальних кл^инах Купфера. За допомогою проточно1 цитометрiï вияв-лено субпопуляцiю макрофапв, якi експресували MARCO на поверхн клiтини. За допомогою iму-ногiстохiмiчного фарбування для MARCO визна-чено, що кл^ини MARCO+ концентруються в пе-рипортальних зонах. Було виявлено, що MARCO-позитивн макрофаги секретують менше TNF-a у вiдповiдь на стимуляцш, нiж MARCO-негативнi CD68+ макрофаги, припускаючи, що CD68+ MARCO-кл^ини е бтьш прозапальними. Цi висновки дають орiентир для вивчення ролi внутршньопечшкових пiдгруп моноцитiв / макрофапв у розвитку та прогресуваннi захворю-вань печiнки. Цi данi - перший опис окремих по-пуляцш макрофагiв у печiнцi людини з визначе-ними унiкальними функцiональними шляхами. Як саме конкретн популяцiï макрофапв сприя-ють розвитку захворювань та регенерацп печш-ки, е предметом постшних дискусiй. У роботi Bilzer M. (2006) [6] було показано, що певн суб-популяцiï макрофапв переважають пщ час захворювань печшки (у т.ч. при вщторгненш печш-кового трансплантата та раку печшки). Таким чином, характеристика цих популяцш макрофапв людини забезпечуе цшну основу для вивчення 1х ролi при патологiï печшки.
Як показано в багатьох роботах [12, 24], ос-новну роль в продукцп сполучно''' тканини в печн нц грають зiрчастi клiтини (клiтини 1то - названi на честь iMern дослiдника, який першим Т'х описав), як знаходяться в тюному функцiональному зв'язку з гепатоцитами i макрофагами пeчiнки. У фiзiологiчних умовах штини 1то знаходяться в стаж спокою i утворюють депо ретино'фв. Вони секретують протизапальний цитокiн IL-10, який знижуе рiвeнь активностi кл^ин Купфера. В ре-зультатi пошкодження гепатоцитв при рiзних не-гативних впливах, в тому чи^ при ураженш ге-патотропними вiрусами, iз зруйнованих клiтин видiляeться комплекс бюлопчно активних спо-лук. Вони активують макрофаги пeчiнки, а також eндотeлiальнi клiтини синусо'фв. Ti, в свою черту, починають секретувати бюлопчно активы ре-човини, що викликають активацiю зiрчастих клн тин. До подiбних речовин вiдносяться прозапа-льн цитокiни (IL-1, TNF- а, оксид азоту, ендоте-лiн, тромбоцитактивуючий фактор (PDGF), активатор плазмшогену, що трансформуе фактор росту - ß1 (TGF- ßl) [30]. Загальний принцип ре-гуляцп полягае в тому, що спочатку штини 1то готуються (коммiтуються) до синтезу позакл^ин-ного матриксу такими цитокiнами, як IL-1 або GM-CSF (гранулоцит моноцит-
колошестимулюючий фактор), i лише шсля цього починають активно синтезувати колаген пщ дiею промоторiв типу PDGF або TGF-ß.
В рeзультатi активацп клiтин Купфера та 1то, в основному за рахунок продукцп ними колагену, шщшеться процес фiброгeнeзу печшки, вщбува-еться формування важких форм хрошчних гепа-титiв i трансформа^я Т'х в цироз [20]. Фiброз пе-чiнки е найбiльш частою реак^ею пeчiнки на то-ксичш, iнфeкцiйнi або мeтаболiчнi агенти [8]. При шдукци цього процесу збтьшуеться кiлькiсть компонeнтiв плазматичних мембран, що веде до постшного зростання мeмбраноподiбних структур у просторi Дюсе i зменшуеться число ендо-тeлiальних синусоТ'дних пор. Це веде до комплексного процесу, що називаеться «синусо'дальна каптяриза^я». На клiтинному рiвнi пeчiнковий фiброгeнeз iнiцiюеться некрозом гепатоцитв, який сприяе залученню велико' клькосп клiтин запалення, включаючи тучнi кл^ини, якi можна вважати первинними ефекторами процесу змши синусо'дальних eндотeлiальних кл^ин в каптя-рний тип eндотeлiальних клiтин [1]. Макрофаги е ключовими учасниками загоення ран та вщнов-лення тканин шляхом видтення факторiв росту фiбробластiв. Порушення регуляцп цього меха-нiзму може призвести до фiброзу (Wynn TA.,2016) [29].
Синусощальш eндотeлiальнi клiтини (СЕКП) складають бтьшу частину нeпарeнхiматозних клiтин пeчiнки (близько 50%). Хоча вони обля-мовують синусо'ди так само, як i судиннi ендо-тeлiальнi клiтини оточують артери, центральну i портальнi вени, 'хня морфологiя рiзниться до-сить сильно й вони формують ситоподiбний фе-
нестрований ендотелiй. Однieю з функцш сину-сощних клiтин при впливi стимулюючих агентв, в тому чи^ BipyciB гепатиту В i С, е участь в поданы антигену Т^мфоцитам. Пiд впливом контакту антиген-реактивних Т-кл^ин з синусощни-ми клiтинaми пeчiнки, що представляють антиген, Т-лiмфоцити починають видтяти лiмфокiни. До них вщносяться тaкi бiлки як IFN-y, IL-2, лiм-фотоксин [11]. Взаемна стимуля^я Т-клiтин i си-нусощних кл^ин через сeкрeтовaнi ними циток-ни вважаеться одшею з причин персистування запального процесу. СЕКП експресують молеку-ли, якi полегшують захоплення антигешв, вклю-чаючи рецептор для манози i скавенджер-рецептор, а так само молекули, що полегшують презентацш антигешв, включаючи ко-стимулюючi молекули CD40, CD80 i CD86 [13]. Разом з шшими рeтикулоeндотeлiaльними клн тинами вони формують захисну систему печшки, хоча фагоцитарна здатнють у них виражена слабше, шж у кл^ин Купфера, особливо щодо структурованих частинок. Синусощальш кл^ини функцiонують як основний фтьтрацшний бар'ер пeчiнки, забезпечуючи вибiрковe потрапляння в пeчiнку нeобхiдних компонент iз кровi. Патоло-гiчнi змши синусощальних клiтин мають мiсцe, головним чином, при токсичних гепатитах i про-являються у виглядi «пшно'|» вaкуолiзaцiï цито-плазми [24]. СЕКП визначаються як ендотелш поглинaчiв, як використовують опосередкований клатрином ендоцитоз для очищення макромолекул вщ кровi (за результатами DeLeve, L.D., 2015) [10].
Резидентш пeчiнковi дeндритнi кл^ини утво-рюються в кiстковому мозку i зазвичай локaлiзу-ються близько центральних вен i портальних траков [21]. 1снують в двох станах: незртому i зрiлому. Нeзрiлi дендритн клiтини не здaтнi представляти антигени i стимулювати Т-лiмфоцити, але енергшно поглинають антигени шляхом фагоцитозу, пшоцитозу i опосередкова-ного рецепторами захоплення [23]. Зр^ дендри-тш клiтини перестають захоплювати новi антигени, але набувають здатнють представляти раш-ше поглинутий антигенний мaтeрiaл i iндукувaти клiтинну вiдповiдь, що пов'язано зi значним пщ-вищенням експресп HLA i ко-стимуляторних молекул [26]. У здоровш печшц дeндритнi клiтини зазвичай нeзрiлi кттини, схильнi захоплювати i переробляти антигени [3]. Вони шпбують пролн ферацш i продукцiю цитокiнiв активованими ль мфоцитами, що iнфiльтрують тканини. Активу-вавшись, вони здiйснюють гальмування рецеп-торiв на мембранах лiмфоцитiв i, навпаки, збн льшують |'х здатнють мiгрувaти через простiр Дiссe в лiмфaтичнi i портaльнi тракти i, без сум-нiву, у позaпeчiнковi лiмфaтичнi вузли [24].
Кожна популя^я тканинних мaкрофaгiв повинна адаптуватися до навколишнього середови-ща та виконувати спeцифiчнi для тканини функцп, щоб бути ефективними допомiжними кланами. На пiдтвeрджeння цього нещодавн дослн
В1СНИК Украгнська медична стоматологгчна академхя
дження профтювання мРНК (Gautier et al., 2012) [14] виявили суттевi вщмшносп мiж окремими популяцiями резидентних тканинних макрофапв. Тобто, незважаючи на загальн елементи, якi розподiляються мiж уама пiдтипами тканинних макрофагiв, включаючи залежнють вiд фактора транскрипцiТ PU.1 та сигналiзацiю за рецептором CSF1 (со1опу stimulating factor 1, колоые-стимулюючий фактор 1) щодо онтологи та вижи-вання (Schulz et al., 2012) [27], кожен пщтип тка-нинного макрофага мае власний ушкальний профiль експресiТ генiв, який, ймовiрно, дозво-ляе йому функцiонувати в синерги з тканиною, в якш вiн знаходиться.
Накопиченi данi свщчать про те, що сигнальнi фактори, отриман з тканинного середовища, вь дiграють ключову роль у прогресуванн онтологiТ та фенотипу популяцiй резидентних макрофапв. Наприклад, вщсутнють передачi сигналiв TGF-b1 в мозку мишi попршуе розвиток популяцiТ мiкро-глiТ (Butovsky O. et al., 2014) [9]. За результатами дослщження Heinz et al., (2013) [16] вибiр енхан-сера, специфiчного для макрофагiв, за допомо-гою PU.1 вимагав взаемоди з додатковими факторами транскрипци, лiмiтованими для макро-фагiв. Враховуючи, що кожне тканинне середо-вище в^зняеться унiкальною комбiнацiею сиг-нальних факторiв ймовiрно, що експресiя гешв у кожнiй вiдповiднiй популяцiТ макрофапв знаходиться пщ контролем окремих комбшацш SDTF (signal-dependent transcription factors), як можуть модулювати активнiсть вже юнуючого складу пiдсилювачiв для досягнення контекстно-залежноТ експресiТ генiв.
У даний час юнуе значний штерес до ролi ан-дрогенiв та Тх рецепторiв у клiтинах печшки та ТТ патологiТ, особливо в контекст гепатокарциноге-незу. Частота гепатоцелюлярноТ карциноми (ГЦК) у чоловiкiв значно перевищуе таку у жшок. Також ч^ко задокументовано гепатоканцероген-ний потен^ал пероральних анаболiчних андро-генiв. У дослщженнях неракових захворювань печiнки, моделi хвороби печiнки у мишей, що но-каутують АР (андрогеннi рецептори), виявили, що сигналiзацiя андрогену / АР пригшчуе розвиток стеатозу, вiрусного гепатиту та цирозу. Печн нка розглядаеться як важливий iмунологiчний орган, а ГЦК (HCC) вважаеться кшцевою стадiею хронiчних запальних процеав печiнки. Присут-нiсть АР в iмунних клiтинах говорить про вплив гормональних сигналiв на запалення, пов'язане з канцерогенезом печшки. Збтьшення комплек-сiв АР + iмуннi кл^ини пiсля використання в екс-перимент диетилнiтрозамiну (DEN) вiдповiдае попереднiм дослщженням, що свiдчать про роль андрогешв у збiльшеннi запалення печiнки шсля гострого ураження чотирихлористим вуглецем або DEN (Bizzaro, D. et al. 2018) [7]. Очевидне збтьшення рiвня андрогену в iмунних клiтинах АР + пюля пошкодження печiнки свщчить про потенцiйну роль лiгандонезалежного переда-вання сигналiв АР всерединi iмунних клiтин, по-
дiбно до конститутивно активноТ AР-сигналiзацiТ.
Печiнка мiстить дуже велику популяцш мак-рофагiв, як резидентних, так i рекрутованих, як причетнi до патогенезу хвороб та активно реа-гують терапевтичних мантуляцш (van der Heide D, 2019) [28]. Пщ час експерименту спостер^а-лося зменшення частки клiтин Купфера F4 / 80 + CD11b- у мишей (оброблених ДЕН) на початко-вому рiвнi, що наводить на думку про андроген-залежний ефект на резиденты популяци кл^ин Купфера. Згщно з даними (Naugler, W. E. et al. 2007) [25], рашше повiдомлялося про значення кл^ин Купфера у статевому диморфiзмi гепато-целюлярного канцерогенезу.
На моделi гепатокарциногенезу щурiв лiку-вання антиандрогенами призвело до зменшення розмiру i кiлькостi пухлин. Попередньо клiнiчнi випробування показують, що препарати, яю шп-бують активнiсть статевих стероТдiв, можуть ко-нтролювати рiст та швазивнють гепатоцелюляр-них карцином у певних па^ен^в. (Hinchliffe SA, 1996) [17]. Таким чином, метою нашого подаль-шого дослiдження було з'ясування якюних та кi-лькiсних змiн iмунокомпетентних клiтин печiнки при хiмiчнiй кастраци самцiв щурiв, викликанiй введенням розчину трипторелшу ацетату у рiз-них часових промiжках.
Лiтература
1. Alekseeva YN, Brizghyna TM, Pavlovych SY, Ylchevych NV Pechen y ymmunolohycheskaia reaktyvnost. [Liver and immunological reactivity] Kyev: Naukova Dumka; 1991. 168 p. (Russian)
2. Aran D, Looney АР, Liu L, et al. Reference-based analysis of lung single-cell sequencing reveals a transitional profibrotic macrophage. Nat Immunol. 2019; 20:163-72.
3. Averill L, Lee WM, Karandikar NJ. Differential dysfunction in dendritic cell subsets during chronic HCV infection. Clin Immunol. 2007;123(1):40-9.
4. Bajpai G, Schneider C, Wong N, et al. The human heart contains distinct macrophage subsets with divergent origins and functions. Nat Med. 2018; 24:1234-45.
5. Bernal W, Donaldson P, Underhill J. Tumor necrosis factor genomic polymorphism and outcome of acetaminophen (paracetamol) - induced acute liver failure. J.Hepatol. 1998;29(1):53-9.
6. Bilzer M, Roggel F, Gerbes AL. Role of Kupffer cells in host defense and liver disease. Liver Int. 2006;26:1175-86.
7. Bizzaro D, et al. Sex-dependent differences in infammatory responses during liver regeneration in a murine model of acute liver injury. Clin. Sci. 2018;132:255-72.
8. Britton RS, Bacon BR. Role of free radicals in liver diseases and hepatic fibrosis. Hepato-Gastroenterology.1994;41(4):343-8.
9. Butovsky O, Jedrychowski MP, Moore CS, et al. Identification of a unique TGF-b-dependent molecular and functional signature in microglia. Nat.Neurosci. 2014;17:131-43.
10. DeLeve LD. Liver sinusoidal endothelial cells in hepatic fibrosis. Hepatol. 2015;61:1740-6.
11. Dmytryeva EV, Bueverov АО, Moskaleva EU. Ymmunopatohenez khronycheskykh vyrusnikh hepatytov [Immunopathogenesis of chronic viral hepatitis]. Med. Ymmunol. 2001;3(2):218-9. (Russian).
12. Ferre N, Claria J. New insights into the regulation of liver inflammation and oxidative stress. Mini Rev Med Chem. 2006;6(12):1321-30.
13. Franceschini B, Ceva-Grimaldi G, Russo C. The complex functions of mast cells in chronic human liver disease. Dig Dis Sci. 2006;51 (12):2248-56.
14. Gautier EL, Shay T, Miller J, et al. Immunological Genome Con sortium. Gene-expression profiles and transcriptional regulatory path ways that underlie the identity and diversity of mouse tissue macrophages. Nat. Immunol. 2012; 13: 1118-28.
15. Halpern KB. Single-cell spatial reconstruction reveals global division of labour in the mammalian liver. Nature. 2017;542:352-6.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
Heinz S, Romanoski CE, Benner C, et al. Effect of natural genetic variation on enhancer selection and function. Nature. 2013; 503: 487-92.
Hinchliffe SA, Woods S, Gray S, Burt AD. Cellular distribution of androgen receptors in the liver. J Clin Pathol. 1996;49(5):418-20. Hrynevych YuA, Khranovskaia NN, Bediuh HD. Vlyianye kletok embryonalnoi pecheny na estestvennuiu protyvoopukholevuiu rezystentnost orhanyzma [ Influence of embryonic liver cells on the natural antitumor resistance of the organism]. Ymmunolohyia. 2003;3:153-7. (Russian).
Jaeschke H. Mechanisms of Liver Injury. II. Mechanisms of
neutrophil-induced liver cell injury during hepatic ischemia-
reperfusion and other acute inflammatory conditions. Am J Physiol
Gastrointest Liver Physiol. 2006;290(6):1083-8.
Jaeschke H, Hasegawa T. Role of neutrophils in acute
inflammatory liver injury. Liver Int. 2006;26(8):912-9.
Kanto T, Inoue M, Miyazaki M. Impaired function of dendritic cells
circulating in patients infected with hepatitis C virus who have
persistently normal alanine aminotransferase levels. Intervirology.
2006;49(1-2):58-63.
Kubes P, Jenne C. Immune responses in the liver. Annu. Rev. Immunol. 2018;36:247-77.
23. MacParland SA. Phenotype determines nanoparticle uptake by human macrophages from liver and blood. ACS Nano. 2017;11:2428-43.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
Maianskyi DN. Ymmunolohycheskye svoistva synusoydnikh kletok pecheny [Immunological properties of sinusoidal liver cells]. Uspekhy sovr. Byol. 1992;112(1):100-14. (Russian) Naugler WE. Gender disparity in liver cancer due to sex diferences in MyD88-dependent IL-6 production. Science. 2007;317:121-4. Pashchenkov MV, Pynehyn BV. Osnovnie svoistva dendrytnikh kletok [Basic properties of dendritic cells] Ymmunolohyia. 2001;4:7-16. (Russian)
Schulz C. A lineage of myeloid cells independent of Myb and hematopoietic stem cells. Science. 2012;336:86-90. van der Heide D, Weiskirchen R, Bansal R. Terapeutic targeting of hepatic macrophages for the treatment of liver diseases.Front. Immunol. 2019;10: 285-2.
Wynn TA, Vannella KM. Macrophages in tissue repair, regeneration, and fibrosis. Immunity. 2016;44:450-62. Yvashkyn VT, Mamaev SN, Lukyna EA. Systema tsytokynov u bolnikh khronycheskymy dyffuznimy zabolevanyiamy pecheny. [The cytokine system in patients with chronic diffuse liver diseases]. Ymmunolohyia.2001;1:46-9. (Russian)
Реферат
ИММУНОКОМПЕТЕНТНЫЕ КЛЕТКИ ПЕЧЕНИ В ПАТОГЕНЕЗЕ ФИБРОЗА ПРИ ХИМИЧЕСКОЙ КАСТРАЦИИ САМЦОВ КРЫС Рудь М.В.
Ключевые слова: печень, иммунокомпетентные клетки, популяции моноцитов, фиброз, андрогенные рецепторы, трипторелин.
Гепатоциты составляют лишь около 2/3 общей клеточной популяции печени. Популяция непарен-химних антигенпрезентативних клеток включает клетки Купфера, которые являются частью ретикуло-эндотелиальной системы, синусоидальные эндотелиальные клетки печени и дендритные клетки. Считается, что все три типа антиген-презентирующих клеток имеют решающее значение для поддержания толерантности в условиях, не связанных с воспалением. Макрофагам принадлежит одна из ключевых ролей в создании линии защиты организма. Реализация этой функции осуществляется за счет прямого механизма воздействия, а также за счет косвенного - процессинга и представления антигенных детерминант Т-лимфоцитам. Как конкретные популяции макрофагов способствуют развитию заболеваний и регенерации печени, является предметом постоянных дискуссий. Характеристика популяций макрофагов человека обеспечивает ценную основу для изучения их роли при патологии печени. Каждый подтип тканевого макрофага имеет собственный уникальный профиль экспрессии генов, который позволяет ему функционировать в синергии с тканью, в которой он находится. В результате активации клеток Купфера и Ито, в основном за счет продукции ими коллагена, инициируется процесс фиброгенеза печени. Модели болезни печени у мышей, блокирующие андрогенные рецепторы обнаружили, что сигнализация андроген / андрогенный рецептор подавляет развитие стеатоза, вирусного гепатита и цирроза. Предварительно клинические испытания показывают, что препараты, которые ингибируют активность половых стероидов могут контролировать рост и инвазивность гепа-тоцеллюлярных карцином у определенных пациентов. Таким образом, целью нашего дальнейшего исследования было выяснение качественных и количественных изменений непосредственно иммуно-компетентных клеток печени при химической кастрации самцов крыс, вызванной введением раствора трипторелина ацетата в разных временных промежутках.
Summary
"IMMUNOCOMPETENT LIVER CELLS IN THE PATHOGENESIS OF FIBROSIS DURING CHEMICAL CASTRATION OF MALE RATS" Rud M.V.
Key words: liver, immunocompetent cells, monocyte populations, fibrosis, androgen receptors, triptorelin
Hepatocytes make up only about 2/3 of the total liver cell population. The population of nonparenchymal antigen-presenting cells includes Kupffer cells that are part of the reticuloendothelial system, sinusoidal endothelial cells of the liver and dendritic cells. All three types of antigen-presenting cells are thought to be crucial for maintaining tolerance in non-inflammatory conditions. Macrophages play a key role in creating the body's line of defense. The implementation of this function is carried out due to the direct mechanism of action and also due to indirect - processing and presentation of antigenic determinants to T-lymphocytes. How specific populations of macrophages contribute to the development of diseases and regeneration of the liver is the subject of constant debate. Characterization of human macrophage populations provides a valuable basis for studying their role in liver pathology. Each subtype of tissue macrophage has its own unique gene expression profile, which allows it to function in synergy with the tissue in which it is located. As a result of activation of Kupffer and Ito cells, mainly due to their production of collagen, the process of liver fibrogenesis is initiated. Liver disease models in mice that block androgen receptors have shown that androgen / androgen receptor signaling inhibits the development of steatosis, viral hepatitis, and cirrhosis. Preliminary clinical trials have shown that drugs that inhibit the activity of sex steroids can control the growth and invasiveness of hepatocellular carcinoma in certain patients. Thus, the aim of our further study was to elucidate the qualitative and quantitative changes in immunocompetent liver cells during chemical castration of male rats caused by the introduction of a solution of triptorelin acetate at different time intervals.
