CC BY
16
LK
Огляд лператури / Review of Literature
УДК613.25:611.018.26:616-002:612.014.3:612.017 DOI: https://doi.Org/10.22141/2224-0551.15.8.2020.220352
Абатуров О.С. ©, Нкулна А.О.
ДЗ «Днпропетровська медична академя Мнстерства охорони здоров'я Укра'/ни», м. Дн!про, Укра/на
Значення Т-клггин вродженоТ iMyHHOi системи в розвитку метазапалення жировоТ тканини
при ожирiннi
For citation: Zdorov'e Rebenka. 2020;15(8):546-558. doi: 10.22141/2224-0551.15.8.2020.220352
Резюме. Даний огляд науковог' лтератури присвячений y4acmi аРТ- iфТ-клтин вродженог' iMymoi системи в тдтримщ протизапального середовища при фiзiологiчномy стат жировог' тканини та ix ролi в розвитку метазапалення при ожирiннi. Надлишкова маса тша, обумовлена збыьшенням жировог' тканини, асоцшована з розвитком метаболiчниx порушень, ят не тльки стотно знижують ятсть життя, але й несуть ризик несприятливих серцево-судинних подш. Вiдповiдно до сучасних уявлень, тдуктором метаболiчниx порушень е низькорiвневе запалення, тдуковане дисфункщею адипоцитiв в умовах ожиртня. Метаболiчно активт клти-ни, тат як адипоцити, при ожирiннi секретують числент протизапальт цитокти i хемокти, ят рекруту-ють у жирову тканину рiзнi iмyноцити або активують клтини iмyнноi системи, у тому чи^i й Т-клтини вродженог iмyнноi системи. При ожирiннi iнварiантнi Т-клтини, асоцтоват зi слизовими оболонками (MAIT-клтини) жировог' тканини, експресують надмiрно активований фенотип i характеризуються несприйнят-ливстю до сигналiв TCR-асоцшованого шляху, значно збшьшуючись у дтей з ожирiнням порiвняно з рiвнем у дтей, ят мають фiзiологiчнy масу тша. Подат дат про значення iнварiантниx натуральних кшерних клтин (iNKT), ят адмтктрують функцюнування Treg-клтин та макрофагiв у жировй тканит, з активащею яких пов'язана загибель адипоцитiв, стимулящя адипогенезу, що сприяе iнсyлiнзалежномy поглинанню глюкози ади-поцитами, тодi як гх зменшення, що спостериаеться при ожирiннi, сприяе розвитку метазапалення. Варiант-т NKT-клтини (vNKT) збуджують плазмоцитог'дт дендритт клтини i викликають толерогенний ефект на конвенщональт дендритт клтини. Наведено дат, що зниження представництва фТ-клтин у жировй тканит при ожиртт обумовлюе ттенсивтсть метазапалення та iнсyлiнорезистентностi в експерименталь-них тварин, ят отримували дiетy з високим вмстом жиру. Медикаментозне управлтня активтстю MAIT-, NKT- та у8Т-клтинами в недалекому майбутньому може стати одним iз можливих шляxiв пригтчення ак-тивностi тдукованого ожирiнням метазапалення i профшактувати розвиток метаболiчниx порушень. Ключовi слова: ожиртня; метазапалення; вроджена iмyнна система; Т-клтини; огляд
Скорочення: ВЖТ — всцеральна биа жирова тканина; 1МТ — тдекс маси тша; НАЖХП — неалкогольна жирова хвороба печтки; ПЖТ — тдштрна биа жирова тканина; CCL2 — лШнд 2 С-С мотива (C-C motif ligand 2) або MCP-1 — моноцитарний хемоатрактантний про-те'т 1 (monocyte chemoattractant protein 1); CSF — ко-лошестимулюючий фактор (colony stimulating factor); CXADR — рецептор Коксат й аденовiрyса (CXADR Ig-like cell adhesion molecule); DC — дендритна клтина; DETC
дендритт етдермальт T-клтини (dendritic epidermal T cells); EGR3 — фактор ранньог вiдповiдi 3 (early growth response 3); FGF — фактор росту фiбробластiв (fibroblast growth factor); GATA — GATA-зв'язуючий протегн (GATA binding protein); GS — глутамтсинтетаза (glutamine synthetase); HFD — дiета з високим вмстом жиру (high-fat diet); IFN — ттерферон (interferon); IL — ттерлей-кт (interleukin); JAML — протегн, подiбний до сполуч-ног адгезивно! молекули (junction adhesion molecule like);
© 2020. The Authors. This is an open access article under the terms of the Creative Commons Attribution 4.0 International License, CC BY, which allows others to freely distribute the published article, with the obligatory reference to the authors of original works and original publication in this journal.
Для кореспонденци: Жкулша Анна Олексивна, кандидат медичних наук, асистент кафедри пед1атрГ|" 1 та медично'"' генетики, ДЗ «Днтропетровська медична академ1я МОЗ Укра'"'ни», вул. Вернадського, 9, м. Днтро, 49044, Укра'на; e-mail: anna.nikulina.201381@gmail.com; конт. тел.: +38 (099) 978-16-59.
For correspondence: Hanna Nikulina, PhD, Assistant at the Department of pediatrics 1 and medical genetics, State Institution "Dnipropetrovsk Medical Academy of the Ministry of Health of Ukraine', Vernadsky st., 9, Dnipro, 49044, Ukraine; e-mail: anna.nikulina.201381@gmail.com; contact phone: +38 (099) 978-16-59. Full list of author information is available at the end of the article.
MAIT-клтини — irnapiaHmm Т-клтини, асоцтоват 3i слизовою оболонкою (mucosal-associated invariant T); MAPK — протеткшаза, що активуеться мтогена-ми (mitogen-activated protein kinase); MHC — головний комплекс гiстосумiсностi класу (major histocompatibility complex class); Мр — макрофаги; NKT-клтини — на-туральт Т-клшинш клери (natural killer T cells); NK-клшини — натуральт клери; NOX2 — НАДФН-оксидаза 2 (NADPH-oxidase 2); RORyt — транскрипцшний фактор, пов'язаний 1з рецептором ретиноевог кислоти (retinoic acid receptor-related orphan receptor yt); STAT — сигнальний трансдуктор й активатор транскрипцП (signal transducer and activator of transcription); TCR — T-клтинний рецептор (T-cell receptor); TGF — транс-формуючий фактор росту (transforming growth factor); TLR — toll-подiбний рецептор (toll like receptor); TNF — фактор некрозу пухлини (tumor necrosis factor); UCP1 — мiтохондрiальний роз'еднувальний протегн 1 (uncoupling protein 1); ZBTB16/PLZF — фактор транскрипцП цинкового пальця промiелоцитарноl лейкемп (zinc finger and BTB domain containing 16).
Вступ
Поширенють ожиршня в сучасному свт практично у Bcix цившзованих кра!нах набула пандемiчного характеру: за перюд i3 1975 по 2016 рш кшьысть людей, як страждають вДд ожиршня, зросла бтьше шж в три рази [4].
Надлишкова маса тла, обумовлена збтьшенням жирово! тканини, асоцшована з розвитком метаболiч-них порушень, що не тльки суттево знижують яысть
життя, але й несуть ризик несприятливих серцево-су-динних подш [1—3]. Зпдно iз сучасними уявленнями, шдуктором метаболiчних порушень е низькорiвневе запалення, шдуковане дисфункцiею адипоцитав в умо-вах ожирiння. Метаболiчно активнi клiтини, такi як адипоцити, при ожиршш секретують численнi проти-запальнi цитоини й хемоини, яы рекрутують у жирову тканину рiзнi iмуноцити або активують клiтини дмун-но! системи, якi резидентують i рекрутують [5, 74], у тому числд й Т-клiтини вроджено! дмунно! системи [37].
Даний огляд науково! лiтератури присвячений участi авТ- i Y8Т-клiтин вроджено! iмунно'í системи в шдтриманш протизапального середовища при фдзю-логiчному станi жирово! тканини та !х значенню в роз-витку метазапалення при ожирiннi.
1. Загальн уявлення про популяцiю T-лiмфоцитiв
Т-лiмфоцити характеризуються наявнiстю на по-верхш мембрани Т-клiтинного рецептора TCR, що складаеться з поеднання двох молекул: iз ланцюгiв а та в або у та 8, у зв'язку з чим i розрiзняють авТ- та у8Т-клiтини [6]. Серед авТ-клггин видiляють клiтини, яы характеризуються експресiею iнварiантного або нашв-iнварiантного а-ланцюга TCR: iнварiантнi Т-клггани, асоцiйованi зi слизовими оболонками — MAIT, шва-рiантнi натуральнi ылерш Т-клiтини — iNKT. 1нварь антш авТ- i Y8Т-клiтини представляють популяцш вроджених Т-лiмфоцитiв, якi швидко реагують на шфь кування — активащя даних клiтин займае менше двох годин тсля дд! тригера (табл. 1) [59].
Таблиця 1. Характеристика основних популяц1й Т-л1мфоцит1в людини [11, 29, 75]
Популяцм Т-кл^ин Репертуар TCR Рестрикцiя активност TCR лiганди Маркери та субпопуляцм Частота зу-стрiчальностi та локалiзацiя Кiнетика вiдповiдi
авТ-клтини вроджено! iмунноi системи
MAIT клi-тини Натвшварь антний ланцюг, iнварiантний а-ланцюг Уа7.2-Jа33. Обме-жена кiлькiсть в-ланцюпв MR1 Непереробленi метаболiти Bi- тамiну B2 (аналоги птерину) Патогенрозт-знавальна i iмуномодулюю-ча субпопуляцií Слизовi обо-лонки легень, шлунка, пе-чiнкa (1-10 % мононуклеaрнi клiтини пери-ферично1 кровi) Промiжнa вщ-повiдь. Продукцiя цитокiнiв, цитотоксична активнють
iNKT-клiтини Натвшварь антний ланцюг, iнварiантний а-ланцюг Уа24-Jа18 (у людини). Обмежена шль-KicTb в-ланцюгiв CD1d Гжко- i фосфо-лтщи NKR CD4+/ CD8, декiлькa субпопуляцiй на основi CD4, CD8, KLRB1 i IL-25R Слизовi обо-лонки, печiнкa, кров (0,10,01 % монону-клеaрнi клiтини периферично| кровО Рання цитокiновa продукцiя, цитотоксична активнють
у8Т-кл1'тини (вродженоi iмунноi системи)
y8T-клiтини Нaпiвiнвaрiaнт-ний або вaрiaнт-ний. Обмежена шльшсть у- i 8-ланцюгiв MHC-зв'язана (CD1d, CD1c i MICA/B) MHC-незв'язана (включаючи Bipyc^ гл^опроте-|'ни, комплекс F1-АТФази) вщповщь Фiкоеритрин, глiколiпiди (сульфатиди i а-GalCer (V81+ клiтини), рецептор ендотелiaль-ного проте1ну C та ^i NKR CD4+ CD8+ (70 % CD4-CD8-, 30 % CD8+аа) Слизовi обо-лонки, кров (210 % T-клiтини, в основному Vy9V82) Рання цитошнова продукцiя, цитотоксична aктивнiсть
2. Роль арТ-клггин вродженоТ iмунноí системи в розвитку метазапалення
2.1. МЛ!Т-клтини
У людини MAIT-клiтини характеризуются експре-сieю iнварiантного а-ланцюга TCR, Уа7.2 (ТИАУ1-2-TRAJ33, ТИА120 або ТИАЛ2) [23].
Фенотипово MAIT-клiтини вiдрiзняються сигнатурою CD3+Уа7.2+CDШ++ i/або CD8+ або двiчi нега-тивним маркером (CD4-CD8-). Також MAIT-клiтини коекспресують IL-18R та CD26. У периферичнiй кровi дорослих iндивiдуумiв MAIT-клiтини набувають фенотипу ефекторно! клiтини пам'ятi (CD45RO+CD62Llo CD95hiCD122intCD127int). Необх1дно вiдзначити, що MAIT-клiтини не експресують CCR7, який е маркером повернення клiтин у лiмфатичнi вузли [22, 67].
Сьогоднi видтяють дек1лька субпопуляцiй MAIT-клiтин (табл. 2).
Клггини MAIT можуть експресувати корецептори CD4 або CD8, хоча i з бiльш низьким рiвнем актив-ностi порiвняно зi звичайними арТ-кштинами. Варто вiдзначити, що були описаш i CD8аа+, i CD8aP+ MAIT-клiтини. Поверхневi маркери кштин MAIT класиф^-ють !х як кштини пам'ятi i ефекторнi iмуннi клiтини, включаючи CD45RO, CD95hi, CD27, CD26hi, CD44hi,
CD62Llo, CD69lo, CD103 (iнтегрин аЕ). МЛ1Т-клiтини також експресують поверхневi молекули (CD161 i CD26), декiлька цитокiнових (IL-7R, IL-12R i IL-18R) i хемокiнових рецепторш (CCR5, CCR6, CCR9 i CXCR6). Класичнi MAIT-клiтини експресують де-кшька NK-рецепторiв (NKG2D, NKP30 i CD161lo-hi (NK1.1)) i так1 фактори транскрипци, як PLZF, RORYt або T-bet. Усi людськi MAIT-клiтини експресують фактор транскрипци — протеш цинкового пальця промiе-лоцитарного лейкозу ZBTB16/PLZF [7].
MAIT-клiтини становлять практично 10 % пулу Т-кштин периферично! кровi людини. Пул MAIT-клiтин у жировш тканинi людини значно бшьший, нiж у периферичнiй кровi [31, 55].
У жировш тканиш розрiзняють двi субпопуля-ци MAIT-клiтин: IFN-Y+MAIT i IL-17+MAIT. Однак MAIT-клiтини можуть продукувати не тiльки №N-7 i IL-17, але й IL-10. Резидентш MAIT-клiтини у фiзiоло-гiчному сташ жирово! тканини переважно продукують ^-10, проте рiвень активностi ще! продукци знижуеть-ся в мiру розвитку ожиршня [10]. IL-17+MAIT-клiтини вiдрiзняються найвищим рiвнем експреси гена КОКС, що е фактором транскрипци, який щдукуе продукщю IL-17 [71].
Таблиця 2. Коротка характеристика субпопуляцй MAIT-клтин [25]
Ознаки TRAV1-2+ TRAV1-2-
Схематичне зображен-ня поверхневих марке-piB MAIT-клiтин Класичн'1 MAIT-клтини Некласичн MAIT-клтини Атипов'1 МЯ1-рестриктуроваш Т-клтини
ВiДHOCHИЙ BMiCT (% вщ Т-клiтин) Периферична кров ~ 1-10 %; тканина печiнки до 50 % Периферична кров ~ 0,001-0,01 % Периферична кров ~ 0,01-0,05 %
Антигени Bei 5-OP-RU Bei 5-OP-RU Варiабельно
Корецептори CD8af5+, CD8aa+; DN, CD4+ CD8+; DN, CD4+ В основному CD8+; небага-то CD4+або DN
Маркери пам'ят CD45RO+ ? CD45RA+ або CD45RO+
Хомiнг-pецептоpи CCR4+, CCR5+, CCR6+, CCR7-, CCR9-, CXCR3-, CXCR4+, CXCR6+, CD62L-, CD49 ? ?
Цитокiновi рецептори IL-1R+, IL-7R+, IL-12R+, IL-15R+, IL-18R+, IL-23R+ IL-18R+ ?
NK-клiтиннi маркери CD161hi, 2B4+, CD56+/-, NKG2D+/-, NKG2A+/-, NKp80+/-, SLAMF1+, SLAMF5+/-, SLAMF7+/-, DNAM-1+/-, KIR2DL1-, KIR2DL23-, KIR2DL/S5-, NKp30-, NKp40-, NKp44- CD161hi ?
Фактори тpанскpипцií PLZF+, RORyt+, T-bet+, Eomes+, Helios+ PLZF+ PLZF-
Цитокiновий профшь IFN-y, TNF, IL-2, IL-17A+/-, IL-22+/- ? ?
Активaцiя MAIT-клiтин може вiдбуватися TCR-залежним i TCR-незалежним способом (рис. 1).
При ТС^-залежному збудженнi МА1Т-кли"ини роз-пiзнають антигени, яи презентуються мономорфною MHC-I-спорiдненою молекулою MR1. Молекула MR1 представляе низькомолекулярнi попередники рибо-флавiну. Як антигени, яи розшзнають MAIT-клiтини, iдентифiкована низка метаболiтiв рибофлавшу: 5-(2-оксопропiлiденамiно)-6-D-рибiтиламiноурацил (5-OP-RU), 5-(2-оксоетитденамшо)-6^-рибп'иламь ноурацил (5-ОЕ^Ц), 6,7-диметил-8-D-рибiтиллумазин (RL-6,7-диМе) i 7-гiдрокси-6-метил-8-D-рибiтиллумазин ((КЬ-6) М-7-ОН). Данi активуючi MAIT-клiтини ри-бофлавiновi антигени генеруються патогенними i ко-менсальними бактериями. TCR-незалежним способом МАИТ-клиини активуються за допомогою цитокшв 1Ь-7, 1Ь-12 i 1Ь-18 [22, 31, 52].
У дорослих шдивщуушв з ожиршням загальна иль-исть MAIT-клiтин як у периферичнiй кров^ так i в жировш тканинi вiрогiдно знижена за рахунок зменшення пула IFNY+MAIT-клiтин [10, 47]. Становить штерес той факт, що в дiтей з ожирiнням вмют MAIT-клiтин у кровi значно вищий, нiж у дiтей iз фiзiологiчною масою тiла. Однак iз вшом у даних дiтей вiдбуваеться зниження рiв-ня MAIT-клiтин у периферичному ру^ кровi [10].
Однак як у дорослих, так i в дтгей з ожирiнням у жировш тканинi збтьшуеться кшьисть 1Ь-17+МАГГ-клиин, та !х рiвень вмiсту асоцшований зi ступенем ре-зистентностi. При ожиршш популяцiя MAIT-клiтин жирово! тканини знижуе загальний рiвень продукцй 1Ь-10 i
IFN-Y та значно тдвищуе активнiсть синтезу 1Ь-17 [10]. У жировш тканиш осiб з ожиршням МАИТ-клиини зна-ходяться в активованому сташ i характеризуються фенотипом iз високим рiвнем експресй CD69. Активованi MAIT-клiтини проявляють схильнють до апоптозу, мож-ливо, через високу чутливiсть до токсично! да глюкози [68]. Змiни вмiсту i фенотипу MAIT-клiтин при ожирш-ш, НАЖХП i цукровому дiабетi наведеш в табл. 3.
При ожиршш МА1Т-клп"ини жирово! тканини експресують надмiрно активований фенотип i характеризуються несприйнятливютю до сигналiв ТСЖ-асоцшованого шляху. Розвиток ожирiння супроводжу-еться збтьшенням пролiферацi! 1Ь-17+МА1Т у жировш тканиш i проявом у них ознак клiтинного виснажен-ня (CD25, CD69, PD-1) зi схильнiстю до аномального апоптозу за рахунок зниження експресй антиапоптич-ного гена ВСЬ2. Розвиток ожиршня супроводжуеть-ся дисбалансом цитокшового продукування МА1Т-клiтинами жирово! тканини: спостертаеться високий рiвень синтезу 1Ь-17 i TNF-a в поеднанш з низькою активнiстю секреци IFN-Y. MAIT-клiтини жирово! тканини при ожиршш секретують бiльшi об'еми гран-зиму В. Необхщно вiдзначити, що при ожиршш МА1Т-клiтини практично втрачають антимшробну актив-нiсть, що може стати основною причиною швазивного переб^у бактерiальних iнфекцiй [7].
2.2. ЫКТ-клтини
Т-клгганш натуральш кiлери становлять собою Т-клггани, якi розпiзнають лiпiднi антигени, що пре-
Рисунок 1. Активаця МА1Т-клтин [52]
зентуються молекулою CD1d. На вщмшу вiд традицш-них aßT-клiтин, яы розпiзнають антигеннi пептиди в контекст молекул MHC I або II класу й активуються стимулюючими сигналами CD3/CD28 або шших ко-рецепторiв, NKT-клiтини розпiзнають глiколiпiднi антигени, пов'язаш з виключно некласичною молекулою MHC CD1d. Необхiдно вiдзначити, що адипо-цити вiдрiзняються бiльш високим рiвнем експресй' CD1d, нiж традицшш молекули MHC [58, 72]. Одно-часно адипоцити можуть функцiонувати як лшщна антигенпрезентуюча клiтина i представляти лшщш антигени, якi вiдповiдають карманам зв'язування CD1d [27].
Серед CDld-рестриктурованих NKT-клiтин розрiз-няють iнварiантнi iNKT (NKT-клiтини I типу) i варь антнi vNKT-клiтини (NKT-клiтини II типу) (табл. 4).
iNKT-клггини становлять собою iмуноцити вро-джено! iмунноï системи, якг експресують iнварiантний a-ланцюг TCR (Va14-Ja18 у мишi та Va24-Ja18 у люди-ни в поеднанш з обмеженим репертуаром Vß-ланцюгiв (Vß8.2, Vß7 i Vß2 у мишей та Vß11 у людини) беруть участь у розшзнаванш a-галактозилцерамiду (aGalCer) [42, 58, 62]. vNKT-клiтини експресують TCR, що розшзнають iншi лшщш антигени, включаючи сульфа-тид [58]. Також показано, що vNKT-клггани типу II
реагують на лтанди мшробного походження. Фосфа-тидилглiцерин, дифосфатидилглщерин (або кардю-лiпiн) i фосфатидилшозитол бактерiй Corynebacterium glutamicum або Mycobacterium tuberculosis розтзнають-ся vNKT-кпiтинами, але не iNKT-клiтинами [64]. Функцiональною ключовою вiдмiннiстю NKT I типу е ранне та швидке вивiльнення цитокшв i хемокiнiв, а клiтин NKT II типу — експрешя бтьш рiзноманiтно-го репертуару [11; 20]. Клггани NKT I та II типу акти-вують антигенпрезентуючi клггани, у тому числi DC i B-лiмфоцити. Однак клiтини NKT II типу збуджують плазмоцитощш DC i викликають толерогенний ефект на конвенцюнальш DC [20].
2.2.1. iNKT-клтини
Вщмшною особливiстю iNKT-клiтин е ix здатнють одночасно представляти рецептори TCR Т^мфоцитав та KLRB1 (killer cell lectin like receptor B1/CD161) NK-клгган. Функцiонально iNKT-клiтини пов'язують i3 вродженими та адаптивними реакцiями гмуино! системи [15, 56].
Клггани iNKT людини експресують TCR, в яко-му iнварiантний а-ланцюг (Va24-Ja18) поеднуеться з обмеженим репертуаром Vß-ланцюга (Vß8.2, Vß7). Фактор транскрипцй' ZBTB16/PLZF, який шдукуеться
Таблиця 3. Характеристика змН популяцИ MAIT-клтин при ожирiннi та метабол'чних порушеннях [68]
Нозолопя BMicT MAIT-клiтин Фенотип MAIT кл^ин Ефект Мехашзм дм
У руcлi KpOBi У тканинах У руcлi кровi У тканинах
Ожиршня ¿c îb Активований, виснажений Активований, виснажений, апоптичний Протиза-пальний Прoдукцiя IL-17 Видiлeння гранзиму B у жирoвiй тканин
Цукровий дiа-бет 2-го типу î» Активований, виснажений ? Протиза-пальний Прoдукцiя IL-17 й гранзиму В у крoвi та жирoвiй тканиш
НАЖХП, мишi на дieтi з деф^ цитом метюш-ну та хoлiну ¿c î' Активований, виснажений Активований, виснажений Протек-торний Збтьшення рiвнiв прoдукцiï IL-4 та IL-10, зниження рiвня сeкрeцiï IFN-y та M2-пoляризацiя Мф
Ознаки NKT-клiтини I типу NKT-клiтини II типу
Рестрикцшний елемент CD1d CD1d
TCR Va24-Ja18 с Vb1 (людський) Va14-Ja18 with Vb8,7 or 2 (мишиний) Pi3H0MaHiTHi, але олiгоклональнi
Фактор транскрипцп PLZF (ТТТ) PLZF (Т)
Рoзпiзнавання a-GalCer + -
Лiганди a-GalCer Сульфатиди, лiзолецитин сульфатид, Lyso-PC, Lyso-GL1
Представництво Субпопуляцiя бiльш представлена, нiж iNKT-клiтини II типу в мишей Субпопуляцiя бiльш представлена, нiж iNKT-клiтини I типу в людини
Субпопуляци iNKT1 iNKT2 iNKT17 ?
Примтка:а — пор1вняно з тканинами в'щ здорових людей; b — пор1вняно з периферичним руслом крOBi; c — кореля^я з тяжюстю захворювання.
Таблиця 4. Характеристика NKT-клiтин I та II типу [11, 20]
TCR, мае вир1шальне значения для розвитку 1ККТ-кл1тин [61].
Клггини 1ККТ оргаиiзоваиi в дек1лькох функ-цiоиальио вiдмiииих субпопуляцiях: субпопуляци PLZFlowT-bet+ iNKT1-клiтии, якi секретують та^ асоцшоваш цитокiии; субпопуляци PLZFыT-bet-iNKT2-клiтии, яы продукують Th2-асоцiйоваиi ци-токiии, i субпопуляци RORYt+ iNKT17-клiтии, якi синтезують IL-17 [73]. Резидеитиi iNKT-клiтиии жирово! тканини вiдрiзияються вiд шших iNKT-клiтии високим рiвием експреси гена Е4ВР4 i низьким рiвием експреси гена PLZF, що обумовлюе протизапальний профшь !х фуикцiоиуваиия [72]. Залежно вiд тригерiв та типiв антигенпрезентуючих клiтии iNKT-клiтиии здатиi проявляти або цитотоксичш властивостi за допомогою FasL (CD95L)-асоцiйоваиого i гранзим-перфоринового мехашз]шв, або iмуиорегуляториу активиiсть, секретуючи ^^ або Th2-асоцiйоваиi ци-токiии [48].
iNKT-клiтини можуть бути активоваиi збуджен-ням TCR i TLR-iидуковаиими цитокшами, якi про-дукуються рiзиими iмуноцитами. Рiзиi субпопуляци iNKT-клiтии вiдрiзияються за рiвнем представлення цитокiиових рецепторiв на поверхш свое! мембрани. Так, iNKT1-клiтини переважно експресують IL-12R; iNKT2-клiтиии — IL-17RB; iNKT17-клiтиии —
т-^ i IL-23R [32].
Пiсля активаци iNKT-клiтиии можуть секретува-ти протизапальш цитоюни i проявляти цитотоксичну актившсть. Так, iNKT1-клiтиии високо експресують фактор транскрипци T-bet i продукують №N-7, ]Х-13, IL-4; iNKT2-клiтиии продукують Ш-4 i IL-13, а NKT17-кштини — IL-17Л [11].
У циркулюючому руслi кровi iNKT-клiтиии станов-лять 0,01—0,2 % в!д мононуклеарних кштин людини [9]. ВЖТ у ошб, якi не страждають вiд ожиршня, збага-чена iNKT-клiтииами, як! продукують ^2-асоцшоваш цитокiии [42].
При ф!зюлопчнш масi тiла резидеитиi iNKT-кштини жирово! тканини людини i миш! характе-ризуються низьким р!внем експреси CD4 ! NK1.1 та надшрною секрещею IL-4 та IL-10, проявляючи про-тизапальну актившсть [72]. Активоваш iNKT-клiтиии можуть викликати продукцш адипоцитами фактора FGF21, який сприяе посиленню термогенезу ! втрат жирово! маси тта [40].
Розвиток ожиршня супроводжуеться значним змен-шенням илькосп iNKT-клiтин у жировш тканин! [72]. Продемонстровано, що на початкових етапах розвитку ожиршня iNKT-клiтини викликають протизапальну даю, обмежуючи запальну вiдповiдь, викликану проти-запальними !муноцитами [27]. Але з! збтьшенням сту-пеня ожиршня в!дносне представництво iNKT-клiтии у жировш тканиш знижуеться ! р!вень виснаження !х пула асоцшеться з розвитком метазапалення [27].
У жировш тканин! iNKT-клiтини п^дтримують функцiоиуваиия Treg-клiтии [28]. За вщсутносл iNKT-кштин помггао знижуеться представництво Ъ^-кштин у жировш тканиш. Так, у Treg-клiтин iNKT-дефщитних мишей спостериаеться бтьш низький,
шж у мишей дикого типу, р!вень експреси гена KLRG1, продукт якого е маркером супресивно! активность Treg-клiтини даних мутантних мишей продукують зна-чно менш! об'еми ]Х-10. Також Мф жирово! тканини у мишей !з дефщитом iNKT-клiтии в!др!зняються бтьш високим р!внем експреси гешв iNos ! Cd11c ! бтьш низьким р!внем експреси гешв арпнази CD206! CD301, шж у мишей дикого типу. Вважають, що роль iNKT-кштин у жировш тканиш полягае в тонкш регуляци активносп Мф ! Treg-клiтии [41].
Активащя галактокерам!дом iNKT-клiтии викли-кае в них диференщювання, у результат! якого можуть сформуватись дв! субпопуляци кштин: 1) китин, як! продукують прозапальш цитокши (TNF-а, IFN-Y), та 2) китин, як! секретують протизапальш цитокши (IL-4, IL-10 й ]Х-13) [69]. При надшрному накопичен-ню жирних кислот лшщш метаболии можуть бути презентован! адипоцитами iNKT-клiтинам ! викликати в них продукцш протизапальних цитоышв. Установлено, що в мишей Cd1dЛDKO спостериаеться зменшений пул iNKT-клiтии у жировш тканиш ! рестриктована втповть на шдуковану а-галактозилкерам!дом акти-вацш iNKT-клiтии. Призначення даним експеримен-тальним тваринам HFD супроводжувалось дуже низь-ким р!внем продукци IL-4 ! зниженням толерантносп до глюкози. Таким чином, делещя гена Cd1d адипоци-пв запобиае протизапальному ефекту iNKT-клiтин, що сприяе як активносп метазапалення, так ! розвитку шсулшорезистентносл [27].
Взаемод!я iNKT-клiтин ! Мф у жировш тканин! залежить в!д ступеня активносп презентаци лшдно-го аGalCer-антигена. Показано, що шсля введення аGalCer мишам в!дбуваеться значне зб!льшення в!д-сотка iNKT-клiтин, як! колокал!зуються з Мф [41], ! ступ!нь ц!е! колокал!зац1! значно нижчий у мишей з! специф!чно !нг!бованою експрес!ею молекули CD1d у макрофагальнш кл!тин! М2 [76]. Антигензалежна акти-вац!я iNKT-клiтин макрофагами з фенотипом М2 при-гн!чуе актившсть метазапалення ! п!двищуе сенситив-шсть тканин до д!! !нсул!ну [34].
Представництво за допомогою CD1d аОаЮе^ антигена адипоцитами iNKT-клiтинам викликае у iNKT-клiтин продукц!ю достатньо б!льшо! юлькос-т! IL-4, IL-2 та ]Ь-10. IL-4, що продукуеться iNKT-клгганами, !ндукуе поляризац!ю Мф у фенотип М2 й активуе експрес!ю арпнази. Секрещя IL-2 кл!тинами iNKT сприяе функцюнуванню Treg-клiтин у жиро-вш тканин!. Протизапальний потенц!ал iNKT-клiтин може вщгравати ключову роль у пригшченш надм!рно! активност! метазапалення, !ндукованого ожиршням [12]. Таким чином, iNKT-клiтини у жировш тканин! сприяють збтьшенню представництва Treg-клiтин ! М2 Мф за рахунок продукци ]Х-2 та ]Х-10 в!дпов!дно. Вплив активних iNKT-клiтин на адипоцити викликае синтез фактора FGF21 [34], що, сприяючи експреси проте!ну UCP1, бере участь у регуляци термогенезу (рис. 2) [66].
При ожиршш бтьшють активних iNKT-клiтин у жировш тканин! розташовуються поблизу загиблих адипоципв. Вважають, що FasL-позитивнi iNKT-
Рисунок 2. Протизапальна роль iNKT-клтин у жиров!й тканин '1
Рисунок 3. Участь iNKT-Knî^H у ремоделюванн! жирово/' тканини при розвитку ожир1ння [48] Прим1тка: розвиток ожирiння супроводжуеться появою ппертрофова-них i протизапальних ¡з пдвищеною експреыею Fas-адипоцилв. Даш адипоцити активують iNKT-клiтини, що призводить до посилення ïx експресй FasL. Взаемодiя мiж FasL-позитивними iNKT-клтинами i Fas-позитивними адипоцитами провокуе апоптоз як ппертрофованих, так i протизапальних адипоци^в. Загибель адипоци^в ндукуе прояви нових неппертрофованих адипоцилв у жировiй тканиш.
клггани лiзують гiпертрофiчнi та протизапальш Fas-позитивт адипоцити [48].
Активащя iNKT-кштин не тшьки викликае загибель ади-поципв, але й стимулюе ади-погенез de novo, що сприяе ш-сулшзалежному поглинанню глюкози адипоцитами (рис. 3).
Таким чином, зменшен-ня кшькосл iNKT-кштин, що спостерижеться при ожиршш, сприяе розвитку метазапален-ня. Вважають, що вщ активносп iNKT-кштин критично залежить функцюнування Treg-кштин i Мф M2 у жировiй тканинi.
2.2.2. vNKT-клтини
Залежно вщ функцю-нального стану розрiзняють активнi i неактивнi vNKT-клiтини. Певна частина vNKT-кштин — PLZF+vNKT-клiтини з активним фенотипом CD44+, CD62L-, CD69hi — характеризуемся конститутивним про-дукуванням IL-4, щша частина vNKT-клiтин — PLZFintvNKT-клiтини — вiдрiзняеться фенотипом неактивного стану [20, 62].
Установлено, що за вщ-сутностi iNKT-кштин vNKT-клiтини сприяють розвитку ожиршня: 1) популящя NK1.1+TCR-ß+-клiтин жирово'1 тканини експериментальних мишей iз нокаутним геном Ja18-/-; 2) ВЖТ мишей з ожиршням мютить велику кль-кiсть vNKT-клiтин; 3) перене-сення мононуклеарних клiтин вiд мишей iз нокаутним геном Ja18-/-, яю збагаченi vNKT-клiтинами, супроводжувалось розвитком шсулшорезистент-ностi в мишей iз CD1d /- [57].
Також продемонстровано, що vNKT-клiтини в мишей iз нокаутним геном LdlH- спри-яють розвитку спонтанного ожирiння [63]. У той же час vNKT-кштини, iндукованi сульфатидом, запобтають розвитку ожирiння, викликаного HFD, а ix адаптивний трансфер мишам з ожиршням викликае зниження маси тша й сприяе шдвищенню толерантност до глюкози [26].
Необх!дно в!дзначити, що, незважаючи на вивче-шсть проблеми участ1 vNKT-клiтин у розвитку ожирш-ня, вони можуть стати критично важливою терапевтич-ною метою при л1куванн1 метазапалення, шдукованого надлишковою масою т1ла.
3. Роль у§Т-кл1тин вродженоТ ¡мунноТ системи в розвитку метазапалення
Гамма-дельта-Т-кштини (Y8T-клiтини) становлять субпопуляцш T-клiтин, яка в1др1зняеться в1д аР^ клгган експрес1ею гешв у- ! 8-ланцюпв TCR [14].
уб^кли-ини, як! наявш ттьки в примапв, на в1д-мшу в!д apT-клiтин не експресують маркери CD4 або CD8 ! не потребують презентаци антигена молекулами MHC. Залежно в1д будови TCR Y8T-клiтини утворюють декшька субпопуляцш, для яких характерна конкретна локал1зац1я перебування. Так, бтьшють людських YST-клгган у кров! (2—10 % периферичних Т-клгган) несуть на мембран! VY9VS2TCR, а YST-клiтини ештелш ! сли-зових оболонок — У81У83ТС^о [36].
Активащя YбT-клiтин може в1дбуватися як за-лежним в1д TCR, так ! незалежним в1д TCR способом, що асоцшований з1 збудженням TLR, KLRK1, лектинових, штерлейюнових та шших рецептор1в. Людсьи УY9У82Т-клiтини беруть участь у рекогш-ци фосфорильованих метаболтв пренту, наприклад (Е)-4-пдрокси-3-метилбут-2ешлтрофосфату ((Е)-4-hydroxy-3-methyl-but-2enylpyrophsphаte — НМВРР). Р1вень концентраци пренту високо корелюе з1 ступе-нем активаци 1 прол1фераци УY9У82Т-клiтин [8, 13].
Характер вщповщ Y8T-клiтин на збудження зале-жить в1д типу активованого рецептора. Так, активац1я
Тимус
Неактивований tcr
Активований tcr
CD44
CD44 CD122
уб Т cell
IL-23R 1 | SCART2
IL-18R
IL-17
Рисунок 4. Особливост цитокнового продукування у8Т-кл/тинами залежно вщ стану активност TCR [16]
рецептора ySTCR супроводжуеться продукуванням IFN-y, TNF-a, CCL3, CCL4, CCL5; активащя кости-муляторних молекул CD27 i CD30 iндукуе збтьшення внутршньоклп,инно1 концентрацй' iонiв кальцiю, що призводить до секреци IL-4 i IFN-y; збудження Notch викликае продукування IL-17; Skint-1 (selection and upkeep of intraepithelial T cells 1) — IFN-y; активащя рецептора KLRK1 шдукуе секрещю гранзимiв i перфори-ну, а TLR — протизапальних цитокiнiв i хемокiнiв [50].
Вважають, що Y8T-клiтини е основними продуцентами таких протизапальних цитоишв, як IFN-y i IL-17. Продукцiя даних цитокiнiв залежить вiд стану рецептора TCR: YST-клггини з активованим TCR переважно секретують IFN-y, а YST-клп'ини з неактивованим або слабко активованим TCR продукують IL-17.
Таким чином, нашш Y8T-клiтини продукують IL-17, а антигеншдуковаш Y8T-клiтини — IFN-y (рис. 4) [16].
Необхтно втзначити, що V81-Т-клiтини переважно продукують протизапальш цитокiни, а VS2-T-клiтини — протизапальнi цитокiни. У фiзiологiчних умовах, коли в мшрооточенш жирово'1 тканини пере-важають IL-2 та IL-4 УЗЬТ-кштини пролiферують значно штенсившше, нiж У82-Т-клiтини, i це суттеве змiщення в сторону УЗЬТ-клгган супроводжуеться переважним продукуванням IL-10 та TGF-ß [51]. Установлено, що DC жирово'1 тканини високо експресують шпбггорш молекули PD-L1 та PD-L2 i переважно продукують IL-10 у вщповщь на збудження TLR, пригшчу-ючи активацiю Y8Т-клiтин [19].
Rose M. Parkinson [49] продемонструвала, що в мишей iз надмiрною експресiею Egr3 спостерiгаеться п'ятиразове збтьшення ктькосп Y8Т-клiтин порiв-
_ няно з мишами дикого типу,
що шдкреслюе значення фактора транскрипци Egr3 у пiдтриманнi популяцй' y§T-клгган. Автори вважають, що IL-17-продукуючi YST-клп'ини вiдiграють ключову протизапальну роль, про-те надшрна активацiя даних клiтин може призвести до несприятливого перебпу за-палення.
Субпопулящя yST-клп'ин становить 0,5—5 % вшх Т-клiтин периферично'1 кро-вi людини. У периферичнш кровi дорослих ошб пере-важають УY9У82-T-клiтини (50—95 % усього пула y§T-клiтин), у той час коли в но-вонароджених — У/9-У81+-Т-клiтини [20, 36].
Уу9У82-Т-клггани люди-ни переважно знаходяться в кров'яному ру^ i лiмфоlд-них тканинах, де вони беруть участь у протшнфекцшному та протипухлинному захис-
IL-12R
IFN-y
тин стосовно синтезу 1Ь-33, що сприяе пролiферaцií Treg-клiтин [34]. Проте виражене зменшення пула Y8T-клгган при ожирiннi призводить i до дефщиту пред-ставництва Treg-клiтин (рис. 5) [33].
Продемонстровано, що зниження представництва Y8T-клiтин у жировш ткaнинi при ожирiннi пов'язане з актившстю метазапалення iнсулiнорезистентностi в експериментальних тварин, яю отримують HFD [33]. Установлено, що в мишей з ожиршням спостерйаеть-ся зниження илькосп Y8Т-клiтин у жировiй ткaнинi та в шкiрi [65], а юнукш Y8T-клiтини характеризуються зниженою здaтнiстю продукувати як TGF-P, фактори росту в мющ раново! поверхнi шкiри [46], так i 1Ь-17 в тканиш легень мишей у вiдповiдь на даю озону [44].
Ожирiння супроводжуеться зменшенням юлькос-тi VY9V82-Т-клiтин, !х представництво залежить вiд тяжкостi захворювання i обернено пропорцiйно зна-ченню 1МТ. При ожирiннi VY9V82-Т-клiтини жирово! тканини вiдрiзняються зниженою здaтнiстю секретува-ти IFN-Y пiд час вiрусних iнфекцiй i набувають схиль-носп диференцiювaтись у зрiлi CD45RA+T-клiтини пам'ят [14, 21]. Також, Y8T-клiтини в ошб з ожирiнням характеризуються низьким рiвнем експреси IL-2Ra, а як вщомо, IL-2 у VY9V82-Т-клiтин вщграе трофiчну роль. Напевно, при ожиршш Y8T-клiтини вiдчувають дефiцит ключового трофiчного сигналу за рахунок зниження рецепци IL-2. Вважають, що дане порушення функцюнально! aктивностi Y8T-клiтин лежить в основi i знижено! противiрусно1 iмунно! вiдповiдi при ожирш-ш [14].
Проте, згiдно з даними Мйепа Monteiro-Sepulveda i спiвaвт. [45], в ошб навпъ iз тяжким ожиршням не вщбуваеться вiрогiдних змш вмiсту Y8Т-клiтин. Також продемонстровано, що мишi з нокаутним геном 7сг8-/-, в яких вiдсутнi Y8T-клiтини, збер^ають чутливiсть до дГ! ш-сулшу на фонi пролонговано! HFD [35], а в самщв мишей з ожиршням тсля 12—16 тижнiв HFD збiльшуеться кiлькiсть IL-17-продукуючих Y8T-клiтин у стшщ товстого i тонкого кишечника [39].
У жировш тканиш Y8Т-клггани беруть активну участь у розвитку хрошчного запален-ня. Зокрема, Y8Т-клiтини про-дукують Ш-8/СХ^8, CCL3 i CCL5, якi шдукують мiгрaцiю нейтрофiлiв [24, 53], фактор M-CSF, що залучае Мф у жиро-ву тканину [43].
У координатах адаптивно! iмунно1 системи Y8Т-клiтини функцiонують як клггани пaм'ятi (CCR2+ i IL-1R+). Y8T-клiтини iндукують експресiю необхiдних костимуляторних молекул В-юптин, включа-Рисунок5. Регуляторна роль Y§Т-клiтинужиров1й тканин ючи CD40L, CD86, CD70,
тi. V81-Т-клiтини периферично! кровi демонструють на!вний клiтинний фенотип, тодi як V82-Т-клiтини характеризуються фенотипом клiтин пам'ят [36]. У стaнi спокою морфолопчно ешдермальш Y8T-клiтини подiбнi до DC i називаються дендритними ешдермаль-ними Т-кштинами (DETC). Кпiтини DETC експресу-ють кaнонiчнi рецептори Y8T-клiтин, яы розпiзнaють непептиднi фосфоантигени, не потребуючи пред-ставлення класичними продуктами МНС. Активашя DETC обумовлена взaемодiею CD100 з плексином В2 та лйуванням молекулою JAML рецептора CXADR. Збудження DETC супроводжуеться зникненням у не! дендритних вщростыв i перетворенням в округлу кль тину. Округлi VY9V82-T-клiтини починають продукувати цитоюни i здaтнi робити лiзис iнфiковaних або пухлинних клiтин [21].
Основними атрактантами Y8Т-клiтин е тaкi СС-хемоини, як CCL2, CCL3 i С^4 [18, 60].
У жировiй тканиш знаходяться двi субпопуляци Y8T-клп-ин: CD3hlCD27- та CD3loCD27+Y8Т-клiтин. Кшти-ни бтьш представницько! субпопуляци CD3ЫCD27-Y8Т-лiмфоцитiв експресують PLZF, SOX13 i RORC (pLZF+CD3e^hCD27-RORYt+T-bet-), несуть поверх-невi маркери ШШ, IL23R, CD44 i IL7R (CD127) та продукують IL-17 i TNF-a. Тодi як CD3loCD27+Y8Т-клп-ини (PLZF-CD3slowCD27+RORYt-T-bet+) за морфо-функцiональними характеристиками близью до NK-клiтин i продукують IFN-Y [33, 69].
Iндукцiя синтезу IL-17 Y8T-клiтинaми не залежить вщ активаци !х TCR. 1з всього спектра iмунних клiтин, наявних у бурш жировш тканиш та ПЖТ, Y8T-клiтини е домшуючим джерелом Ш-17А [34]. Вважають, що Ш-17А та TNF-a, яю продукуються PLZF+Y8T-клiтинaми, модулюють aктивнiсть стромальних кль
Ппертрофований Тгед-кл1тина
Стромалы-п кл1тини
OX40 та ICOS, а також шдвищують актившсть синтезу IgM В-клгтинами [55]. IFN-y, TNF-a, GM-CSF, IL-4, як продукуються Y8Т-клiтинами, сприяють диференцiюванню моноцитiв в антигенпрезентуючi клгтини [70].
Установлено, що Y8T-клiтини та IL-17A вiдiграють важливу роль у контролi температури тiла при тер-монейтральностi й пiсля холодово! стимуляцй'. yST-клiтини, яю продукують IL-17A в жировiй тканинi, стимулюють експансш Treg-клiтин, iндукуючи про-дукцiю IL-33 стромальними клiтинами [34].
Незважаючи на неоднозначшсть результатiв прове-дених дослщжень, функцiювання Y8T-клiтин i здатнiсть YST-клiтин регулювати пролiферацiю Treg-клiтин, вва-жають, що при ожирiннi дефiцит YST-клiтин сприяе розвитку метазапалення [30]. На думку Rui Liu i Barbara S. Nikolajczyk [38], зменшення юлькосл YST-клiтин у жировiй тканинi шд час ожирiння супроводжуеться посиленням активносп запального процесу.
Висновок
Ожирiння супроводжуеться розвитком запалення низького рiвня жирово! тканини, у регуляцй' актив-носп якого беруть участь такт Т-лТмфоцити вроджено! Тмунно! системи, як арТ- (MAIT та NKT-клiтини) i YST-ЛТМФОЦИТИ.
За вщсутносп надлишку жирово! тканини МА^-клгтини продукують переважно IL-10, iNKT-клгтини — IL-2 та IL-10, контролюючи вмют Мф i Treg-клгган. Y8T-клiтини шдукують синтез IL-33 стромальними клгганами, який сприяе пролiферацi! Treg-клгган. Таким чином, Т-клгганш популяцп вроджено! Тмунно! системи MAIT, iNKT i Y8T-клiтини пдтримують пул макрофапв М2 та Treg-лiмфоцитiв у жировш тканинi, створюючи для адипоцитiв проти-запальне мiкрооточення. Надлишок жирово! тканини шдукуе запальний процес, i, як ттьки метазапален-ня стае хрошчним в ошб Тз ожиршням, вщбуваються зменшення представництва iNKT-клiтин i Vy9V82-T-кштин обернено пропорцшно 1МТ i зниження рТвня продукування IFN-y, особливо яке проявляеться п!д час вТрусних шфекцш, у поеднанш з шдвищенням активносп синтезу IL-17. Зниження представництва iNKT i yST-клп'ин супроводжуеться зменшенням пула Treg-клiтин у жировш тканиш i посиленням активносп запального процесу. Необхщно вщзначити, що, iNKT-клп'ини, активоваш aGalCer, беруть участь у регуляцй' термогенезу. Активоваш iNKT-клiтини спричиняють синтез фактора FGF21 адипоцитами, який шдукуе проте!н UCP1, що призводить до пдви-щення температури тта.
Медикаментозне управлшня актившстю MAIT, NKT i YST-клп'инами в недалекому майбутньому може стати одним Тз можливих шляхТв пригшчення активносп шдукованого ожиршням метазапалення i запо-бйання розвитку метаболТчних порушень.
Конфлiкт штересш. Автори повщомляють про вщсутшсть конфлшту штерешв при шдготовщ дано! стат.
References
1. Abaturov AE. Metabolic syndrome in children (lecture). Tavricheskiy Mediko-Biologicheskiy Vestnik. 2007;10:57-65. (in Russian).
2. Abaturov AE. Features of metabolic syndrome in children. Dytiachyi likar. 2011; 4 (11): 54 -61. (in Russian).
3. Bokova TA. Non-alcoholic fatty hepatic disease in children with obesity and metabolic syndrome. Lechaschi Vrach. 2019;(1):28-31. (in Russian).
4. Veitsman IA, Kuzmina AD, Andrienko AV, Belov MA. Obesity: promising pathogenetic directions for the treatment of obesity (literature review). Modern Science: actual problems of theory and practice", a series "Natural and Technical Sciences. 2020;1:168-171. (in Russian).
5. Agrawal M, Kern PA, Nikolajczyk BS. The Immune System in Obesity: Developing Paradigms Amidst Inconvenient Truths. Curr Diab Rep. 2017 Aug 15;17(10):87. doi: 10.1007/s11892-017-0917-9.
6. Attaf M, Legut M, Cole DK, Sewell AK. The T cell antigen receptor: the Swiss army knife of the immune system. Clin Exp Immunol. 2015 Jul;181(1):1-18. doi: 10.1111/cei.12622.
7. Bertrand L, Lehuen A. MAIT cells in metabolic diseases. MolMetab. 2019Sep;27S(Suppl):S114-S121. doi: 10.1016/j.mol-met.2019.06.025.
8. Born WK, Kemal AydintugM, O'Brien RL. Diversity of yS T-cell antigens. Cell Mol Immunol. 2013 Jan;10(1):13-20. doi: 10.1038/cmi.2012.45.
9. Brennan PJ, Brigl M, Brenner MB. Invariant natural killer T cells: an innate activation scheme linked to diverse effector functions. Nat Rev Immunol. 2013 Feb;13(2):101-17. doi: 10.1038/nri3369.
10. Carolan E, Tobin LM, Mangan BA, et al. Altered distribution and increased IL-17 production by mucosal-associated invariant T cells in adult and childhood obesity. J Immunol. 2015;194(12):5775-5780. doi:10.4049/jimmunol.1402945.
11. Chandra S, Kronenberg M. Activation and Function of iNKT and MAIT Cells. Adv Immunol. 2015;127:145-201. doi: 10.1016/bs.ai.2015.03.003.
12. Choe SS, Huh JY, Hwang IJ, Kim JI, Kim JB. Adipose Tissue Remodeling: Its Role in Energy Metabolism and Metabolic Disorders. Front Endocrinol (Lausanne). 2016 Apr 13;7:30. doi: 10.3389/fendo.2016.00030.
13. Contreras AV, Wiest DL. Recent advances in understanding the development and function of yS T cells. F1000Res. 2020 Apr 29;9:F1000 Faculty Rev-306. doi: 10.12688/f1000re-search.22161.1.
14. Costanzo AE, Taylor KR, Dutt S, Han PP, Fujioka K, Jameson JM. Obesity impairs yS T cell homeostasis and antiviral function in humans. PLoS One. 2015 Mar 18;10(3):e0120918. doi: 10.1371/journal.pone.0120918.
15. Crosby CM, Kronenberg M. Invariant natural killer T cells: front line fighters in the war against pathogenic microbes. Immunogenetics. 2016 Aug;68(8):639-48. doi: 10.1007/s00251-016-0933-y.
16. Cua DJ, Tato CM. Innate IL-17-producing cells: the sentinels of the immune system. Nat Rev Immunol. 2010 Jul;10(7):479-89. doi: 10.1038/nri2800.
17. Dasgupta S, Kumar V. Type II NKT cells: a distinct CD1d-restricted immune regulatory NKT cell subset. Immunogenetics. 2016Aug;68(8):665-76. doi: 10.1007/s00251-016-0930-1.
18. Davey MS, Willcox CR, Baker AT, Hunter S, Willcox BE. Recasting Human VS1 Lymphocytes in an Adaptive Role. Trends Immunol. 2018 Jun;39(6):446-459. doi: 10.1016/j.it.2018.03.003.
19. Del Cornd M, D'Archivio M, Conti L, et al. Visceral fat adipocytes from obese and colorectal cancer subjects exhibit distinct secretory and m6 polyunsaturated fatty acid profiles and deliver immunosuppressive signals to innate immunity cells. Oncotarget. 2016 Sep 27;7(39):63093-63105. doi: 10.18632/ oncotarget.10998.
20. Dhodapkar MV, Kumar V. Type II NKT Cells and Their Emerging Role in Health and Disease. J Immunol. 2017 Feb 1;198(3):1015-1021. doi: 10.4049/jimmunol.1601399.
21. Fay NS, Larson EC, Jameson JM. Chronic Inflammation and yä T Cells. Front Immunol. 2016 May 27;7:210. doi: 10.3389/ fimmu.2016.00210.
22. Franciszkiewicz K, Salou M, Legoux F, Zhou Q, Cui Y, Bessoles S, Lantz O. MHC class I-related molecule, MR1, and mucosal-associated invariant T cells. Immunol Rev. 2016 Jul;272(1):120-38. doi: 10.1111/imr.12423.
23. Garner LC, Klenerman P, Provine NM. Insights Into Mu-cosal-Associated Invariant T Cell Biology From Studies of Invariant Natural Killer T Cells. Front Immunol. 2018 Jun 28;9:1478. doi: 10.3389/fimmu.2018.01478.
24. Gibbons D, Fleming P, Virasami A, et al. Interleukin-8 (CXCL8) production is a signatory T cell effector function of human newborn infants. Nat Med. 2014 0ct;20(10):1206-10. doi: 10.1038/nm.3670.
25. Godfrey DI, Koay HF, McCluskey J, Gherardin NA. The biology and functional importance of MAIT cells. Nat Immunol. 2019 Sep;20(9):1110-1128. doi: 10.1038/s41590-019-0444-8.
26. Hams E, Locksley RM, McKenzie AN, Fallon PG. Cutting edge: IL-25 elicits innate lymphoid type 2 and type II NKT cells that regulate obesity in mice. J Immunol. 2013 Dec 1;191(11):5349-53. doi: 10.4049/jimmunol.1301176.
27. Huh JY, Park J, Kim JI, Park YJ, Lee YK, Kim JB. Deletion of CD1d in Adipocytes Aggravates Adipose Tissue Inflammation and Insulin Resistance in Obesity. Diabetes. 2017 Apr;66(4):835-847. doi: 10.2337/db16-1122.
28. Huh JY, Park YJ, Kim JB. Adipocyte CD1d determines adipose inflammation and insulin resistance in obesity. Adipocyte. 2018;7(2):129-136. doi: 10.1080/21623945.2018.1440928.
29. Ivanov S, Paget C, Trottein F. Role of non-conventional T lymphocytes in respiratory infections: the case of the pneumococ-cus. PLoS Pathog. 2014 Oct 9;10(10):e1004300. doi: 10.1371/ journal.ppat.1004300.
30. Johnson MD, Witherden DA, Havran WL. The Role of Tissue-resident T Cells in Stress Surveillance and Tissue Maintenance. Cells. 2020 Mar 11;9(3):686. doi: 10.3390/cells9030686.
31. Keller AN, Corbett AJ, Wubben JM, McCluskey J, Rossjohn J. MAIT cells and MR1-antigen recognition. Curr Opin Immunol. 2017 Jun;46:66-74. doi: 10.1016/j.coi.2017.04.002.
32. Kohlgruber AC, Donado CA, LaMarche NM, Brenner MB, Brennan PJ. Activation strategies for invariant natural killer T cells. Immunogenetics. 2016 Aug;68(8):649-63. doi: 10.1007/ s00251-016-0944-8.
33. Kohlgruber AC, Gal-Oz ST, LaMarche NM, et al. yä T cells producing interleukin-17A regulate adipose regulatory T cell homeostasis and thermogenesis. Nat Immunol. 2018 May;19(5):464-474. doi: 10.1038/s41590-018-0094-2.
34. LaMarche NM, Kohlgruber AC, Brenner MB. Innate T Cells Govern Adipose Tissue Biology. J Immunol. 2018 Oct 1;201(7):1827-1834. doi: 10.4049/jimmunol.1800556.
35. Le Menn G, Sibille B, Murdaca J, et al. Decrease in aß/ yä T-cell ratio is accompanied by a reduction in high-fat diet-induced weight gain, insulin resistance, and inflammation. FASEB J. 2019Feb;33(2):2553-2562. doi: 10.1096/fj.201800696RR.
36. Lee HW, Chung YS, Kim TJ. Heterogeneity of Human yä T Cells and Their Role in Cancer Immunity. Immune Netw. 2020 Feb 14;20(1):e5. doi: 10.4110/in.2020.20.e5.
37. Li Y, Woods K, Parry-Strong A, et al. Distinct Dysfunctional States of Circulating Innate-Like T Cells in Metabolic Disease. Front Immunol. 2020 Mar 13;11:448. doi: 10.3389/ fimmu.2020.00448.
38. Liu R, Nikolajczyk BS. Tissue Immune Cells Fuel Obesity-Associated Inflammation in Adipose Tissue and Beyond. Front Immunol. 2019 Jul 17;10:1587. doi: 10.3389/fimmu.2019.01587.
39. Luck H, Tsai S, Chung J, al. Regulation of obesity-related insulin resistance with gut anti-inflammatory agents. Cell Metab. 2015Apr 7;21(4):527-42. doi: 10.1016/j.cmet.2015.03.001.
40. Lynch L, Hogan AE, Duquette D, et al. iNKT Cells Induce FGF21 for Thermogenesis and Are Required for Maximal Weight Loss in GLP1 Therapy. Cell Metab. 2016;24(3):510-519. doi:10.1016/j.cmet.2016.08.003.
41. Lynch L, Michelet X, Zhang S, et al. Regulatory iNKT cells lack expression of the transcription factor PLZF and control the homeostasis of T(reg) cells and macrophages in adipose tissue. Nat Immunol. 2015;16(1):85-95. doi:10.1038/ni.3047.
42. Lynch L, Nowak M, Varghese B, et al. Adipose tissue invariant NKT cells protect against diet-induced obesity and metabolic disorder through regulatory cytokine production. Immunity. 2012;37(3):574-587. doi:10.1016/j.immuni.2012.06.016.
43. Mamedov MR, Scholzen A, Nair RV, et al. A Macrophage Colony-Stimulating-Factor-Producing yä T Cell Subset Prevents Malarial Parasitemic Recurrence. Immunity. 2018;48(2):350-363.e7. doi:10.1016/j.immuni.2018.01.009.
44. Mathews JA, Williams AS, Brand JD, et al. yä T cells are required for pulmonary IL-17A expression after ozone exposure in mice: role of TNFa. PLoS One. 2014;9(5):e97707. Published 2014May 13. doi:10.1371/journal.pone.0097707.
45. Monteiro-Sepulveda M, Touch S, Mendes-Sä C, et al. Jejunal T cell inflammation in human obesity correlates with decreased enterocyte insulin signaling. Cell Metab. 2015;22(1):113— 24. doi:10.1016/j.cmet.2015.05.020.
46. Morita CT, Mariuzza RA, Brenner MB. Antigen recognition by human gamma delta T cells: pattern recognition by the adaptive immune system. Springer Semin Immunopathol. 2000;22(3):191-217. doi: 10.1007/s002810000042.
47. O'Brien A, Loftus RM, Pisarska MM, et al. Obesity Reduces mTORC1 Activity in Mucosal-AssociatedInvariant T Cells, Driving Defective Metabolic and Functional Responses. J Immunol. 2019;202(12):3404-3411. doi:10.4049/jimmunol.1801600.
48. Park J, Huh JY, Oh J, et al. Activation of invariant natural killer T cells stimulates adipose tissue remodeling via adipocyte death and birth in obesity. Genes Dev. 2019;33(23-24):1657-1672. doi:10.1101/gad.329557.119.
49. Parkinson RM, Collins SL, Horton MR, Powell JD. Egr3 induces a Th17 response by promoting the development of yä T cells. PLoS One. 2014 Jan 24;9(1):e87265. doi: 10.1371/journal. pone.0087265.
50. Paul S, Singh AK, Shilpi, Lal G. Phenotypic and functional plasticity of gamma-delta (yä) T cells in inflammation and tolerance. Int Rev Immunol. 2014 Nov-Dec;33(6):537-58. doi: 10.3109/08830185.2013.863306.
51. Peters C, Kabelitz D, Wesch D. Regulatory functions of yä T cells. Cell Mol Life Sci. 2018 Jun;75(12):2125-2135. doi: 10.1007/s00018-018-2788-x.
52. Pisarska MM, Dunne MR, O'Shea D, Hogan AE. Interleu-kin-17producing mucosal associated invariant T cells - emerging
players in chronic inflammatory diseases? Eur J Immunol. 2020 Jul 3. doi: 10.1002/eji.202048645. Epub ahead of print.
53. Qin G, Liu Y, Zheng J, et al. Type 1 responses of human Vy9V82 T cells to influenza A viruses. J Virol. 2011;85(19):10109-10116. doi:10.1128/JVI.05341-11.
54. Rahimpour A, Koay HF, Enders A, et al. Identification of phenotypically and functionally heterogeneous mouse mucosal-associated invariant T cells using MR1 tetramers. J Exp Med. 2015;212(7):1095-1108. doi:10.1084/jem.20142110.
55. Rampoldi F, Ullrich L, Prinz I. Revisiting the Interaction of yS T-Cells and B-Cells. Cells. 2020;9(3):743. doi:10.3390/ cells9030743.
56. Salio M, Silk JD, Jones EY, Cerundolo V. Biology of CD1-andMR1-restricted T cells. Annu Rev Immunol. 2014;32:323-66. doi: 10.1146/annurev-immunol-032713-120243.
57. Satoh M, Andoh Y, Clingan CS, et al. Type IINKT cells stimulate diet-induced obesity by mediating adipose tissue inflammation, steatohepatitis and insulin resistance. PLoS One. 2012;7(2):e30568. doi:10.1371/journal.pone.0030568.
58. Satoh M, Iwabuchi K. Role of Natural Killer T Cells in the Development of Obesity and Insulin Resistance: Insights From Recent Progress. Front Immunol. 2018;9:1314. doi:10.3389/ fimmu.2018.01314.
59. Shiromizu CM, Jancic CC. yS TLymphocytes: An Effector Cell in Autoimmunity and Infection. Front Immunol. 2018;9:2389. Published 2018 Oct 16. doi:10.3389/fimmu.2018.02389.
60. Silva-Santos B, Serre K, Norell H. yS T cells in cancer. Nat Rev Immunol. 2015;15(11):683-691. doi:10.1038/nri3904.
61. Singh AK, Rhost S, Lofbom L, Cardell SL. Defining a novel subset of CD1d-dependent type II natural killer T cells using natural killer cell-associated markers. Scand J Immunol. 2019;90(3):e12794. doi:10.1111/sji.12794.
62. Singh AK, Tripathi P, Cardell SL. Type II NKT Cells: An Elusive Population With Immunoregulatory Properties. Front Immunol. 2018;9:1969. Published 2018 Aug 28. doi:10.3389/ fimmu.2018.01969.
63. Subramanian S, Goodspeed L, Wang S, et al. Deficiency of Invariant Natural Killer T Cells Does Not Protect Against Obesity but Exacerbates Atherosclerosis in Ldlr-/- Mice. Int J Mol Sci. 2018;19(2):510. doi:10.3390/ijms19020510.
64. Tatituri RV, Watts GF, Bhowruth V, et al. Recognition of microbial and mammalian phospholipid antigens by NKT cells with diverse TCRs. Proc Natl Acad Sci U S A. 2013;110(5):1827-1832. doi:10.1073/pnas.1220601110.
65. Taylor KR, Mills RE, Costanzo AE, Jameson JM. Gam-madelta T cells are reduced and rendered unresponsive by hyperglycemia and chronic TNFalpha in mouse models of obesity and
metabolic disease. PLoS One. 2010;5(7):e11422. Published 2010 Jul 2. doi:10.1371/journal.pone.0011422.
66. Tezze C, Romanello V, Sandri M. FGF21 as Modulator of Metabolism in Health and Disease. Front Physiol. 2019;10:419. Published 2019 Apr 17. doi:10.3389/fphys.2019.00419.
67. Toubal A, Nel I, Lotersztajn S, Lehuen A. Mucosal-associated invariant T cells and disease. Nat Rev Immunol. 2019;19(10):643-657. doi:10.1038/s41577-019-0191-y.
68. Touch S, Assmann KE, Aron-Wisnewsky J, et al; Meta-Cardis Consortium. Mucosal-associated invariant T (MAIT) cells are depleted and prone to apoptosis in cardiometabolic disorders. FASEB J. 2018 Apr 27:fj201800052RR. doi: 10.1096/ fj.201800052RR.
69. Touch S, Clément K, André S. T Cell Populations and Functions Are Altered in Human Obesity and Type 2 Diabetes. Curr Diab Rep. 2017;17(9):81. doi:10.1007/s11892-017-0900-5.
70. Tyler CJ, Doherty DG, Moser B, Eberl M. Human Vy9/ VS2 T cells: Innate adaptors of the immune system. Cell Immunol. 2015;296(1):10-21. doi:10.1016/j.cellimm.2015.01.008.
71. Uhlen M, Karlsson MJ, Zhong W, et al. A genome-wide transcriptomic analysis of protein-coding genes in human blood cells. Science. 2019;366(6472):eaax9198. doi:10.1126/science. aax9198.
72. van Eijkeren RJ, Krabbe O, Boes M, Schipper HS, Kalkhoven E. Endogenous lipid antigens for invariant natural killer T cells hold the reins in adipose tissue homeostasis. Immunology. 2018;153(2):179-189. doi:10.1111/imm.12839.
73. Wang Y, Sedimbi S, Löfbom L, Singh AK, Porcelli SA, Cardell SL. Unique invariant natural killer T cells promote intestinal polyps by suppressing TH1 immunity and promoting regulatory T cells. Mucosal Immunol. 2018;11(1):131-143. doi:10.1038/ mi.2017.34.
74. Wensveen FM, Valentic S, Sestan M, Turk Wensveen T, Polic B. The "Big Bang" in obese fat: Events initiating obesity-induced adipose tissue inflammation. Eur J Immunol. 2015;45(9):2446-2456. doi:10.1002/eji.201545502.
75. Xu W, Lau ZWX, Fulop T, Larbi A. The Aging of yä T Cells. Cells. 2020 May 9;9(5):1181. doi: 10.3390/cells9051181.
76. Zhang H, Xue R, Zhu S, et al. M2-specific reduction of CD1d switches NKT cell-mediated immune responses and triggers metaflammation in adipose tissue. Cell Mol Immunol. 2018;15(5):506-517. doi:10.1038/cmi.2017.11.
OTpuMaHo/Reeeived 06.10.2020 Pe^H30BaH0/Revised 28.10.2020 npMMHnm go MpyKy/Accepted 16.11.2020 ■
Information about authors
А.Е. Abaturov, MD, PhD, Professor, Head of the Department of pediatrics 1 and medical genetics, State Institution "Dnipropetrovsk Medical Academy of the Ministry of Health of Ukraine'; Dnipro, Ukraine; http://orcid.org/0000-0001-6291-5386.
H.O. Nikulina, PhD, Assistant at the Department of pediatrics 1 and medical genetics, State Institution "Dnipropetrovsk Medical Academy of the Ministry of Health of Ukraine', Dnipro, Ukraine Абатуров А.Е., Никулина А.А.
ГУ «Днепропетровская медицинская академия Министерства здравоохранения Украины», г. Днепр, Украина
Значение Т-клеток врожденной иммунной системы в развитии метавоспаления жировой ткани
при ожирении
Резюме. Данный обзор научной литературы посвящен зна- обусловленная увеличением жировой ткани, ассоциирована чению а|ЗТ- и у5Т-клеток врожденной иммунной системы с развитием метаболических нарушений, которые не только в поддержании противовоспалительной среды при физио- существенно снижают качество жизни, но и несут риск нелогическом состоянии жировой ткани и их роли в развитии благоприятных сердечно-сосудистых событий. Согласно со-метавоспаления при ожирении. Избыточная масса тела, временным представлениям, индуктором метаболических
нарушений является низкоуровневое воспаление, индуцированное дисфункцией адипоцитов в условиях ожирения. Метаболически активные клетки, такие как адипоциты, при ожирении секретируют многочисленные противовоспалительные цитокины и хемокины, которые рекрутируют в жировую ткань различные иммуноциты или активируют клетки иммунной системы, в том числе и Т-клетки врожденной иммунной системы. При ожирении инвариантные Т-клетки, ассоциированные со слизистыми оболочками (MЛIT-клетки) жировой ткани, экспрессируют чрезмерно активированный фенотип и характеризуются невосприимчивостью к сигналам TCR-ассоциированного пути, значительно увеличиваясь у детей с ожирением по сравнению с уровнем у детей с физиологической массой тела. Представлены данные о значении инвариантных натуральных киллерных клеток ^N^0), которые администрируют функционирование Treg-клеток и макрофагов в жировой ткани, с активацией которых связана ги-
бель адипоцитов, стимуляция адипогенеза, что способствует инсулинзависимому поглощению глюкозы адипоцитами, тогда как их уменьшение, которое наблюдается при ожирении, способствует развитию метавоспалению. Вариантные N^0-клетки ^N^0) возбуждают плазмоцитоидные дендритные клетки и вызывают толерогенный эффект на конвенциональные дендритные клетки. Приведены данные, что снижение представительства YST-клеток в жировой ткани при ожирении обусловливает интенсивность метавоспаления и инсулиноре-зистентности у экспериментальных животных, получавших диету с высоким содержанием жира. Медикаментозное управление активностью MAIT-, N^0- и YSТ-клетками в недалеком будущем может стать одним из возможных путей подавления активности индуцированного ожирением метавоспаления и профилактировать развитие метаболических нарушений. Ключевые слова: ожирение; метавоспаление; врожденная иммунная система; Т-клетки; обзор
A.E. Abaturov, A.A. Nikulina
State Institution "Dnipropetrovsk Medical Academy of the Ministry of Health of Ukraine", Dnipro, Ukraine
The importance of T cells of the innate immune system in the development of meta-inflammation
of adipose tissue in obesity
Abstract. This review of the scientific literature deals with the participation of a|T and yST cells of the innate immune system in maintaining an anti-inflammatory environment in the physiological state of adipose tissue and their role in the development of meta-inflammation in obesity. Overweight due to an increase in adipose tissue is associated with the development of metabolic disorders, which not only significantly reduce the quality of life, but also have the risk of adverse cardiovascular events. According to modern concepts, the trigger of metabolic disorders is low-grade inflammation induced by adipocyte dysfunction in obesity. Meta-bolically active cells such as adipocytes in obesity secrete numerous anti-inflammatory cytokines and chemokines, which recruit various immune cells into adipose tissue or activate cells of the immune system, including T cells of the innate immune system. In obesity, mucosal-associated invariant T (MAIT) cells of adipose tissue express an overactivated phenotype and are characterized by unresponsiveness to signals of the TCR-associated pathway, significantly increasing in obese children than in children with physi-
ological body weight. The data are presented on the importance of invariant natural killer T (iNKT) cells, which critically administer the functioning of Treg cells and macrophages in adipose tissue, activation of which causes not only the death of adipocytes, but also stimulates adipogenesis that promotes insulin-dependent glucose uptake by adipocytes, and, in turn, a decrease in the number of iNKT cells, which observed in obesity, leads to the development of meta-inflammation. Variable NKT cells excite plasmacytoid dendritic cells and induce a tolerogenic effect on conventional dendritic cells. The data are given that a decrease in the representation of yST cells in adipose tissue in obesity determines the intensity of meta-inflammation and insulin resistance in experimental animals receiving a high-fat diet. In the near future, drug control of the activity of MAIT, NKT, and yST cells may become one of the possible ways to suppress the activity of obesity-induced meta-inflamma-tion and prevent the development of metabolic disorders. Keywords: obesity; meta-inflammation; innate immune system; T cells; review
