CC BY
21
Огляд лператури / Review of Literature
УДК613.25:611.018.26:616-002:616.42-092 DOI: https://doi.Org/10.22141/2224-0551.15.6.2020.215533
Абатуров О.С. С, Нкулна А.О.
ДЗ «Днпропетровська медична академя Мнстерства охорони здоров'я Укра'/ни», м. Дн!про, Укра/на
Значення вроджених лiмфоTдних клггин у розвитку метазапалення жировоТ тканини при ожирЫы
For citation: Zdorov'e Rebenka. 2020;15(6):461-470. doi: 10.22141/2224-0551.15.6.2020.215533
Резюме. У лтературному оглядi подат сучаст уявлення стосовно ролi вроджених лiмфоiдних клтин у розвитку метазапалення жировог тканини при ожиртт, яке остантм часом набуло епiдемiчного характеру, особливо в тдлтковш вжовш грут. У статтi наведет дат стосовно оргатзащг популяцп вроджених лiм-фогдних клтин (ILC), що за спектром свогх субпопулящй являють собою немов вроджений клтинний аналог CD4+ T-хелперних клтин, але не експресують рецептори антигену i не здатт до клональног експансп. Подат основт типи ILC, а саме ILC1, ят е аналогом Th-клтин, ILC2 — П2-клтин, а ILC3 — Th17- i П.22-клтин, а також гх основт функщональт властивостi та структурт особливости Розвиток ожирiння супроводжу-еться збльшенням представництва NK-клтин, ILC1 i зниженням ^bm^i ILC2 в ешдидимальтй жировш тканит. Наведет дат свiдчать, що основною функщею групи ILC1 е високий рiвень експресгг IFN-y i TNF-a, що вiдiграе визначальну роль захисту проти внутршньоклтинних патогетв, а використання специфiчних маркерiв CD49a, CD127(IL-7Ra) iEomes дозволяе вiдрiзнити ILC1 вiд NK-клтин. У той же час вiдносно високий вмст ILC2у фiзiологiчнш жировт тканит е необхiдним клтинним мехатзмом, що тдтримуе протиза-пальний стан жировог тканини як органа з високим вмстом прозапальних молекулярних тригерiв. Збльшення популяцт NK-клтин i ILC1 сприяе акумулящг та активащг як M1 Мф, так i Th-клтин. Зниження рiвня ILC2 супроводжуеться зменшенням пулiв М2 Мф та еозинофшв. Як ключовий фактор транскрипщгрозвитку i функщонування ILC2 виступае GATA3. Популящя ILC3 представлена клтинами, що експресують фактор транскрипщг RORyt i продукують IL-22. Популящя ILC3 вiдiграе дуальну роль: за рахунок продукцп IL-22 перешкоджае процесу запалення, а за рахунок продукцп IL-17 сприяе розвитку метазапалення. Таким чином, можна вважати, що популящя вроджених лiмфоiдних клтин бере участь у тонкт регулящг функщонування ефекторних клтин iмунноi системи. При фiзiологiчному стат популяцп ILC тдтримуе «стан спокою», а при розвитку ожиртня — мехатзми елiмiнацii гтертрофованих адипоцитiв.
Ключовi слова: ожирiння; дти; метазапалення; жирова тканина; вроджет лiмфоiднi клтини; огляд
Скорочення
ВЖТ — вюцеральна бта жирова тканина; ПЖТ — тдшырна бта жирова тканина; AP-1 — активатор протешу 1 (activator protein 1); ARG1 — арпназа 1 (arginase 1); CCL2 — лтанд 2 С-С мотиву (C-C motif ligand 2) або MCP-1 моноцитарний хемоатрактантний протеш 1 (monocyte chemoattractant protein 1); CLP — загальний лiмфоlдний попередник (common lymphoid precursor); CSF-2 — колошестимулюючий фактор 2 (colony stimulating factor 2); CSFR1 — рецептор колошестиму-люючого фактора 1 (colony stimulating factor 1 receptor);
DC — дендритна клггина; GATA — GATA-зв'язуючий протеш (GATA binding protein); HFD — дiета з високим вмютом жиру (high-fat diet); ID2 — шпбггор ДНК-зв'язуючого протешу 2 (inhibitor of DNA-binding 2); IFN — штерферон (interferon); IL — штерлейкш (interleukin); ILC — вроджеш лiмфоlднi кштини (innate lymphoid cells); iNKT-клп'ини — iнварiантнi натураль-ш Т-клгганш кшери (invariant natural killer T cells); IRF — штерферон-регуляторний фактор (interferon regulatory factor); Мф — макрофаги; NFIL3 — ядерний фактор, регульований штерлейюном 3 (nuclear factor,
© 2020. The Authors. This is an open access article under the terms of the Creative Commons Attribution 4.0 International License, CC BY, which allows others to freely distribute the published article, with the obligatory reference to the authors of original works and original publication in this journal.
Для кореспонденци: Жкулша Анна Олексй'вна, кандидат медичних наук, асистент кафедри пед1атрГ|" 1 та медично'"' генетики, ДЗ «Днтропетровська медична академ1я МОЗ Укра'"'ни», вул. Вернадського, 9, м. Днтро, 49044, Укра'на; e-mail: [email protected]; контактний телефон: + 38 (099) 978-16-59.
For correspondence: Hanna Nikulina, PhD, Assistant at the Department of pediatrics 1 and medical genetics, State Institution "Dnipropetrovsk Medical Academy of the Ministry of Health of Ukraine', Vernadsky str., 9, Dnipro, 49044, Ukraine; e-mail: [email protected]; contact phone: + 38 (099) 978-16-59. Full list of author information is available at the end of the article.
interleukin 3 regulated); NF-kB — ядерний фактор-кап-па-енхансер легкого ланцюга активованих В-клiтин (nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells); NK-клтгини — натуральш кiлери; PAMP — па-тоген-асоцiйованi молекулярнi структури (pathogen-associated molecular patterns); RORyt — транскрип-цiйний фактор, пов'язаний з рецептором ретиноево! кислоти (retinoic acid receptor-related orphan receptor yt); STAT — сигнальний трансдуктор та активатор транс-крипци (signal transducer and activator of transcription); TCR — T-кштинний рецептор (T-cell receptor); TLR — toll-подiбний рецептор (toll like receptor); TNF — фактор некрозу пухлини (tumor necrosis factor); TSLP — тимусний стромальний лiмфопоетин (thymic stromal lymphopoietin).
Вступ
Останшм десятилiттям частота поширеностi ожиршня у дiтей i дорослих iндивiдуумiв у розвинених i кра!нах, що розвиваються, значно збiльшилась, досягнувши епiдемiчного рiвня. Популяцiйнi дослiдження показують, що зi зростанням поширеностi ожиршня збiльшуеться й частка тяжкого переб^у. Особливо ви-сокий прирiст поширеност ускладненого ожирiння вiдзначений у дтей вiком 12—19 роив [23, 36, 45]. Результата численних наукових дослщжень свiдчать про те, що чим вище рiвень надлишково! маси тла у шди-вiдуума, тим вище ризик розвитку артерiально! гшер-тензи, iшемiчно! хвороби серця, дислшщеми, шсушно-резистентностi та цукрового дiабету 2-го типу [1, 2, 36].
Розвиток ожиршня та метаболiчних розладiв асо-цiйований з хронiчним метазапаленням жирово! тка-нини, в розвитку якого беруть участь численнi кштини вроджено! та адаптивно! iмунно! системи. Гiперплазiя i гiпертрофiя жирово! тканини супроводжуються ре-крутуванням й активащею ефекторних i регуляторних
iмуноцитiв [8, 10]. Серед широкого спектра резидент-них i рекрутованих клiтин вроджено! iмунно! системи, що беруть участь в розвитку метазапалення жирово! тканини, особливе мюце займають вродженi лiмфо!днi клiтини. У даний час показано, що ILC вщграють клю-чову роль в розвитку запального процесу [44]. У дано-му оглядi будуть розглянутi сучаснi уявлення стосовно ролi i значення рiзних субпопуляцш вроджених лiмфо-!дних клiтин жирово! тканини в розвитку низькорiвне-вого запалення, iндукованого ожирiнням.
1. Коротка характеристика популяци вроджених лiмфоTдних кл^ин
Вродженi лiмфо!днi клiтини являють собою iмуно-цити вроджено! iмунно! системи, яы мають лiмфо!дну морфологiю i реагують на фактори клiтинного похо-дження: цитокiни, ейкозано!ди [22, 43].
Кштини ILC можуть локалiзуватись в численних сайтах оргашзму (кровi, ыстковому мозку, легенях, мигдалинах, тимусi, шыр^ печiнцi, кишечнику, матцi, жировiй тканиш). Особливо високе представництво ILC вщзначено в дiлянцi слизових оболонок. Кштини ILC е типом клiтин, що вщносно рiдко зусщчають-ся, пул !х становить близько 0,1—13 % субпопуляци CD45+-лейкоцитiв [50].
Клiтини ILC розвиваються вщ загального лiмфо-!дного попередника CLP пiд впливом сигнал1в IL-2R-асоцiйованого молекулярного шляху та експреси гена ID2 (рис. 1) [53].
У даний час видтеш 3 субтипи ILC: ILC1, яю ак-тивуються IL-12, IL-15 i IL-18 та секретують IFN-y i TNF-a; ILC2, яю збуджуються IL-25, IL-33 та проду-кують IL-4, IL-5 i IL-13; ILC3, яю iндукуються IL-ф i IL-23 та вившьняють IL-17 i IL-22 [19, 48, 53].
Вродженi лiмфо!днi кштини органiзовують популя-цiю iмуноцитiв, яю за спектром сво!х субпопуляцiй яв-
Рисунок 1. Диференцаця вроджених л'мфо'щних клтин
ляють собою немов вроджений кштинний аналог CD4+ T-хелперних клiтин; проте ILC не експресують рецеп-тори антигену i не здатнi до клонально! експанси. Так, ILC1 представляють аналог Thj-кштин, ILC2 — Th2-клiтин, а ILC3 — Th17- i Th22-клiтин [22, 33, 49].
2. Роль ILC1 в розвитку метазапалення жировоТ тканини
Жирова тканина мютить фенотипово та функцю-нально рiзнi субпопуляци NFIL3-залежних резидент-них ШС1-кштин. Встановлено, що NFIL3 е основним фактором транскрипци, що регулюе розвиток усiх вь домих субпопуляцш ILC-кштин [4].
Популяцiя ILC1, кштини яко! продукують IFN-y, подiляеться на двi субпопуляци, що представленi: 1) конвенцюнальними натуральними клерами — NK-клiтинами; 2) власне ILC1-клiтинами [15, 16].
Кштини NK рециркулюють мiж кровоносним руслом i тканинами, мають високу перфорин-опосеред-ковану цитотоксичну здатнють, у той час як ILC1 е резидентними NK-подiбними лiмфоцитами, що за-звичай локалiзуються в нелiмфоlдних органах, мають обмежену TRAIL-опосередковану цитотоксичнiсть i продукують юлька тишв запальних Th1-асоцiйованих цитокiнiв [15, 21, 24].
Визначальною вiдмiннiстю конвенцiональних NK-кштин вiд хелпероподiбних ILC1 е експрешя транскрипцiйних факторiв T-box та еомесодермь ну (Eomes): NK-клiтини е Tbet+Eomes+-клiтинами, а ILC1 — Tbet+Eomes--клiтинами [15, 20].
2.1. NK-клтини
Натуральш юлери е популящею вроджено! iмунно! системи, кштини яко! виконують двi основш функци: цитолiтичну i регуляторну. NK-кштини здiйснюють за допомогою перфорин/гранзимного мехашзму цито-лiзiнфiкованих i пухлинних кштин, а за рахунок про-дукци про- чи протизапальних цитокiнiв (наприклад, TNF-a, IFN-y i IL-10) беруть участь в регуляци актив-ност iнших iмунних клiтин [28].
На пiдставi рiвня експреси CD56 i рецептора Fcy CD16 NK-клiтини подтяють на двi основнi субпопуляци: CD56dimCD16bгightNK-клiтини та CD56bri®htCD16dim/ negNK-клiтини. Субпопуляцiя CD56dimCD16brightNK-клiтин становить близько 90 % ушх NK-клiтин i пере-важно локалiзуеться в периферичнiй кровь Ключовими функцiями CD56dimCD16bгishtNK-клiтин е цитолiз кш-тин-мiшеней i продукцiя прозапальних цитокiнiв i хе-мокiнiв. CD56bгishtCD16dim/negNK-клiтини локалiзуються в лiмфатичних вузлах i переважно виконують iмуноре-гуляторну функцш. У кровi NK-клiтини становлять 1—6 % ушх лейкоцитiв i до 15 % мононуклеарних клiтин периферично! кровi людини, у ВЖТ — близько 13 % ушх лейкоцилв. Питома вага CD56brightCD16dim/negNK-клiтин у структурi субпопуляцiй NK-клiтин у жировш тканинi в 3 рази бтьше, нiж у периферичнiй кровi [5].
При розвитку ожиршня Мф збтьшують продукцiю хемокiнiв CCL3, CCL4 i CXCL10, яю сприяють рекру-туванню NK-клiтин у жирову тканину. Також Мф, про-дукуючи IL-15, сприяють локальнш пролiферацi! NK-
кпiтин [28]. Byung-Cheol Lee та cniBaBT. вважають, що CCL3, CCL4, CXCL10 i IL-15 секретуються Мф жирово! тканини, збтьшують як юльюсть NK-кштин у жи-ровiй тканинi, так i рГвень !х регуляторно! активность
Продемонстровано, що в eпiдидимальнiй (перигона-дальнiй) жиpовiй тканинi CD3-NKL1+NKp46+-кmтини високо експресують CD49b i CD11b. З огляду на те, що CD49b i CD11b е спeцифiчними для NK-кштин маркерами, вважають, що бГльшють CD3-NKL1+NKp46+-кштин у жиpовiй тканиш е NK-кштинами, а не ILC1 [56].
Розвиток ожиршня у мишей i людей супроводжуеть-ся збтьшенням кiлькостi NK-клiтин у жиpовiй ткани-нi, при вiдсутностi змiн вмюту NK-клiтин у периферич-ному руслГ кpовi, тканинi пeчiнки у мишей з ожиршням i мишей дикого типу [51]. Прирют пулу NK-клггин вГд-буваеться виключно в мeтаболiчно активнiй жиpовiй тканинi. Felix М. Wensveen та спiвавт. [56] показали, що розвиток ожиршня супроводжуеться збтьшенням субпопуляци CD11b+/CD27--клiтин i зменшенням субпо-пуляцГ! CD11b/CD27+-клiтин у ВЖТ. У ПЖТ загальне представництво NK-клГтин практично не змiнюеться незалежно вгд ступеня ожирГння. Однак змiнюеться !х субпопуляцiйна структура. Так, у людей, яю страж-дають вГд ожирГння, у ПЖТ спостepiгаеться зменшен-ня субпопуляцГ! цитотоксичних CD56dimCD16brishtNK-клГтин i збгльшення субпопуляцГ! цитокГн-секретуючих CD56bгishtCD16dim/nesNK-кпiтин [5].
Вважають, що шдвищена юльюсть NK-кштин у жировГй тканинГ бГльшою мГрою обумовлена високим рГвнем пролГферацГ! резидентних NK-кштин, що спо-стерГгаеться при розвитку ожирГння [5].
Зггдно з даними Byung-Cheol Lee та сшвавт., запаль-нГ ефекти, пов'язанГ з NK-кштинами, спостерГгаються переважно в епГдидимальнш жировГй тканинГ. Висна-ження пулу NK-кштин супроводжуеться покращенням сенситивностГ тканин печшки i м'язГв до дГ! ГнсулГну. Автори вважають, що саме епщидимальш NK-клГтини е ключовими регуляторами як Гмунолопчного, так i ме-таболГчного гомеостазу в даному депо жирово! тканини.
Збгльшення представництва NK-кштин, що спо-стерГгаеться у експериментальних тварин при HFD-Гндукованому ожиршш, супроводжуеться знижен-ням експресГ! NK-кштинних активуючих рецепторГв NKp46 i NKG2D у селезшковш тканинГ i NKp30 у тканинГ печГнки. NK-кштини експериментальних тварин з HFD-Гндукованим ожиршням проявляють знижену цитотоксичнють щодо пухлинних кштин. Щкаво, що дослГдження з використанням адаптивного перене-сення NK-кштин продемонструвало, що функцюналь-нГсть NK-кштин залежить вГд навколишнього мета-болГчного середовища, оскльки порушений фенотип NK-кштин у мишей з ожирГнням може бути вГдновле-ний за рахунок трансферу NK-кштин мишей з фГзюло-гГчною масою тГла [5].
У жировГй тканинГ пГд впливом макрофагальних IL-15 або IL-12 виконуеться IL-активащя NK-клГтин, i вони починають активно секретувати цитоюни (TNF-a, IFN-y, GM-CSF) та хемокгни (CCL2), спри-яючи залученню в сайт запалення й активацГ! Гнших Гмунних клГтин [3, 40].
Ожиршня супроводжуеться збiльшенням експресй MapKepiB активацп, зокрема CD69, на NK-клГганах в поеднаннi з низьким piBHeM експресй' NKp30 i NKp44 та продукцй CCL3 i IFN-y. Вважають, що данi змiни пов'язанi з посиленням eфeктiв дп лептину, оскГльки на NK-клiтинах людей з ожиршням вipогiдно збшьше-но представництво його peцeптоpiв [38]. Lydia A. Lynch та ствавт. [31] продемонстрували, що хвоpi з метабо-лiчно нездоровим ожиршням характеризуются зни-женою кГлькГстю циркулюючих у периферичному pуслi кpовi NK-клiтин i змiнeним фенотипом NK-клГган. Зокрема, NK-клiтинам даних хворих був притаманний вищий piвeнь експресй' як маркера активацй' CD69, так i маpкepiв шпбування NKB1 i CD158b.
Особливу роль у розвитку метазапалення вiдiгpае спeцифiчна субпопуляцiя NK-клiтин, що експресують IL-6Ra i CSFR1, кшькГсть яких значно збiльшeно як у мишей, так i людей з ожиршням. Абляця NK-клiтин, що експресують Csfrl, запобтае розвитку ожиpiння й шсуль ноpeзистeнтностi. Sebastian Theurich та ствавт. [51] продемонстрували, що в умовах ожиршня у ВЖТ збГльшуеть-ся обсяг пулу NK-клггин, що експресують а-субодиницю рецептора IL-6 i рецептор колошестимулюючого фактора 1 (IL6Ra+Csf1r+). Абляця IL6Ra+Csf1r+NK-клiтин, або iнактивацiя IL6Ra, або дeлeцiя гена Stat3 в NK-клгганах супроводжуеться зменшенням ступеня ожиршня, роз-мГрГв адипоципв, рГвня шфГльтраци ВЖТ Мф i кГлькос-т короноподГбних структур у ВЖТ експериментальних тварин. У людей представництво IL-6Ra+NK-клiтин ко-релюе з актившстю метазапалення, i профГль експресй' "х гешв подГбний спектру експресй гешв NK-клГган у ми-
шей з ожиршням. На думку авторГв, ожиршня пов'язане з посиленням IL-6/Stat3-залeжноl експансй' окремих IL6Ra- i CSÜR-експресуючих NK-кштин як у мишей, так i у людей.
NK-кштини беруть участь в регуляци функцюну-вання Мф жирово'' тканини. Системна абляция NK-клГтин призводить до зниження рГвня акумуляцп М1 М ф в жировГй тканинГ й тдвищення сенситивностГ тканин до ди ГнсулГну [37]. Також виснаження пулу NK-клГтин супроводжуеться пpигнiчeнням експресй' прозапальних гeнiв (Tnf i Itgax) i посиленням експресй' протизапаль-них гешв (Il10i Argl) у Мф жировш тканинi [28].
ОжирГння супроводжуеться незначним збшьшен-ням представництва IFN-у-продукуючих епщидималь-них NK-клГтин, але без посилення продукцй' IFN-y окремими NK-клГганами. Щкавим е те, що HFD не шдукувала eкспpeсiю гена Ifng в NK-клгганах експериментальних тварин ш в eпiдидимальнiй жировГй тканиш, нГ в Гнших тканинах. Однак ожиршня сприяе вираженому посиленню продукцй' TNF-a в цГлому i значному кшькГсному приросту пулу TNF-a-продукуючих NK-клГтин (60 % TNF-a-продукуючих проти 4 % IFN-у-продукуючих NK-клГтин) в ешди-димальнГй жировГй тканинГ [28]. Зпдно з отриманими результатами, автори вважають, що саме TNF-a, а не IFN-y, якГ продукуються NK-клГганами, е основним молекулярним активатором М1 Мф жирово'' тканини.
Щкаво, що зниження маси тГла й маси жиру тГла шляхом обмеження калорГйностГ асоцГйоване зГ зменшенням кГлькостГ NK-клГтин у паховГй жировГй тканинГ в мишей Гз HFD-шдукованим ожирГнням [55].
Рисунок 2. Роль NK-клтин у розвитку метазапалення жировоi тканини
Таким чином, NK-клiтини сприяють розвитку метазапалення жирово! тканини. При ожиршш NK-клiтини, секретуючи цитокiни TNF-a, IFN-y, сприяють поляризацГ! Мф i Т-клiтин з набуттям проза-пального фенотипу: М1 i Tht вiдповiдно. Збiльшення жирово! тканини супроводжуеться втратою цитоток-сичного потенцiалу NK-клггинами, в тому числi спря-мованого i проти М1 Мф. Збшьшення кiлькостi М1 Мф та активацiя факторiв транскрипцН NF-kB й AP-1 в М1 Мф iндукуе експресш прозапальних генiв, таких як TNF-a i IL-6, що сприяють розвитку шсулшорезис-тентностi (рис. 2) [32].
2.2. Власне ILC1
Власне ILCl-клггини характеризуются експресь ею CD49a (штегрину aipi) i вiдсутнiстю експресГ! ге-нiв EOMES i CD49b. Основною функщею групи ILC1 е високий рiвень експресГ! IFN-y, який вщграе визна-чальну роль захисту проти внутршньоклггинних пато-генiв. У даний час передбачаеться, що ILC1 е основним джерелом IFN-y i TNF-a. Використання специфiчних маркерiв CD49a, CD127 (IL-7Ra) i Eomes дозволяе вщ-рiзнити ILC1 вiд NK-клiтин [15]. За рiвнем презента-цГ! рецептора IL-2 розрiзняють двi субпопуляцГ! ILC1-клiтин: з низькою або вщсутньою експресiею CD127 (CD12710) i з високою експресiею CD127 (CD127hi). КлГгини CD1271oILC1 характеризуються сигнатурами CD3CD56+NKp44+CD103+ та CD3CD56+NKp44-CD103-. Для CD127hiILC1 характерний фенотип Lin-CD127+CRTH2+CD117NKp44-. Данi кли-ини експре-сують T-bet, але не експресують хемокiновi рецептори CCR6, CD103 або CD25 [9, 15].
У мишей на тлi HFD вщбуваеться рання продук-цiя IL-12, яка призводить IL-12R i STAT4-залежним чином до швидко! i селективно! пролiферaцГ! ILC1 у жировiй тканинi. Розвиток HFD-iндукованого ожи-рiння супроводжуеться вiрогiдним збiльшенням по-пуляцГ! ILC1 у жировш тканинi експериментальних тварин [39].
У найбшьш раннiй перiод годування HFD рези-дентнi ILC1 жирово! тканини реагують продукцiею найбiльших кшькостей IFN-Y. За продукцГ! IFN-Y ^С1 перевершують усi iншi вiдомi лiмфоцитарнi IFN-Y-продуценти жирово! тканини. Продукцiя IFN-Y клгги-нами ILC1 визначае поляризацго моноцитарних Мф в прозапальш М1 Мф, особливо у ВЖТ, i сприяе розвитку шсулшорезистентносй [39]. Основною реакцiею активованих ^С1 е IL-12-iндукована продукц1я IFN-Y [39], який пригшчуе ILC2 [35]. Цшком iмовiрно, що дiя IFN-Y, синтезованого ^С1, вiдповiдальна за ви-снаження популяцГ! ILC2 в жировiй тканиш пiд час розвитку ожирiння (рис. 3) [30].
3. Роль ИС2 в розвитку метазапалення жировоТ тканини
У бшш жировiй ткaнинi при фiзiологiчних умовах з у^е! сукуиносй вроджених лiмфоlдних клiтин пе-реважають ^С2, якi вiдрiзняються протизапальною спрямовашстю функцiонувaння [6]. Клiтини ILC2 експресують фактор транскрипцГ! GATA3, рецептори до TSLP, продукують IL-25, IL-33, Т^-асоцшоваш цитокiни (IL-4, IL-5 i ^-13) i тканинний репаратив-ний фактор aмфiрегулiн. Також клiтини ILC2 жирово! тканини, експресуючи на поверхш свое! мембрани
Рисунок 3. Роль ICL1 у розвитку метазапалення жировоï тканини
костимулюючу молекулу X40L пiсля ди IL-33, активу-ють Тreg-клiтини в епщидимальнш жировiй тканинi [19, 25].
Необхщно пiдкреслити, що ILC2 е основними ш-цiаторами адипогенеза бежево! жирово! тканини, сти-мулюючи експансш i диференцiювання PDGFRa+-клiтин-попередникiв у жировш тканинi [19]. Кпiтини ШС2 активують бежевий адипогенез за рахунок про-дукци метiонiн-енкефалiнових пептидiв, яы безпо-середньо стимулюють експресiю иСР-1 в адипоцитах [19]. Необхiдно тдкреслити, що продукованi IL-4 i Ш-13 ILC2 також iндукують i диференцшвання пре-адипоцитiв у бежевi адипоцити [12].
Як ключовий фактор транскрипци розвитку та функцiонування ILC2 виступае GATA3. Переважно ILC2 локалiзуються у ВЖТ, де вони е основними продуцентами ГЬ-5 i IL-13, за рахунок яких рекрутуються в жирову тканину й активуються еозинофти [34]. Ви-кликане ожирiнням зменшення пулу ILC2 в жировiй тканиш знижуе рiвень продукци IL-5, що, в свою чергу, реструктуруе рекрутинг еозинофшв i сприяе накопи-ченню надлишкового жиру [11, 34].
Клггини ILC2 ВЖТ людини експресують рецеп-тори (IL-33R) до IL-33 [12], в зв'язку з чим основним
Рисунок 4. Протизапальна роль ICL2 в жировй тканин1
шдуктором резидентних ШС2 е Ш-33 [13]. Джерело Ш-33 в жировш тканиш залежить в!д контексту. Вста-новлено, що висоы рiвнi IL-33 експресують стромаль-нi клiтини Gp38+-лiмфо'!дних кластерiв, асоцшованих з жировою тканиною, Gp38+-фiбробласти, катгерин-11+-мезенхiмальнi клiтини й ендотелiальнi клггани стромально! судинно! фракци жирово! тканини [6]. Також ШС2 ВЖТ людини експресують рецептори до TSLP, Ш-25 [12]. У вiдповiдь на даю IL-33 ILC2 в бiлiй жировш тканиш продукують метiонiн-енкефалiновий пептид (Ме!Епк), IL-13 та IL-5. Iнтерлейкiни ГЬ-13 та IL-5 iндукують рекрутування, активацш еозинофiлiв i поляризацiю М1 Мф в М2 Мф. Пептид Ме!Епк в по-еднаннi з М2 Мф i еозинофiлами забезпечуе захист в!д розвитку запалення при ожиршш.
Лiмфоцити ILC2 переважно продукують Т^-асоцiйованi цитоюни (IL-4, IL-5 та Ш-13) (рис. 4) [42] i IL-9, який пiдтримуе накопичення тучних клiтин [26].
Продемонстровано, що юльысть та активнiсть ILC2 у ВЖТ людини п!д час ожирiння вiрогiдно зни-жуються [12].
З огляду на те, що при фiзiологiчнiй масi тiла ак-тивнiсть запалення пригшчуеться секретованими ILC2 IL-5 i IL-13, як1 сприяють активаци М2 Мф, еозинофшв 1 ТЬ2-юитин, зниження представництва ILC2 сприяе розвитку метазапалення жирово! тканини.
Ш-33-стимульоваш ILC2 в п1дшлунков1й залозi можуть сти-мулювати DC до секреци рети-ноево! кислоти, яка сприяе секреци шсулшу Р-клитснами [18].
4. Роль ПОЗ в розвитку метазапалення жировоТ тканини
Популяшя ШС3 представлена клiтинами, експресуючи-ми фактор транскрипци RORYt i продукуючими IL-22. Питома вага популяци ШС3 серед л1м-Фоцит1в власно! пластинки ста-новить менше 5 %, але даний тип кл1тин е основним джере-лом IL-22, який вщграе клю-чову роль в !мунному захистi слизових оболонок оргашзму. У даний час видiлено дв1 субпо-пуляци ILC3: 1ндуктори л!мфо-!дно! тканини (LTi) CCR6+ILC3 i CCR6-ILC3, як1 у людини, в свою чергу, дтяться на дв1 групи — NKp44+ та N^44-CCR6+ILC3, окр1м IL-22, продукують ! IL-17 [14, 21].
Основними активаторами ШС3 е Ш-ф, Ш-2, IL-23 [46, 47].
Продемонстровано, що IL-17 i IL-22, як1 продукують
Таблиця 1. Клтини ¡мунно/ системи, яю продукують ^-17[7, 17, 41, 52]
Тип клггин 1ндукуючий лiганд та його рецептор Ефекторний цитокiн Локалiзацiя клiтин Фактори транскрипцп
CD3+CD27-YST-клiтини IL-23-IL-23R; IL-1-IL-1R; RAE1 або MICA-KLRK1; Р-глюкан-дектин 1; PAMP-TLR IL-17 Слизовi, шкiра RORYt, RUNX1, AHR i IRF4?
CD1d+CD3+KLRB1-iNKT-клiтини IL-23-IL-23R; глiколiпiд-CD1d IL-17 Печiнка, легенi, шкiра RORYt
CD3-NKp46+-клiтини IL-23-IL-23R; RAE1 або М1СА- IL-15-IL-15R IL-17 Слизовi, шкiра RORYt, AHR, IRF4 i ID2
CD3- CD4+KIT+THY1+LTi-подiбнi клiтини IL-23-IL-23R; IL-7-IL-7R; PAMP-TLR IL-17 та ^-23 Власна пластинка слизових оболонок, селезшка RORYt, Ю2, AHR i STAT3
THY1+SCA1+CD3-CD4-KIT--клiтини IL-23-IL-23R; IL-7-IL-7R IL-17, IL-23, IFN-Y Власна пластинка слизових оболонок RORYt i T-bet (AHR-)
GR1+CD11b+-клiтини PAMP-TLR IL-17 Леген та нирки ?
Макрофаг М1
П, 17 1Ь 22
t *
Розвиток метазапалення Гнпоування метазапалевня
та ¡нсулшорезистентвост1 та ¡всулшорезистентвост!
Рисунок 5. Дуальна роль 1^3 в розвитку метазапалення жирово/ тканини
I метабол'чних порушень
ШС3, надають р!зноспрямовану д1ю на розвиток метазапалення: Ш-17 сприяе запальному процесу, а Ш-22 пригшчуе активнiсть запалення i збiльшуе стутнь сен-ситивности до ди шсулшу (рис. 5).
Так, у мишей на тл1 HFD, що проводилась протя-гом 12 тижн1в, розвивалися ожир1ння й гшерреактив-н1сть дихальних шлях1в, залежнi в1д продукци Ш-17А i активностi NLRP3-iнфламасоми. В огрядних мишей з нокаутом гена Ш7а-/- або Мгр3-/- не виникало п-перреактивностi дихальних шлях1в i тдвищення ак-тивност1 запального процесу. Показано, що запальний процес був пов'язаний з експаншею CCR6+ILC3, к1ль-ысть яких залежала в1д продукуемого Мф Ш-ф й ади-поцитами Ш-2 [27, 46].
Iнтерлейкiн IL-17, кр!м ICL3, продукують й 1нш1 !муноцити (табл. 1).
Кл1тини CCR6+ILC3 е ключовими продуцентами IL-22, який знижуе ступ1нь метаболiчних порушень, у тому числ1 iнсулiнорезистентностi та гшергаке-ми. Продемонстровано, що миш1 з нокаутним геном П22г/~ характеризуються високим ризиком розвитку HFD-iндукованого ожир1ння й шсулшорезистентнос-т1 [54].
Висновки
На даний час кшкост досл1дницьких ро61т, при-свячених вивченню рол1 NK-клiтин ! ILC в розвитку запалення жирово! тканини при ожиршш та шсулшо-резистентностi, вкрай недостатньо. Ц1лком !мов!рно, що в1дносно високий вм1ст ШС2 у Ф1з1олог1чн1й жиро-в1й тканиш е необхщним кл1тинним механiзмом, який пдтримуе протизапальний стан жирово! тканини як органу з високим вмютом прозапальних молекулярних тригерiв. Розвиток ожиршня супроводжуеться збш-шенням представництва NK-клiтин, ILC1 i знижен-ням илькосп ILC2 в епiдидимальнiй жиров1й тканиш. Збшшення популяц1й NK-клiтин i ГЬС1 сприяе аку-муляци та активаци як М1 Мф, так ! Th1-клiтин. Зни-ження р1вня ШС2 супроводжуеться зменшенням пул1в М2 Мф та еозинофшв. Також вщбуваються пов'язаш з ожир1нням зм1ни р1вня активност рецепторiв NKG2D, NKp46 NK-клiтин i функцiонально'! активностi кл1тин ус1х субпопуляцш вроджених л1мФо!дних кл1тин. По-пулящя ILC3 вiдiграе дуальну роль: за рахунок продукци Ш-22 перешкоджае процесу запалення, а за рахунок продукци Ш-17 сприяе розвитку метазапалення. Можна вважати, що популящя вроджених л1мФо!дних кл1тин бере участь у тонкш регуляци функцiонування ефекторних кштин 1мунно! системи. При ф!зюлопчно-му станi популяци ILC пдтримуе «стан спокою», а при розвитку ожиршня — мехашзми елiмiнацi! гшертрофо-ваних адипоцитiв.
Розробка медикаментозних п1дход1в регуляц!! ак-тивност1 ILC може вщкрити нов1 можливост1 лшуван-ня ожиршня й попередження розвитку метаболiчних порушень.
Конфлiкт iнтересiв. Автори заявляють про вщсут-н1сть конФл1кту iнтересiв та власно! фiнансово'! заць кавленостi при пшотовщ дано! статтi.
References
1. AbaturovAE. Metabolic syndrome in children (lecture). Tavricheskiy Mediko-Biologicheskiy Vestnik. 2007;10:57-65. (inRussian).
2. Abaturov AE. Features of the metabolic syndrome in children. Dytiachyi likar. 2011;(11):54-61. (inRussian).
3. Al-Attar A, Presnell SR, Clasey JL, et al. Human Body Composition and Immunity: Visceral Adipose Tissue Produces IL-15 and Muscle Strength Inversely Correlates with NK Cell Function in Elderly Humans. Front Immunol. doi:10.3389/fimmu.2018.00440.
4. Artis D, Spits H. The biology of innate lymphoid cells. Nature. 2015 Jan 15;517(7534):293-301. doi:10.1038/nature14189.
5. Bähr I, Spielmann J, Quandt D, Kielstein H. Obesity-Associated Alterations of Natural Killer Cells and Immunosurveillance of Cancer. Front Immunol. 2020Mar 13;11:245. doi:10.3389/fimmu.2020.00245.
6. Benezech C, Jackson-Jones LH. ILC2 Orchestration of Local Immune Function in Adipose Tissue. Front Immunol. 2019 Feb 7; 10:171. doi:10.3389/fimmu.2019.00171.
7. Beringer A, Miossec P. IL-17 and IL-17-producing cells and liver diseases, with focus on autoimmune liver diseases. Autoimmun Rev. 2018 Dec;17(12):1176-1185. doi:10.1016/j.autrev.2018.06.008.
8. Biobaku F, Ghanim H, Batra M, Dandona P. Macronutrient-Mediated Inflammation and Oxidative Stress: Relevance to Insulin Resistance, Obesity, and Atherogenesis. J Clin Endocrinol Metab. 2019 Dec 1;104(12):6118-6128. doi:10.1210/jc.2018-01833.
9. Björklund ÄK, Forkel M, Picelli S, et al. The heterogeneity of human CD127(+) innate lymphoid cells revealed by single-cell RNA sequencing. Nat Immunol. 2016 Apr;17(4):451-60. doi:10.1038/ni.3368.
10. Bolus WR, Hasty AH. Contributions of innate type 2 inflammation to adipose function. J Lipid Res. 2019 0ct;60(10):1698-1709. doi:10.1194/ jlr.R085993.
11. Bonamichi BDSF, Lee J. Unusual Suspects in the Development of Obesity-Induced Inflammation and Insulin Resistance: NK cells, iNKT cells, and ILCs. Diabetes Metab J. 2017Aug;41(4):229-250. doi:10.4093/ dmj.2017.41.4.229.
12. Brestoff JR, Kim BS, Saenz SA, et al. Group 2 innate lymphoid cells promote beiging of white adipose tissue and limit obesity. Nature. 2015 Mar 12;519(7542):242-6. doi:10.1038/nature14115.
13. Cayrol C, Girard JP. Interleukin-33 (IL-33): A nuclear cytokine from the IL-1 family. Immunol Rev. 2018 Jan;281(1):154-168. doi:10.1111/ imr.12619.
14. Cella M, Fuchs A, Vermi W, et al. A human natural killer cell subset provides an innate .source of IL-22 for mucosal immunity. Nature. 2009 Feb 5;457(7230):722-5. doi:10.1038/nature07537.
15. Cortez VS, Colonna M. Diversity and function of group 1 innate lymphoid cells. Immunol Lett. 2016 Nov;179:19-24. doi: 10.1016/j.im-let.2016.07.005.
16. Cortez VS, Robinette ML, Colonna M. Innate lymphoid cells: new insights into function and development. Curr Opin Immunol. 2015 Feb;32:71-7. doi:10.1016/j.coi.2015.01.004.
17. Cua DJ, Tato CM. Innate IL-17-producing cells: the sentinels of the immune system. Nat Rev Immunol. 2010 Jul;10(7):479-89. doi:10.1038/ nri2800.
18. Dalmas E, Lehmann FM, Dror E, et al. Interleukin-33-Activated Islet-Resident Innate Lymphoid Cells Promote Insulin Secretion through Myeloid Cell Retinoic Acid Production. Immunity. 2017 Nov 21;47(5):928-942.e7. doi:10.1016/j.immuni.2017.10.015.
19. Eberl G, Colonna M, Di Santo JP, McKenzie AN. Innate lymphoid cells. Innate lymphoid cells: a new paradigm in immunology. Science. 2015 May 22;348(6237):aaa6566. doi:10.1126/science.aaa6566.
20. Ebihara T, Taniuchi I. Transcription Factors in the Development and Function of Group 2 Innate Lymphoid Cells. Int J Mol Sci. 2019 Mar 19;20(6):1377. doi:10.3390/ijms20061377.
21. Ebihara T. Dichotomous Regulation of Acquired Immunity by Innate Lymphoid Cells. Cells. 2020May 11;9(5):1193. doi:10.3390/cells9051193.
22. Elemam NM, Hannawi S, Maghazachi AA. Innate Lymphoid Cells (ILCs) as Mediators of Inflammation, Release of Cytokines and Lytic Molecules. Toxins (Basel). 2017Dec 10;9(12):398. doi:10.3390/toxins9120398.
23. Fox CK, Gross AC, Bomberg EM, et al. Severe Obesity in the Pediatric Population: Current Concepts in Clinical Care. Curr Obes Rep. 2019 Sep;8(3):201-209. doi:10.1007/s13679-019-00347-z.
24. Fuchs A. ILCls in Tissue Inflammation and Infection. Front Immunol. 2016Mar 22;7:104. doi:10.3389/fimmu.2016.00104.
25. Halim TYF, Rana BMJ, Walker JA, et al. Tissue-Restricted Adaptive Type 2 Immunity Is Orchestrated by Expression of the Costimulatory Molecule 0X40L on Group 2 Innate Lymphoid Cells. Immunity. 2018 Jun 19;48(6):1195-1207.e6. doi:10.1016/j.immuni.2018.05.003.
26. Kabata H, Moro K, Koyasu S. The group 2 innate lymphoid cell (ILC2) regulatory network and its underlying mechanisms. Immunol Rev. 2018Nov;286(1):37-52. doi:10.1111/imr.12706.
27. Kim HY, Lee HJ, Chang YJ, et al. Interleukin-17-producing innate lymphoid cells and the NLRP3 inflammasome facilitate obesity-associated airway hyperreactivity. Nat Med. 2014 Jan;20(1):54-61. doi:10.1038/ nm.3423.
28. Lee BC, Kim MS, Pae M, et al. Adipose Natural Killer Cells Regulate Adipose Tissue Macrophages to Promote Insulin Resistance in Obesity. CellMetab. 2016 Apr 12;23(4):685-98. doi:10.1016/j.cmet.2016.03.002.
29. Lee MW, Odegaard JI, Mukundan L, et al. Activated type 2 innate lymphoid cells regulate beige fat biogenesis. Cell. 2015 Jan 15;160(1-2):74-87. doi:10.1016/j.cell.2014.12.011.
30. Lim AI, Menegatti S, Bustamante J, et al. IL-12 drives functional plasticity of human group 2 innate lymphoid cells. J Exp Med. 2016 Apr 4;213(4):569-83. doi:10.1084/jem.20151750.
31. Lynch LA, O'Connell JM, Kwasnik AK, Cawood TJ, O'Farrelly C, O'Shea DB. Are natural killer cells protecting the metabolically healthy obese patient? Obesity (Silver Spring). 2009Mar;17(3):601-5. doi:10.1038/ oby.2008.565.
32. McNelis JC, Olefsky JM. Macrophages, immunity, and metabolic disease. Immunity. 2014 Jul 17;41 (1):36-48. doi: 10.1016/j. immuni.2014.05.010.
33. Mjösberg J, Spits H. Human innate lymphoid cells. J Allergy Clin Immunol. 2016Nov;138(5):1265-1276. doi:10.1016/j.jaci.2016.09.009.
34. Molofsky AB, Nussbaum JC, Liang HE, et al. Innate lymphoid type 2 cells sustain visceral adipose tissue eosinophils and alternatively activated macrophages. J Exp Med. 2013 Mar 11;210(3):535-49. doi:10.1084/ jem.20121964.
35. Molofsky AB, Van Gool F, Liang HE, et al. Interleukin-3 3 and Interferon-y Counter-Regulate Group 2 Innate Lymphoid Cell Activation during Immune Perturbation. Immunity. 2015 Jul 21 ;43(1): 161-74. doi:10.1016/j.immuni.2015.05.019.
36. Ogden CL, Carroll MD, Kit BK, Flegal KM. Prevalence of childhood and adult obesity in the United States, 2011-2012. JAMA. 2014 Feb 26;311(8):806-14. doi:10.1001/jama.2014.732.
37. O'Rourke RW, Meyer KA, Neeley CK, et al. Systemic NK cell ablation attenuates intra-abdominal adipose tissue macrophage infiltration in murine obesity. Obesity (Silver Spring). 2014 Oct;22(10):2109-14. doi:10.1002/oby. 20823.
38. O'Shea D, Hogan AE. Dysregulation of Natural Killer Cells in Obesity. Cancers (Basel). 2019 Apr 23;11(4):573. doi:10.3390/ cancers11040573.
39. O'Sullivan TE, Rapp M, Fan X, et al. Adipose-Resident Group 1 Innate Lymphoid Cells Promote Obesity-Associated Insulin Resistance. Immunity. 2016 Aug 16;45(2):428-41. doi:10.1016/j.immuni.2016.06.016.
40. O'Sullivan TE, Sun JC, Lanier LL. Natural Killer Cell Memory. Immunity. 2015 Oct 20;43(4):634-45. doi:10.1016/j.immuni.2015.09.013.
41. Papotto PH, Ribot JC, Silva-Santos B. IL-17+ yS T cells as kickstarters of inflammation. Nat Immunol. 2017 May 18;18(6):604-611. doi:10.1038/ni.3726.
42. Price AE, Liang HE, Sullivan BM, et al. Systemically dispersed innate IL-13-expressing cells in type 2 immunity. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010 Jun 22;107(25):11489-94. doi:10.1073/pnas.1003988107.
43. Rolot M, O'Sullivan TE. Living with Yourself: Innate Lymphoid Cell Immunometabolism. Cells. 2020 Feb 1;9(2):334. doi:10.3390/ cells9020334.
44. Ruiz-Sánchez BP, Cruz-Zárate D, Estrada-García I, Wong-Baeza I. Innate lymphoid cells and their role in immune response regulation. Rev Alerg Mex. 2017 Jul-Sep;64(3):347-363. doi:10.29262/ram.v64i3.284. (in Spanish).
45. Ryder JR, Fox CK, Kelly AS. Treatment Options for Severe Obesity in the Pediatric Population: Current Limitations and Future Opportunities. Obesity (Silver Spring). 2018 Jun;26(6):951-960. doi:10.1002/oby.22196.
46. Sasaki T, Moro K, Kubota T, et al. Innate Lymphoid Cells in the Induction of Obesity. Cell Rep. 2019 Jul 2;28(1):202-217.e7. doi:10.1016/j. celrep.2019.06.016.
47. Satoh-Takayama N. Heterogeneity and diversity of group 3 innate lymphoid cells: new cells on the block. Int Immunol. 2016 Jan;28(1):29-34. doi:10.1093/intimm/dxv054.
48. Sonnenberg GF, Hepworth MR. Functional interactions between innate lymphoid cells and adaptive immunity. Nat Rev Immunol. 2019 Oct;19(10):599-613. doi:10.1038/s41577-019-0194-8.
49. Spits H, Artis D, Colonna M, et al. Innate lymphoid cells-- a proposal for uniform nomenclature. Nat Rev Immunol. 2013 Feb;13(2):145-9. doi:10.1038/nri3365.
50. Tait WojnoED, Artis D. Emerging concepts and future challenges in innate lymphoid cell biology. J Exp Med. 2016 Oct 17;213(11):2229-2248. doi:10.1084/jem.20160525.
51. Theurich S, Tsaousidou E, Hanssen R, et al. IL-6/Stat3-Dependent Induction of a Distinct, Obesity-Associated NK Cell Subpopulation Deteriorates Energy and Glucose Homeostasis. Cell Metab. 2017 Jul 5;26(1):171-184.e6. doi:10.1016/j.cmet.2017.05.018.
52. Valeri M, Raffatellu M. Cytokines IL-17 and IL-22 in the host response to infection. Pathog Dis. 2016Dec;74(9):ftw111. doi:10.1093/fem-spd/ftw111.
53. Vivier E, Artis D, Colonna M, et al. Innate Lymphoid Cells: 10 Years On. Cell. 2018 Aug 23;174(5):1054-1066. doi:10.1016/j.cell.2018.07.017.
54. Wang X, Ota N, Manzanillo P, et al. Interleukin-22 alleviates metabolic disorders and restores mucosal immunity in diabetes. Nature. 2014 Oct 9;514(7521):237-41. doi:10.1038/nature13564.
55. Wasinski F, Bacurau RF, Moraes MR, et al. Exercise and caloric restriction alter the immune system of mice submitted to a high-fat diet. Mediators Inflamm. 2013;2013:395672. doi:10.1155/2013/395672.
56. Wensveen FM, Jelencic V, Valentic S, et al. NK cells link obesity-induced adipose stress to inflammation and insulin resistance. Nat Immunol. 2015Apr;16(4):376-85. doi:10.1038/ni.3120.
OTpuMaHo/Reeeived 06.07.2020 Pe^H30BaH0/Revised 18.07.2020 npuMHnm fío gpyKy/Accepted 26.07.2020 ■
Information about authors
A.E. Abaturov, MD, PhD, Professor, Head of the Department of pediatrics 1 and medical genetics, State Institution "Dnipropetrovsk Medical Academy of the Ministry of Health of Ukraine'; Dnipro, Ukraine; ORCID iD: http://orcid.org/0000-0001-6291-5386
H.O. Nikulina, PhD, Assistant at the Department of pediatrics 1 and medical genetics, State Institution "Dnipropetrovsk Medical Academy of the Ministry of Health of Ukraine', Dnipro, Ukraine
Абатуров А.Е., Никулина А.А.
ГУ «Днепропетровская медицинская академия Министерства здравоохранения Украины», г. Днепр, Украина
Значение врожденных лимфоидных клеток в развитии метавоспаления жировой ткани
при ожирении
Резюме. В литературном обзоре приведены современные представления о роли врожденных лимфоидных клеток в развитии метавоспаления жировой ткани при ожирении, которое в последнее время приобрело эпидемический характер, особенно в подростковой возрастной группе. В статье представлены данные по организации популяции врожденных лимфоидных клеток (1ЬС), которые по спектру своих субпопуляций представляют собой как бы врожденный клеточный аналог CD4+ Т-лимфоцитов клеток, но не экс-прессируют рецепторы антигена и не способны к клональ-ной экспансии. Приведены основные типы 1ЬС, а именно 1ЬС1, представляющие собой аналог ТЦ-клеток, 1ЬС2 — ТЦ-клеток, а 1ЬС3 — ТЬ17- и ТИ22-клеток, а также их основные функциональные свойства и структурные особенности. Развитие ожирения сопровождается увеличением представительства КК-клеток, 1ЬС1 и снижением количества 1ЬС2 в епидидимальной жировой ткани. Представленные данные свидетельствуют, что основной функцией группы 1ЬС1 является высокий уровень экспрессии 1КЫ-у и ТКБ-а, что играет определяющую роль защиты против внутриклеточных патогенов, а использование специфических маркеров CD49a, CD127 (IL-7Ra) и Eomes позволяет отличить 1ЬС1 от КК-клеток. В то же время относительно высокое содер-
жание ^С2 в физиологической жировой ткани является необходимым клеточным механизмом, который поддерживает противовоспалительное состояние жировой ткани как органа с высоким содержанием провоспалительных молекулярных триггеров. Увеличение популяций КК-клеток и способствует аккумуляции и активации как М1 Мф, так и ТЦ-клеток. Снижение уровня ^С2 сопровождается уменьшением пулов М2 Мф и эозинофилов. В качестве ключевого фактора транскрипции развития и функционирования ^С2 выступает GATA3. Популяция ^С3 представлена клетками, экспрессирующими фактор транскрипции RORYt и продуцирующими ^-22. Популяция ^С3 играет дуальную роль: за счет продукции ^-22 препятствует процессу воспаления, а за счет продукции ^-17 способствует развитию метавоспаления. Таким образом, можно считать, что популяция врожденных лимфоидных клеток участвует в тонкой регуляции функционирования эффекторных клеток иммунной системы. При физиологическом состоянии популяции ^С поддерживает «состояние покоя», а при развитии ожирения — механизмы элиминации гипертрофированных адипоцитов.
Ключевые слова: ожирение; дети; метавоспаление; жировая ткань; врожденные лимфоидные клетки; обзор
A.E. Abaturov, A.A. Nikulina
State Institution "Dnipropetrovsk Medical Academy of the Ministry of Health of Ukraine", Dnipro, Ukraine
The importance of innate lymphoid cells in the development of meta-inflammation
of adipose tissue in obesity
Abstract. The literature review presents modern ideas about the role of innate lymphoid cells in the development of meta-inflam-mation of adipose tissue in obesity, which has recently become epidemic, especially in the adolescent group. The article presents the data on the organization of the population of innate lymphoid cells (ILC), which, according to the spectrum of their subpopulations, represent, as it were, an innate cellular analogue of CD4+ T-lymphocytes cells but do not express antigen receptors and are not capable of clonal expansion. The main types of ILCs are presented, namely ILC1, which are analogous to Thj cells, ILC2 — Th2 cells, and ILC3 — Th17 and Th22 cells, as well as their main functional properties and structural features. The development of obesity is accompanied by an increase in the representation of NK cells, ILC1, and a decrease in the amount of ILC2 in the epididy-mal adipose tissue. The presented data indicate that the main function of the ILC1 group is a high level of expression of IFN-y and TNF-a, which has a defining role of protection against intracellular pathogens, and the use of specific markers CD49a, CD127 (IL-7Ra), and Eomes makes it possible to distinguish ILC1 from NK cells. At the same time, the relatively high content of ILC2
in physiological adipose tissue is a necessary cellular mechanism that maintains the anti-inflammatory state of adipose tissue as an organ with a high content of pro-inflammatory molecular triggers. An increase in the populations of NK cells and ILC1 promotes the accumulation and activation of both M1 M9 and Th1 cells. The decrease in the ILC2 level is accompanied by a decrease in the M2 M9 and eosinophil pools. GATA3 acts as a key transcription factor for the development and functioning of ILC2. The ILC3 population is represented by cells expressing the transcription factor RORyt and producing IL-22. The ILC3 population plays a dual role: due to the production of IL-22, it prevents the process of inflammation, and due to the production of IL-17, it promotes the development of meta-inflammation. Thus, it can be assumed that the population of innate lymphoid cells is involved in the fine regulation of the functioning of the effector cells of the immune system. In the physiological state of the population, the ILC maintains a "state of rest", and in the development of obesity, the mechanisms of elimination of hypertrophied adipocytes.
Keywords: obesity; children; meta-inflammation; adipose tissue; innate lymphoid cells; review
