CC BY
38
w ' Л
дитини
Огляд лператури / Review of Literature
УДК 613.25:611.018.26:616-002-07-092:612:017 DOI: 10.22141/2224-0551.15.5.2020.211448
Абатуров О.С. О, Нкулна А.О.
ДЗ «Днпропетровська медична академя Мнстерства охорони здоров'я Укра'/ни», м. Дн!про, Укра/на
Роль основних ефекторних клггин вродженоТ iMyHHOi системи в розвитку метазапалення жировоТ тканини при ожирiннi
For citation: Zdorov'e Rebenka. 2020;15(5):367-381. doi: 10.22141/2224-0551.15.5.2020.211448
Резюме. У лтературному оглядi наведет сучаст уявлення стосовно ролi основних ефекторних клтин вро-дженог iмунноi системи (макрофагiв, нейтрофiлiв, моноцитарних клтин) у розвитку ожиртня. Вiдnовiдно до сучасног концепци, ожиршня розглядаеться як захворювання, що перебиае з розвитком хротчно'г запальног реакци з низьким рiвнем активностi, яка отримала назву метазапалення. Молекулярт особливостi тдукова-ного надмiрною масою тша метазапалення викликають особливий практичний ттерес в умовах пандеми ожи-ртня в людськш популяци. Розвиток ожиртня супроводжуеться тдвищенням рiвня вшьних жирних кислот у жировш тканит. Вшьт жирт кислоти, взаемодтчи з TLR4 i TLR2 адипоцитiв, активують сигнальт шляхи NF-kB i MAPK8, що призводить до продукци прозапальних цитоктв та хемоктв. Запальна реакщя при ожи-рiннi в результатi надмiрного накопичення жиру в адипоцитах i характеризуеться змтою спектра синтезо-ваних ними продуктiв: зниженням рiвня секреци адипонектину, IL-10, TGF-в; посиленням синтезу резистину, лептину, CCL2, IL-6, TNF-a. Цзмти спектра синтезованих адипоттв i цитоттв, ят впливають на жирову тканину протягом вiдносно тривалого перюду часу, призводять до рекрутування рiзноманiтних iмуноцитiв в метаболiчно активтрегюни жировог тканини й порушення адипогенезу. Наведет дат щодорозбiжностей па-тофiзiологiчних процеав формування метазапалення тдшюрног' та вкцеральног' жировог тканини, що характеризуеться особливостями як за рiвнем рекрутованих iмуноцитiв, так i за мехатзмами клгренсу запалених та гтертрофованих адипоцитiв. У тдшшрнш жировш тканит переважно спостеркаеться гiпертрофiя, а у всцеральнш жировш тканит — гiпертрофiя й гiперплазiя адипоцитiв, що значною мiрою i зумовлюе формування ускладненого перебиу ожиртня та iнсулiнорезистентностi. Видыення ключових прозапальних факто-рiв, асоцшованих з ожиртням, дозволить знайти новi терапевтичт тдходи до профшактики та лжування метаболiчних порушень, ят загрожують здоров'ю та життю хворих.
Ключовi слова: ожиршня; метазапалення; жирова тканина; вроджена iMyHHa система; адипогенез; огляд
Скорочення: АКМ — активоваш кисеньвмюш метаболии; ВЖТ — вюцеральна бта жирова тканина; 1МТ — шдекс маси тша; ЛПНЩ — лшопроте!-ди низько! щтьносп; ПЖТ — шдшюрна бта жирова тканина; ВЖК — втьш жирш кислоти (free fatty acids); A2R — аденозиновий рецептор (adenosine receptor 2); ABCA1 — представник 1 субродини А АТФ-зв'язуючо! касети (ATP binding cassette subfamily A member 1); ACOD1 — акоштат декарбоксилази 1 (aconitate decarboxylase 1); ARG1 — арпназа 1 (arginase
1); CARKL — вуглецевоподiбна кшаза (carbohydrate kinase-like); CCL2 — лтанд 2 С-С мотиву (C-C motif ligand 2) або MCP-1 моноцитарний хемоатрактант-ний протеш 1 (monocyte chemoattractant protein 1); CSF-2 — колошестимулюючий фактор 2 (colony stimulating factor 2); ECM — екстрацелюлярний ма-трикс (extracellular matrix); FGF — фактор зростання фiбробластiв (fibroblast growth factor); FTAP — проте!-ни, яы здшснюють транспорт ВЖК (fatty acid transport proteins); GATA — GATA-зв'язуючий протеш (GATA
© 2020. The Authors. This is an open access article under the terms of the Creative Commons Attribution 4.0 International License, CC BY, which allows others to freely distribute the published article, with the obligatory reference to the authors of original works and original publication in this journal.
Для кореспонденци: Жкулша Анна Олексивна, кандидат медичних наук, асистент кафедри пед1атрГ|" 1 та медично'"' генетики, ДЗ «Днтропетровська медична академ1я МОЗ Укра'"'ни», вул. Вернадського, 9, м. Днтро, 49044, Укра'на; e-mail: [email protected]
For correspondence: Hanna Nikulina, PhD, Assistant at the Department of pediatrics 1 and medical genetics, State Institution "Dnipropetrovsk Medical Academy of the Ministry of Health of Ukraine', Vernadsky st., 9, Dnipro, 49044, Ukraine; e-mail: [email protected]; contact phone: +38(099)-978-16-59. Full list of author information is available at the end of the article.
binding protein); GS — глутамшсинтетаза (glutamine synthetase); HFD — дieта з високим yMicTOM жиру (high-fat diet); HIF-1a — шдукований гiпоксieю фактор 1-a (hypoxia-inducible factor 1-a); IDO — шдоламшдюк-сигеназа (indoleamine dioxygenase); IFN — штерферон (interferon); IL — iнтерлейкiн (interleukin); ILC — вро-дженi лГмфощш клiтини (innate lymphoid cells); iNKT-клiтини — iнварiантнi натуральнi Т-клГтинш кглери (invariant natural killer T cells); iNOS — iндуцибельна синтаза оксиду азоту (inducible nitric oxide synthase); IRF — штерферон-регуляторний фактор (interferon regulatory factor); IRS-1 — субстрат 1 шсулшового рецептора (insulin receptor substrate 1); KEAP1 — Kelch-подiбний ECH-асоцiйований проте!н 1 ECH (kelch like ECH associated protein 1); KLF4 — Krйppel-подiбний фактор 4 (Kmppel-like factor 4); LPS — лшополюахарид (lipopolysaccharid); LTB4 — лейкотрieн B4 (leukotriene B4); MAPK — мГтоген-активована протешкшаза (mitogen-activated protein kinase); MAPK8 — мгтоген-активована протешкшаза 8 (mitogen-activated protein kinase 8); MC — тучна клГтина (mast cell); MCP-6 — протеаза 6 тучних клГтин (mast cell protease 6); MHC I, II — головний комплекс пстосумюноста I, II класу (major histocompatibility complex class I, II); miR — мшроРНК; MMP — матриксна металопептидаза (matrix metallopeptidase); МРО — мieлопероксидаза (myeloperoxidase); Mф — макрофаг; NFE2L2 — ядер-ний фактор 2, подГбний еритро!дному деривату 2 (nuclear factor, erythroid 2 like 2); NF-kB — ядерний фактор каппа — енхансер легкого ланцюга активова-них В-клГтин (nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells); NOX2 — НАДФН-оксидаза-2 (NADPH-oxidase-2); PAMP — патоген-асоцшоваш молекулярнi структури (pathogen-associated molecular patterns); PPAR — рецептор, що активуеться пролiфе-ратором пероксисом (peroxisome proliferator-activated receptor); PTGS2 — простагландин-ендопероксидсин-таза 2 (prostaglandin-endoperoxide synthase 2); SCF — фактор стовбурових клгтин (stem cell factor); SOCS — супресор цитокшових сигнальних шляхГв (suppressor of cytokine signaling); STAT — сигнальний трансдуктор та активатор транскрипцГ! (signal transducer and activator of transcription); TGF — трансформуючий фактор росту (transforming growth factor); TLR — toll-подГбний рецептор (toll like receptor); TNF — фактор некрозу пухлини (tumor necrosis factor); UCP1 — мгтохондрь альний роз'еднувальний проте!н 1 (uncoupling protein 1); VEGF — судинний ендотелiальний фактор росту (vascular endothelial growth factor).
Вступ
Ожиршня в дiтей i дорослих шдивгдуумГв е одним Гз найважливiших цивiлiзацiйних факторiв ризику роз-витку шсулшорезистентносп та серцево-судинних за-хворювань [2—4].
Вгдповгдно до сучасно! концепцГ!, ожиршня роз-глядаеться як захворювання, що перебГгае з розвитком хрошчно! запально! реакцГ! з низьким рГвнем актив-ностГ, що отримала назву метазапалення [1, 2, 47, 91]. Запальна реакцГя при ожиршш спочатку виникае в ре-
зультат надмiрного накопичення жиру в адипоцитах i змiни спектра продукованих ними продукт1в: знижен-ня рiвня секрецГ! адипонектину, IL-10, TGF-P; поси-лення синтезу резистину, лептину, С^2, Ш-6, TNF-a. Цi змiни спектра синтезованих адипоюшв i цитокiнiв, яю впливають на жирову тканину протягом вгдносно тривалого перiоду часу, призводять до рекрутування рiзноманiтних iмуноцитiв в метаболiчно активнi реп-они жирово! тканини i порушення адипогенезу [49, 94].
У даний час показано, що метаболiчнi порушення, шдуковаш ожирiнням, обумовлеш впливом метазапалення жирово! тканини. Молекулярш особливостi iндукованого надмiрною масою тiла метазапалення викликають особливий практичний штерес в умовах пандемГ! ожиршня в людськш популяцГ!. Видiлення ключових прозапальних факторiв, асоцiйованих з ожи-р1нням, дозволить знайти нов1 терапевтичш п1дходи до профiлактики та лшування метаболiчних порушень, яю загрожують здоров'ю та життю хворих.
1. Участь адипоцилв у розвитку метазапалення жировоТ тканини
Жирова тканина являе собою особливий тип спо-лучно! тканини, яка складаеться з двох основних компоненпв: кл1тинних популяц1й i спец1ал1зованого ЕСМ [73]. Жирова тканина мютить популяцГ! р1зних тип1в кл1тин: приблизно одна третина кл1тин у жировш тканинi — це адипоцити, а решта клгтин представлена преадипоцитами, ф1бробластами, ендотел1альними, стромальними клiтинами, макрофагами, МС, еозино-фiлами, NK-, ШС, iNKT-, арТ-, у5Т-, B-клiтинaми та шшими iмуноцитaми [72, 84]. Структура ЕСМ оргаш-зована молекулами колагену (ф1брилярного I, III тип1в г неф1брилярного IV, VI, VIII титв), лaмiнiну, ф1бро-нектину та протеоглшашв. Сукупн1сть кл1тин неадипо-цитарних популяцш 1 ЕСМ отримала назву стромаль-но-судинно! фракцГ! [10, 19].
Розр1зняють два основних типи жирово! тканини: бглу та буру жирову тканину. Бгла жирова тканина акумулюе енерг1ю у вигляд1 л1п1дних сполук, а бура жирова тканина бере участь у термогенез1, сприяючи видгленню енергГ! у вигляд1 тепла. У даний час за мор-фолопчними Г функц1ональними характеристиками розр1зняють чотири типи жирових кл1тин: б1л1, рожев1, бур1 та бежев1 адипоцити (рис. 1) [58, 71].
Бглий адипоцит являе собою клГтину, що може аку-мулювати л1п1ди Г мае прозапальний проф1ль секретую-чих адипокшв. Рожев1 адипоцити — це секретукш молоко альвеолярн1 кл1тини, що з'являються в результата трансдиференцшвання бглих адипоцит1в п1д час вапт-ност1 та годування груддю. Ц1 клГтини характеризують-ся наявн1стю м1кроворсинок на ашкальнш поверхн1, цитоплазматичних молоковм1сних гранул Г численних лшгдних крапель. Рожевий адипоцит вгдр1зняеться в1д б1лого вищою метабол1чною активн1стю, але низькою прозапальною активн1стю, описуеться як кл1тина з великим потенщалом для накопичення енергГ!. Бур1 та бежев1 адипоцити беруть участь у нескорочувальному термогенезь Вони на внутр1шн1й мембран1 мгтохондрш експресують иСР1, який роз'еднуе окисне фосфори-
лювання, зумовлюючи видiлення тепла. Класичш бурi адипоцити походять вiд МуТ-5+ клгганно! лiнii; а шду-цибельш або бежевi адипоцити, як i бiлi адипоцити, — вiд МУ-5пе8 китинно! лiнii. Бежевий адипоцит мае най-вищу метаболiчну активнiсть серед вск чотирьох типiв адипоцитiв i здатнiсть видiляти тепло завдяки великий кiлькостi мiтохондрiй. Уш типи жирових клiтин мають ендокринну активнiсть: бш адипоцити продукують низку адипокiнiв, яю впливають на харчову поведiнку (лептин) i обмiн речовин (наприклад, адипонектин, резистин, адипсин); бурi адипоцити секретують гормони i фактори росту (бетатрофш i FGF21); рожевi адипоцити — компоненти молока i лептин [17, 18, 22, 43, 58, 75].
У системi кровотоку лшди знаходяться у виглядi лшопротещв, яю несуть триацилглiцериди або ВЖК. Лшопротешлшаза, розташована на поверхнi клггин-но! мембрани адипоцитiв, вiдщеплюе вщ лiпопротеi'нiв ВЖК, i останнi потрапляють в адипоцити за допомогою CD36 i FTAP Усерединi адипоцита ВЖК рестерифшу-ються в триацилглiцериди й акумулюються в лiпiдних крапельках. Надлишок лiпiдiв стимулюе збiльшення кiлькостi адипоцилв (гiперплазiя жирово! тканини) i сприяе збтьшенню розмiрiв адипоцитiв (гiпертрофii) [83]. Морфолопчш змiни бто! жирово! тканини, ш-дукованi розвитком ожирiння, супроводжуються i змь ною функцюнально! активност адипоцитiв.
Морфофункцiональнi реакци бто! жирово! тканини при розвитку ожиршня залежать вiд И розташуван-ня в органiзмi людини. У фiзiологiчних умовах ПЖТ характеризуеться великою юльюстю адипоцитiв, про-дукцiею лептину при вщносно низькому рiвнi секреци адипонектину та переважанням в ЕСМ колагену I, II, V тишв, тодi як ВЖТ вiдрiзняеться великими розмiра-ми адипоцитiв, бiльш високим рiвнем продукци адипонектину та переважанням в ЕСМ колагену VI типу, наявнютю ламшу, фiбронектину [73].
У фiзiологiчному станi в жировiй тканиш пригшчу-еться активнiсть прозапальних механiзмiв. Ключовим
молекулярним протизапальним регулятором жирово1 тканини е IL-33, що продукуеться стромальними кль тинами. Iнтерлейкiн Ш-33 рекрутуе в жирову тканину еозинофти, ILC2, iNKT-клiтини, Treg-клiтини, шп-буючи активнють запалення за рахунок тдтримування протизапального фенотипу М2 у Мф [66].
Розвиток ожирiння супроводжуеться шдвищенням рiвня ВЖК у жировiй тканиш. Втьш жирнi кислоти, взаемодiючи з TLR4 i TLR2 адипоцитiв, активують сигнальш шляхи NF-кB i МАРК8, що призводить до продукци прозапальних цитоюшв та хемокiнiв [30, 69].
Адипоцити продукують широкий спектр адипою-шв, якi вiдiграють ключову роль у регуляци метаболiз-му лшщв та глюкози й iндукують розвиток метазапа-лення (табл. 1) [13].
Порушення енергобалансу за рахунок надлишку надходження калорiй супроводжуеться гiпертрофiею адипоцилв, що призводить до виникнення ЕР-стресу i, як наслщок, до вивтьнення адипокiнiв (лептину, резистину), прозапальних цитокЫв, зокрема ГЬ-ф, IL-6, Ш-34 i TNF-a, i хемокiнiв з адипоцилв. Цi адипоюни та прозапальш цитоюни пiдтримують активацiю резидент-них iмунних клiтин й iндукують рекрутинг iмуноцитiв (Мф, нейтрофiлiв, МС) з кровоносного русла [46, 96].
Провщним морфолопчним субстратом, який ви-значае розвиток метазапалення, е ВЖТ Хрошчне мета-запалення жирово! тканини асоцшоване з надлишком жирово! маси тта й характеризуеться iнфiльтрацiею iмуноцитiв, активащею прозапальних Мф та iнших рiз-номанiтних iмунних клiтин, якi продукують та секретують прозапальш цитоюни i хемокiни [12].
Зi збтьшенням розмiрiв жирово! тканини через не-достатню перфузiю тканин, механiчний стрес або пд-вищене споживання кисню розвиваеться гшокшя, що iндукуе продукцш фактора HIF-1a, який активуе тран-скрипцiю численних прозапальних генiв хемоюшв. Нокаут гена ША запобиае розвитку метазапалення й шсу-лшорезистентносл пiд впливом ожирiння. Активацiя
Рисунок 1. Диференщац'я адипоцит1в
HIF-1-регульовaних профiбротичних генiв сприяе роз-витку фiброзу жирово! тканини. Кшшчш дослiдження продемонстрували високий ступiнь прямо! асощац!! фiброзу ВЖТ з шсулшорезистентшстю [24].
2. Участь ефекторних кл^ин вродженоТ iмунноí системи в розвитку метазапалення жировоТ тканини
2.1. Роль макрофапв
Макрофаги е одшею з найчисленшших iмунних популяцiй iмуноцитiв, яю виявляються у жировiй тка-ниш ссавцiв. У жировiй тканинi здорово! людини Мф становлять 4 % в!д загально! кiлькостi iмунних клггин, а при ожирiннi !х частка збтьшуеться до 12 % [35].
Розрiзняють декiлька фенотипiв Мф, яы мають рiз-нi функцiональнi можливост (табл. 2).
Макрофаги жирово! тканини людини генеруються з моноцитiв периферично! кровi, якi подiляються на
три субпопуляци: класичнi моноцити (CD14++CD16-), промiжнi моноцити (CD14++CD16+) та некласичнi моноцити (CD14+CD16++) [93].
Мишачi моноцити можуть бути класифiкованi за експрешею Ly6C, причому Ly6Chl-клiтини вважають-ся прозапальними моноцитами. При фiзiологiчному сташ моноцитарнi Ly6Chl-клiтини диференцiюються в Ly6Clo-моноцити, якi в жировiй тканинi стають ре-зидентними Мф з фенотипом М2. При ожирiннi у вщ-повiдь на прозапальнi стимули, зокрема на даю моно-цитарного хемоатрактанту С^2, Ly6Chl-моноцити рекрутуються в жирову тканину, де вони диференцш-ються в Мф iз фенотипом М1 [71].
У жировiй тканинi розрiзняють деюлька типiв Мф: попередники Мф — М0; рекрутованi моноцитарнi Мф — «класично активоваш» (активованi РАМР, 11-1 в, IFN-Y або TNF-a) CD11c+F4/80ыMф прозапальнi — М1; метаболiчно активоваш ABCA1+CD36+PLIN2+Mф -
Таблиця 1. Вплив деяких адипок1н1в на активнсть ¡муноцит1в [46]
Адипокш Коливання вмiсту при ожиршш Вплив на активнiсть iмуноцитiв
Лептин Т Активуе моноцити, пiдсилюe експресш CD11b, CD11c, МНС класу II, CD25, CD38 i CD69. Сприяе хемоатракцií нейтрофiлiв. Активуе МС та шдукуе вивiльнення цистеíнових лейкотрiенiв. Активуе CD4+ Т-клiтини та iндукуе продукцш TNF-a, 1Ь-6 i IL-12
Адипонектин 1 Перешкоджае продукцií TNF-a адипоцитами i Мф. Сприяе поляризацп Мф М2 та покращуе чутливiсть до iнсулiну
Ретинол-зв'язуючий проте!н 4 Т Активуе антигенпрезентуючi клiтини
Резистин Т Активуе продукцiю TNF-a i IL-6 Мф
Вюфатин Т Активуе моноцити, сприяе секрецп !Ь-1р, TNF-a i IL-6
CCL2 Т Бере участь в рекрутингу моноцитiв i Мф
Таблиця 2. Характеристика макрофапв М1 та М2 [86]
Поляриза-фя Мф Тригери Цитокiни, що продукуються Поверхневi маркери Активнi ферменти Фактори транскрипцп Функцп
М1 LPS + ^^ TNF-a, !L-1 в, !L-6, !L-12, !L-23 CD80, CD86, С!!ТА, МНС-!! iNOS, PFKFB3, РКМ2, ACOD1 NF-кB (р65), STAT1, STAT2, !RF1, ^5, !RF6, !RF6, H!F-1a, АР1 Бактерiаль-ний кiлiнг, активацiя Т^-вiдповiдi
М2а !Ь-4/!Ь-13 !Ь-10, TGF-в CD206, CD36, !L1Rа, CD163 ARG1, CARKL STAT6, GATA3, SOCS1, PPARY Протизапаль-на дiя, ремо-делювання тканин
М2Ь !С, TLR-л^анди/^-^а !Ь-10, !Ь-1в, !L-6, TNF-a CD86, МНС II ARG1, CARKL STAT3, ^4, NF-кB (р50) lндукцiя Т1п2-вiдповiдi
М2С Глюкокорти-костероíди/ !L-10 !Ь-10, TGF-в CD163, TLR1, ARG1, GS STAT3, STAT6, ^4, NF-кB (р50) Фагоцитоз апоптотичних тiл, ремоделю-вання тканин, iмуносупресiя
М2Й (ТАМ) TLR-лiганди + A2R/IL-6 !Ь-10, VEGF CD206, CD204, CD163 ARG1, !DO STAT1, !RF3, NF-кB (р50) Ангiогенез, прогресування пухлини
MMe; активоваш окисненими лiпiдними продуктами CX3CR1nesF4/80loTXNRD1+HO1+Mip — Mox (М3); ре-зидентнi «альтернативно активоваш» протизапальнi Мф — М2, подiбнi до альтернативно активованих Мф — AAM-подiбнi Мф (рис. 2). Активацгя фактора транскрипци NF-kB вiдiграe iстотну роль у поляризаци Mt; сигнального шляху, асоцшованого з PPARy, зумовлюе поляризацш макрофагiв у фенотип М2; пов'язаний i3 NOX2-сигнальним каскадом — у фенотип MMe; фактора транскрипци NFE2L2 — у фенотип Mox [70, 74].
Поляризацiя макрофагiв була добре вивчена про-тягом останнього десятилггтя, що призвело до вщ-криття кiлькох ключових регуляторiв, яы керують по-ляризацieю макрофагiв: факторiв транскрипци STAT, iнтерферонових регуляторних факторiв, регуляторiв метаболiзму лiпiдiв, miR та довгих некодуючих РНК. Так, для Мф iз фенотипом М1 характерна експресгя STAT1, STAT2, IRF1, IRF5, IRF6, IRF6, а для Мф з фенотипом М2 — STAT3, STAT6, IRF3, IRF4. МшроРНК беруть участь у поляризаци макрофапв. Установлено, що miR-125b, пригшчуючи експресш фактора транскрипци М2 Мф — IRF4, miR-9, пригнiчуючи PPAR8, сприяють поляризаци М1 Мф; miR-155 iнгiбуe STAT6, тим самим пригшчуе поляризацiю М2 Мф, miR-132, miR-146a i miR-223 iндукують М2 Мф за рахунок при-гнiчення NF-kB [71].
У фiзiологiчних умовах у жировш тканинi присутнi переважно резидентш Мф iз фенотипом М2. Сшввщ-ношення кiлькостi Мф M2/Mj становить 60/40. Макрофаги М2 експресують галактозний лектин С-типу (CD301), рецептор манози (CD206), арпнази 1, IL-10, антагонiст рецептора IL-1 (IL-1Ra) i TGF-P, у зв'язку з чим мають виражену протизапальну активнiсть [15]. Макрофаги М2 за рахунок продукци TGF-P запобиа-ють надмiрнiй пролiферацii адипоцитiв. Виснаження пулу CD206+ Мф з фенотипом М2 призводить до поси-леного утворення бiльш дрiбних адипоцитiв i викликае пролiферацiю попередниыв бiлих та бежевих адипо-
цилв [63]. Макрофаги М2 характеризуються високою продукщею протизапального цитокiну IL-10. Про-демонстровано, що застосування екзогенного IL-10 пiдвищуe сенситивнiсть до дН шсулшу. Також, М2 Мф видiляють екзосоми, що мiстять miR-155, яка сприяе шдвищенню сенситивностi тканин до ди iнсулiну [67].
Окиснення ЛПНЩ та лшщв плазмолеми кль тин, яы зазнали апоптозу, в субендотелiально-му просторi призводить до збагачення жиро-во1 тканини окисненими лiпiдами. Окиснення фосфолшщв, таких як ЬпальмиоЗш^-арахщоноЗш^п-3-глщерофосфорилхолш, дае низку структурно певних продукпв окиснення, якi викликають як прозапаль-нi, так i протизапальнi ефекти. Окиснеш фосфолшь ди (OxPL), взаемодшчи з хемокiновим рецептором CCR2, специфiчно рекрутують моноцити/макрофаги. Також OxPL змшюють експресiю генiв Мф, що призводить до розвитку ушкального фенотипу макрофапв TXNRD1+HO1+Mф (Mox Мф), який обумовлений акти-вацieю фактора транскрипци NFE2L2. Макрофаги Мет мають прозапальну активнiсть та експресують клька прозапальних генiв, включаючи PTGS2 i 1Ь1в, хоча i значно меншою мiрою, нiж М1 Мф. Цiкавим е те, що укорочен OxPL пригшчують активнiсть дихального ланцюга, тодi як повнорозмiрнi OxPL iндукують експресш прозапальних генiв в Мф. Тому при ф1зюлопч-нiй масi тта OxPL жирово'1 тканини пiдтримуe розви-ток Mox Мф, а п!д час розвитку ожирiння пiдтримуeться актившсть М1 Мф [40].
У вщповщь на окиснювальний стрес фактор транскрипци NFE2L2 уникае убшшвггишзаци, дисоцш-ючи в1д свого негативного регулятора KEAP1, тран-слокуеться в ядро та активуе гени, як беруть участь в синтез! антиоксидантних ферменпв, таких як гемок-сигенезу 1 (HO-1) глутаматцистешлиаза (GCLM), глутатiон-S-трансфераза (GST) та тюредоксин-редук-таза 1 (TXNRD1). Актившсть цих гешв специфiчна для М Мф [40].
Макрофаг Мо
Макрофаг М ох
Рисунок 2. Макрофаги жирово/ тканини [71]
При фiзiологiчнiй Maci тiлa в мишей превалю-ючою cубпопуляцieю Mox е група Мф Í3 сигнатурою F4/80loTxnrd1+HO1+, яка вiдноcитьcя до М2 Мф. На тлi годування HFD i з розвитком ожиршня в!дбуваеться зменшення концентрацй' уciчених OxPL та збтьшен-ня вмicту повнорозмiрних OxPL, також вщбуваеться зменшення представництва F4/80loTxnrd1+HO1+Mox Мф, i фенотип бiльшоcтi Mox Мф набувае гiбридних ознак F4/80MCD11c+CD206+ та прозaпaльнi властивос-тi [76].
Ожиршня супроводжуеться збiльшенням представництва загально! популяцй' Мф, ix частка в cтруктурi поxiдниx стромальних клггин становить вiд 5—10 до 40—50 %. Збтьшення макрофагально! популяцй' в жи-ровiй ткaнинi супроводжуеться порушенням балансу за рахунок збiльшення Mt Мф [73]. Класичним дифе-ренцшючим маркером cубпопуляцiй Mt Мф i М2 Мф вважаеться CD11c (негативний у М2 Мф i позитивний у М1 Мф). Однак ш мaкрофaгaльнi фенотипи асоцшова-нi i з шшими клiтинними маркерами: з фенотипом М1 пов'язaнi CD172, CD44; iз фенотипом М2 — арпназа 1, CD163, CD206, CD301. Макрофаги М2 або «альтернативно активоваш» Мф характеризуються сигнатурою CD11b+CD11c-Ly6c-F4/80loCD64+CD9-CD80-CD86-CD163++CD206+CD301+ та експресують бiльш висо-m рiвнi мРНК генiв ARG1, CHI3L3/YM1, RETNLA/ FIZZ1, EGR2, FN1, MRC1/CD206, TGFß й IL10, а М1 Мф — CD11b+CD11c+Ly6c-F4/80MCD64+CD9+CD80+C D86+CD163- та експресують мРНК генiв LPL, PLIN2, CD63, ACP5, CTSS, LAMP2, LIPA, IL1RA, IL6, IL18, TNFa, NLRP3, NOS2, CCR2й CCR7. Макрофаги М1 ви-користовують арпнш для утворення оксиду азоту (NO) за допомогою iNOS, а Мф М2 — завдяки aктивноcтi aргiнaзи використовують aргiнiн у бiоcинтезi колагену тд час ремоделювання жирово! тканини. Також Мф Mj отримують енергiю переважно внacлiдок глiколiзу, а М2 Мф — за рахунок окисного фосфорилювання. Характерною оcобливicтю Mj Мф е !'х здaтнicть синтезувати лшщи й генерувати прозaпaльнi лiпiднi медiaтори, так! як ейкозано'ди, М2 Мф — продукувати протизaпaльнi субстанцй'; a Mox Мф — поглинати окислеш лшщш мо-лекули [14, 38, 77, 86].
У регуляцй' процесу поляризаци Мф в жировш тка-ниш беруть участь кiлькa молекулярних меxaнiзмiв, пов'язаних !з рецепторами PPAR i ЛПНЩ, факторами транскрипци KLF4 i IRF4. Установлено, що спе-циф!чна делещя гешв PPARG або PPAR8 в м!ело!дних клгганах призводить до порушення поляризацй' М2 Мф i розвитку шсулшорезистентность Активащя рецептора ЛПНЩ, яка спостериаеться при ожиршш, спри-яе М1-поляризацй' Мф. Фактори транскрипцй' KLF4 i IRF4 беруть участь в М2-поляризаци Мф. У мишей з ожиршням !з м!ело!дно-специф!чним дефщитом екс-преси Klf4 або Irf4 спостериаеться знижена експрес!я маркер!в, асоцшованих !з М2 Мф жирово! тканини [20].
Ппертрофоваш адипоцити продукують хемокш CCL2, який рекрутуе Мф моноцитарного походжен-ня, що мають фенотип М1 i продукують TNF-a, IL-1ß, IL-6, CXCL10, зм!щуючи баланс М2/М1 в сторону М1 Мф [8]. Делещя гена Ccl2 в адипоцитах або гена Ccr2 в
Мф супроводжуеться зменшенням накопичення Мф у жировiй тканинi в мишей з ожиршням, що викликано HFD [41, 87].
Продукцiя хемоюну ССЬ2 у жировiй тканинi ак-тивуеться Ш-1в, TNF-a, CXCL8/IL-8, IL-4 i IL-6. Та-кож у рекрутингу Мф в жирову тканину беруть участь: КГВ4, що генеруеться адипоцитами, i хемокiн CXCL2, що секретуеться Мф. Ппертрофоваш адипоцити секре-тують КГВ4, який стимулюе хемотаксис не ттьки Мф, але й нейтрофшв [79]. Адипоцити також продукують фракталш (CX3CL1), який, взаемодiючи зi специфiч-ним рецептором CX3CR1, сприяе адгези моноцитiв до адипоцитiв. Фракталш рекрутуе i Т-клiтини [64]. У рекрутуванш Мф у жирову тканину бере участь i CCL5 (RANTES), який високо експресуеться адипоцитами при ожиршш i стимулюе адгезiю та трансм^ацш мо-ноцитiв через ендотелш судин [44]. Пригнiчення екс-преси Схс15 або його рецептора Схсг2 запобiгае розвитку iндуковано!' ожиршням шсулшорезистентносп в експериментальних тварин [16].
Необхщно пiдкреслити, що адипоцити продукують активш речовини, якi блокують ем^ацш Мф моно-цитарного походження з жирово! тканини. Зокрема, показано, що нейрональна спрямовуюча молекула, нетрин-1, зв'язуючись iз макрофагальним рецептором UNC5B, утримуе Мф бiля адипоцитiв. Вiдсутнiсть не-трину-1 Мф ВЖТ супроводжуеться: 1) активащею ге-нiв, продукти яких беруть участь у поглинанш ВЖК та !х внутрiшньоклiтинному транспортi, утворенш ль пiдних крапель та лiполiзi; 2) пригнiченням активностi експреси гешв, якi беруть участь у метаболiзмi арахь доново! кислоти, що призводить до зниження вмюту прозапальних ейкозанощв (5-НЕТЕ, 6-транс-ЕГВ4, ТХВ2, PGD2) у ВЖТ [78].
Поляризаци Мф жирово! тканини у фенотип М1 сприяють i ВЖК [48], глiкопроте!н а2-Негеташ-Schmid фету!н А, який продукуеться не тiльки гепа-тоцитами, а й адипоцитами. Показано, що основним джерелом фету!ну А е не печiнка, а ПЖТ. Фету!н А, вза-емодшчи з TLR4, активуе фактор транскрипци NF-кB Мф жирово! тканини, що викликае продукцiю прозапальних цитоюшв [11, 39].
Значна частина рекрутованих у жирову тканину Мф приймають «метаболiчно активований» фенотип ММе й експресують маркери, що вщсутш в типових М1 Мф або М2 Мф. Активнiсть оксидази N0X2 визначае про-запальнi й адипоцит-очищаючi властивост ММе Мф. Продемонстровано, що тсля 8 тижнiв годування HFD у мишей з нокаутним геном N0x2-/- спостериаеться значно менш виражене запалення жирово! тканини, нiж у мишей дикого типу. Однак шсля 16 тижшв годування HFD у них розвиваються тяжка шсулшорезис-тентнють, гепатостеатоз i вiсцеральна лiпоатрофiя, що характеризуеться накопиченням велико! ктькосл за-гиблих адипоцитiв [21].
Макрофаги ММе iндукуються високим умiстом ВЖК, глюкози й шсулшу. Макрофаги з фенотипом ММе, окрiм активно! продукци цитоышв TNF-a, IL-1 в, IL-6, вiдрiзняються високим рiвнем експреси гена NLRP3, продукт якого е основним структурним
елементом iнфламасоми. Також у ММе Мф спостерь гаеться високий рiвень експреси генiв, асоцiйованих iз лшщним обмiном: гена перилiпiну 2 (регШрш 2 — РЬШ2), що бере участь у накопиченш лiпiдiв, задгяно-го в поглинаннi лiпiдiв гена СВ36 та гена АВСА1, що бере учать в експортi лшщв. Макрофаги ММе сприяють не тльки розвитку метазапалення, секретуючи проза-пальш цитокiни i хемоюни, але й кшренсу загиблих адипоцитiв, органiзовуючи структури лiзосомального екзоцитозу [14, 52].
Макрофаги ММе вiдрiзняються високим рiвнем експреси прозапальних генiв, включаючи К,1В, 1Ь6, 1Ь8/ СХС£8, Т^А i СС13, а також збагачеш транскриптами, що кодують мiтохондрiальнi, протеасомнi та ль зосомальш проте!ни, ферменти метаболiзму ВЖК i Т-клiтиннi хемоатрактанти [89]. Надлишкова продук-цiя TNF-a, IL-6 ММе Мф призводить до пригшчення активностi адипогенезу, зниження толерантносп до глюкози й шдвищення ектопiчного накопичення ль пщв [15]. Показано, що TNF-a порушуе взаемодiю ендодомена iнсулiнового рецептора з IRS-1 [6, 79]. Пролонгована активащя TNF-a Мф сигнальних шля-хiв р38, р44/42 i МАРК адипоципв жирово! тканини стимулюе лiполiз [28].
Макрофаги ММе, продукуючи високi рiвнi прозапальних цитокiнiв (TNF-a, ГЬ-1, IL-6, IL-12 i IL-23), стимулюють розвиток Th1-вiдповiдi [57]. Макрофаги ММе не тiльки синтезують прозапальнi цитоюни, а й здiйснюють лiзосомальний екзоцитоз загиблих адипо-цитiв [21].
Вщомо, що Мф беруть участь у загибелi i видален-нi загиблих адипоципв iз жирово! тканини. Проте видалення загиблих адипоципв iз жирово! тканини пов'язане з двома фiзiологiчними проблемами. По-перше, оскiльки вщносно великий розмiр жирово!
Рисунок 3. Л1попол1сахарид-опосередковане метазапалення всцерально/
жирово/ тканини [36]
клпини не дозволяе Мф самостшно фагоцитувати адипоцити, видалення адипоципв з жирово! тканини залежить вiд якостi утворення екстрацелюлярних лiзосомальних компартментiв безлiччю макрофагiв. Позаклiтиннi лiзосомальнi компартменти форму-ються макрофагальними короноподiбними структурами. По-друге, руйнування адипоципв супроводжу-еться вивiльненням велико! юлькосп ВЖК, таких як пальмiтат, як iндукують прозапальну активацiю Мф. З ще! причини клiренс загиблих адипоципв, на вщ-мiну вiд кшренсу iнших клiтин, е протизапальним явищем [21].
Загиблi адипоцити в умовах ожиршня елiмiнуються за допомогою макрофагальних короноподiбних структур. Макрофаги, що характеризуются змiшаним фенотипом Mj/M2, експресуючи маркер М1 Мф (CD11c) та маркер М2 Мф (CD206 або CD163), оточують заги-блi гiпертрофованi адипоцити, будують короноподiбнi структури, всередиш яких створюеться екстрацелю-лярний проспр з високою лiзосомальною активнютю. Адипоцит у даному екстрацелюлярному лiзосомально-му компартментi пiддаеться пiроптозу та руйнуванню, а залишки жирово! клиини елiмiнуються макрофагами. Короноподiбнi структури складаються приблиз-но з 15 клиин Мф, згрупованих навколо вже загиблих адипоципв або тих, що гинуть. Установлено, що при ожиршш 90 % ушх Мф жирово! тканини локалiзують-ся в даних структурах [83]. У мишей Мф короноподiбнi структури мiстять надмiрну юльюсть лiпiдiв i морфо-логiчно нагадують пiнистi клiтини [25]. Гiпертрофiя адипоципв супроводжуеться посиленням !х здатностi поглинати лшопроте!ди, асоцiйованi з LPS, що акти-вуе каспази-4/-5/-11, якi викликають пiроптоз клiтини (рис. 3) [36].
При ожиршш практично в 30 разiв збтьшуеться швидюсть загибел1 адипоципв як у мишей, так i в людини. Lars-Georg Hersoug i ствавт. [36] припускають, що концентрация LPS, локально досягаючи критично! величини на поверхш лiпiдних крапель, шдукуе сигнальний каскад, що при-зводить до пiроптозу висо-коактивних великих адипоципв.
Макрофаги е переважа-ючим типом iмунних кль тин, якi накопичуються в жировш тканинi при ожиршш та вщграють провiдну роль у розвитку шсулшоре-зистентностi [54].
Макрофаги жирово! тканини е функцюнальними антиген-презентуючими клгганами, якi сприяють клональнш експансй' анти-ген-специфiчних Т-клиин i
генераци' IFNy-продукуючих Т^клгтн. Як резидентш CD11c-Mф, так i рекрутованi CDllc+Мф сприяють вщ-повiдi адаптивно! iMyHHOï системи [74].
2.2. Роль гранулоцилв у розвитку метазапалення жировоУ тканини
Популящя грaнyлоцитiв класифiкована на нейтро-фiли, еозинофiли, базофiли i MC, яю розвиваються з одного попередника гранулоцито-моноцитарного ряду. Нейтрофiли диференцiюються з GATA1- попередника, а еозинофши, базофiли i MC — з GATA1+ попередника [27].
2.2.1. Роль GATA1- гранулоцит'т у розвитку метазапалення жировоï тканини
Нейтрофыи
Нейтрофши становлять до 90 % ушх гранулоцилв у кровi, але вiдносно рiдко зyстрiчаються при фiзiологiч-ному станi жирово! тканини [42].
Розрiзняють три субпопуляци' нейтрофiлiв: 1) нейтрофши спокою з фенотипом CD49d-CD11b-, що не продукують цитоюни i хемокiни; 2) нейтрофiли 1-го типу (N1) з фенотипом CD49d+CD1b-, яю продукують IL-12 i CCL3; 3) нейтрофiли 2-го типу (N2) з фенотипом CD49d-CD11b+, яю продукують IL-10 та CCL2 (табл. 3) [92].
Нейтрофши мютять юлька пiдтипiв гранул, якi по-дшяються: на первиннi, або азyрофiльнi пероксидазо-позитивнi (мiстять МРО), i специфiчнi, або вториннi пероксидазонегативнi, гранули [23].
Цитокши, синтезоваш гiпертрофованими адипоцитами й активованими Мф, IL-ф, IL-6, IL-8/CXCL8, TNF-a, LTB4, рекрутують нейтрофши з кровоносного русла в жирову тканину. Так, установлено, що нейтрофши е одними з перших респовд^в, що залучаються у ВЖТ мишей, яю отримують HFD [81]. Щкавим е те, що в експериментальних тварин вже на третш день отримання HFD вiдзначаеться збшьшення у 20 разiв числа Ly6g+CD11b+нейтрофiлiв у ВЖТ, водночас yмiст Мф тдвищуеться тiльки на сьому добу експеримен-тально! HFD [65].
Нейтрофши стимулюють запалення жирово! тканини, продукуючи TNF-a, CXCL8/IL-8 i CCL2 [26, 83]. Доказом yчастi нейтрофшв у розвитку ожиршня е ви-сока експрешя маркера активаци' CD66b, нейтрофшь-но! мiелопероксидази й кальпротектину [46].
Також нейтрофiли жирово! тканини продукують серинову еластазу, яка пригшчуе поглинання глюкози i, розщеплюючи субстрат IRS-1, сприяе розвитку шсу-лшорезистентносп [59]. Нейтрофiльна еластаза також чинить прозапальну дiю: вона активуе TLR4 Мф, по-силюючи експресiю гешв TNFa, ILift i IL6, що сприяе рекрутуванню нових нейтрофшв i М1 Мф в жирову тканину [83].
2.2.2. Роль GATA1+гранулоцитв у розвитку метазапалення жирово'1' тканини
2.2.2.1. Еозинофши
Жирова тканина мютить велику популяцш еозино-фшв, яю вiдiграють iстотнy роль у гомеостазi глюкози
й регуляци акумуляци iMyHH^ клiтин. Кiлькiсть еози-нофiлiв у жировш тканиш обернено корелюе з piBHeM ожиpiння [62, 88]. У мишей i3 дeфiцитом eозинофiлiв, яю отримували HFD, спостepiгаеться бiльш високий CTyniHb ожиpiння та iнсулiноpeзистeнтностi [90].
Ключовими регуляторами рекрутингу та проль фераци eозинофiлiв е еотаксини та IL-5 вщповщно. У людини pозpiзняють три iзофоpми еотаксину: ео-таксин 1 (CCL11), еотаксин 2 (CCL24) й еотаксин 3 (CCL26), яю забезпечують акумуляцiю eозинофiлiв в ураженш тканинi. IL-5 сприяе пpолiфepацi!' попере-дникiв eозинофiлiв у кiстковому мозку i виживання зpiлих eозинофiлiв на перифери [7, 51]. Основним первинним джерелом IL-5, що рекрутуе еозинофь ли в жирову тканину, е ILC2 клггани. Кшьюсть ILC2 клггин корелюе з кiлькiстю eозинофiлiв [45]. Також у регуляци пpолiфepацi! еозинофшв беруть участь IL-3, CSF-2, IL-33 [7].
Еозинофши жирово! тканини характеризуются сигнатурою CD45+DAPIlowSSChiCD11B+SiglecF+ [61]. Еозинофiли, також як i Мф, пpeдставлeнi двома попу-ляцiями — Ej та E2. Еозинофiли E2 сприяють розвитку у Мф фенотипу М2, а праймоваш окисненими ЛПНЩ eозинофiли Ej — розвитку у Мф фенотипу Мг Еозино-фiли E2, будучи найважлившим джерелом IL-4, шду-кують поляpизацiю Мф бiло! жирово! тканини в М2 [9, 50, 68].
Еозинофши людини мютять гранули, яю бага-тi чотирма катiонними бшками: основним базисним проте!ном 1, еозинофшьним катiонним проте!ном, eозинофiльним нейротоксином та еозинофшьною пе-роксидазою [5].
У даний час установлено, що еозинофши стимулюють М2 Мф жирово! тканини, що, у свою чергу, покра-щуе контроль над мeтаболiзмом глюкози [56]. Вважа-ють, що в жировш тканиш еозинофши шдтримують дозpiвання адипоцитiв, сприяють акумуляци М2 Мф, яю запобiгають розвитку метазапалення та шсулшоре-зистeнтностi, iндукованих ожиршням [50].
2.2.2.2. Тучш клгтини
Тучш клiтини е клiтинами вродженого iмунiтeту, яю переважно локалiзуються в тканинах, у тому чис-лi жировш тканиш, i здатнi продукувати прозапальш цитоюни. Це гpануляpнi довгоживучi клггани, яю розвиваються з плюрипотентних гематопоетичних стов-бурових CD34+/CD117+ клгган. Вважають, що жирова тканина е резервуаром попередниюв МС [94]. Щ по-передники потрапляють у piзнi оpгани-мiшeнi через хeмокiн та штегрин-залежний трансфер. Попередни-ки МС пш впливом фактоpiв зростання, головним чином, фактора SCF, диференцшються i дозpiвають у функцюнальш МС, якi експресують рецептор FceRI, що зв'язуе IgE. Основним тригером, що активуе МС, е IgE, його дiя призводить до дегрануляци та вившьнен-ня бюлопчно активних речовин: 1) попередньо сфор-мованих мeдiатоpiв: гiстамiну, гепарину, триптази i хь мази; 2) синтезованих de novo мeдiатоpiв: PAF, PDG2, LTB4 i LTD4; 3) цитоюшв: TNF-a, TGF-P, IL-1, IL-3, IL-5, CXCL8/IL-8, IL-10 (табл. 4).
У людей розрiзняють два типи МС: МСтс клiтини, що мютять триптазу, хiмазу, карбоксипептидазу i катеп-сини, як1 можуть переважно локатзуватись у сполучнiй тканинi; та МСт клiтини, якi мiстять триптазу i переважно локалiзованi в тканинах легень та кишечнику. О^м алерпчних реакцiй, тучнi клiтини беруть участь в анпо-генезi, вивiльняючи фактор VEGF i TGF-P, та в репараций тканин, продукуючи Ш-4, VEGF, FGF-2 [29, 46].
В експериментальних тварин i людей з ожиршням вiдзначаеться пiдвищена кшьюсть МС у жировш тка-нинi, де вони розташоваш переважно поблизу мшро-судин i фiброзних дiлянок [53]. Участь МС у розвитку ожиршня тдтверджуеться !х акумуляцiею в жировш тканиш, а також бiльш високим рiвнем триптази, у си-роватщ кровi в осiб iз надмiрним вiдкладенням жиру [46, 53]. Рiвень триптази в сироватцi кровi високо ко-
Таблиця 3. Характеристика нейтрофльних субпопуляцй [92]
Маркери Субпопуляцй' нейтрофЫв
Нейтрофiли спокою N-тип i N2-тип
Ядро Кругле Мультилобулярне Кiльцеподiбне
Цитокни, що продукуються
IL-1ß + + +
IL-4 - - +
IL-10 - - +
IL-12 - + -
TNF-a + + +
Хемокши, що продукуються
CCL2 - - +
CCL3 - + -
CCL5 + + +++
CXCL1 + +++ +++
Ефекторш молекули
АКМ + +++ +++
Мieлопероксидаза + +++ +
Лужна фосфатаза + + +
Арпназа + + +++
TLR
TLR2 + + +
TLR4 + + +
TLR5 +
TLR7 +
TLR8 +
TLR9 + +
Поверхнев'1 молекули
ICAM1 - - +
CD49d - + -
ICAM1 - + -
1ндукуюч'1 макрофаги
Mi - + -
M2 - - +
Функцп
Антибактерiальна - Т i
Вплив на пухлини - Протионкогенна активнють Проонкогенна активнють
релюе з 1МТ, концентращею глюкози натще i триацил-глiцеридемiею [34].
Даш про патофiзiологiчнy участь MC при ожиршш в наш час досить суперечливь З одного боку, продемон-стровано, що в мишей iз нокаутним геном рецептора фактора росту Kit (KitW-sh/W-sh), який зумовлюе ма-тyрацiю MC, не розвиваеться ожиршня у вщповщь на HFD [53]. З шшого боку, показано, що в мишей iз дефь цитом MC, який не пов'язаний iз мyтацiею гена Kit, не вiдрiзняеться реакцiя на HFD щодо розвитку ожирiння та iнсyлiнорезистентностi вщ диких мишей [33].
Встановлено, що резидентш MC ВЖТ експресують рецептори як для лептину, так i для адипонектину. Леп-тин шдукуе секрецш пстамшу, цистеïн-лейкотрiенiв (LTC4, LTD4 i LTE4), TNF-a i експресш CCL2, у той час як адипонектин шдукуе продукцш протизапально-го IL-10. У зв'язку з чим надлишок лептину та дефiцит адипонектину, характерш для ожирiння, викликають активацш MC iз вираженою прозапальною спрямова-нiстю [46, 60]. Цiкавим е той факт, що актившсть MC регулюеться IL-6 i IFN-y, але не TNF-a. Цитокiни IL-6 i IFN-y сприяють розвитку ожиршня. Рiзноманiтнi медiатори MC сприяють хемотаксису численних по-пyляцiй запальних клiтин, включаючи лiмфоцити, мо-ноцити, нейтрофiли, еозинофши, базофши, до мiсця метазапалення. 1нфшьтращя жирово!' тканини iмyно-цитами сприяе деградаци' ECM, активними учасника-ми яко! е протеази MC. Зокрема, триптаза викликае де-градацiю колагену VI типу та активуе колагеназу, хiмаза гiдролiзyе молекули колагену IV, V типу, фiбронектин та впронектин, катепсини G — колаген IV, V типу, фь бронектин; ММР-9 деградуе тканиннi протеоглiкани, колаген IV i V типу й фiбронектин [95].
Однак MC, що локалiзованi у фiброзних дiлянках жирово! тканини, у ВЖТ високо експресують декшь-ка колагенових гешв, а в ПЖТ — тшьки ген колагену COL6A1 [32].
Тучш клггани активують адипогенез у жировш тканиш, шдукуючи диференцшвання преадипоцитiв, а також пролiферацiю адипоцитiв. Зокрема, MC, секре-туючи простагландин и 15-дезокси-дельта-PGJ2, який е ендогенним лiгандом рецепторiв PPARy, сприяють посиленню адипогенезу [82].
Тучш клггани TIB64, вившьняючи гiстамiн i IL-4, стимулюють експресш UCP1 адипоцитами 3T3-L1 [31].
Дефщит представництва MC асоцшований i3 ви-сокою чутливютю тканин до iнсулiну [59]. Зрш MC у жировiй тканинi сприяють прогресуванню як ожирш-ня, так й шсулшорезистентность При ожирiннi про-те!н MCP-6 секретуеться зрiлими MC, шдукуе експресш колагену V, сприяючи процесу фiброзування надлишково! жирово! тканини. У свою чергу, MCP-6-шдукований колаген V може посилити прояви шсуль норезистентностi за рахунок пригшчення диференцш-вання преадипоцитiв [37].
На думку Nir Goldstein i сшвавт. [32], акумуляцiя MC у ВЖТ супроводжуе розвиток надлишково! жирово! тканини, але перешкоджае виникненню метабо-лiчних порушень, у тому чи^ iнсулiнорезистентностi. Автори показали, що кшьюсть MC корелюе з пред-ставництвом Mip тiльки у фiброзних дiлянках жирово! тканини, водночас в шших дiлянках жирово! тканини рiвень експресй' генiв MC обернено пропорцшний рiв-ню експресй' генiв, специфiчних для Mф, i кiлькостi макрофагальних короноподiбних структур. Таким чи-
Таблиця 4. Б1олог1чно активн1 речовини, що секретуються MC [95]
Попередньо сформован медiатори
Клас Представники
Бюгены амiни Пстамш, cepoTOHiH (5-гiдрокситриптамiн), дофамш
Протеоглiкани Гепарин, хондроУтинсульфат
Протеази Катепсин С, катепсин G, катепсин S, карбоксипептидаза A3, xiMa3a, триптаза-9, MMP-2, MMP-3, MMP-9
Ферменти Арилсулатаза, р-гексозамшщаза, р-глюкуронщаза, р-галактозидаза, пероксидаза
Пептиди Лептин, рент, субстан^я P, кателщидини, дефензини
Цитокши Нтерлейкни: IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-13, IL-16 Хемокни: CCL2, CCL3, CXCL8 Фактори росту: TGF-p, VEGF
Медатори, що синтезоваш de novo
Фосфолтщы метаболiти Лейкотр1ени: LTB4, LTC4, LTD4, LTE4 Простагландини: PGD2, PGE2 1нш1: PAF, TXA2 Цитоюни: — Нтерлейкни: IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-9, IL-10, IL-12, IL-13, IL-15, IL-16, IL-18, IL-25, IL-33 — хемокни: CCL2, CCL3, CCL4, CCL5, CCL20, CXCL1, CXCL2, CXCL8 — ¡нтерферони: IFN-a, IFN-ß, IFN-y — факториросту: GM-CSF, bFGF, NGF, SCF, TGF-ß, VEGF 1нш1: MIF, TNF, NO
ном, акумулящя МС у ВЖТ асоцшеться з низьким сту-пенем макрофагально! шфтьтраци жирово! тканини i активностi Мф.
Висновки
Жирова тканина, перебуваючи в умовах шдвище-но! концентраци ВЖК, якi можуть шдукувати TLR-опосередковану запальну реакцiю, мютить клiтиннi протизапальнi механiзми, основним компонентом яко! е популяцiя Мф iз фенотипом М2.
Однiею з перших реакцш на розвиток ожирiння е змша спектра продукци адипокiнiв i цитокiнiв адипо-цитами жирово! тканини. Пдвищення продукци леп-тину, резистину i хемокiнiв сприяе залученню ефектор-них клiтин уроджено! iмунноí системи в надлишкову жирову тканину.
При ожиршш в жировiй тканинi збтьшуеться кль-кiсть адипоцитiв i ыльысть гiпертрофованих адипоци-тiв. У ПЖТ переважно спостерiгаеться гiпертрофiя, а у ВЖТ — гшертрофгя i гшерплазгя жирово! тканини. Ожирiння супроводжуеться збтьшенням продукци лептину, IL-6 i TNF-a i зниженням рiвня секреци ади-понектину. В ЕСМ ПЖТ збтьшуеться вмют колагену I типу, а в ЕСМ ВЖТ — колагену IV типу.
При розвитку ожиршня першими клггинними рекрутами жирово! тканини е нейтрофти, яы, про-дукуючи TNF-a, CXCL8/IL-8 i CCL2, сприяють залученню нових нейтрофiлiв i макрофагiв. Цiлком ймовiрно, що ди нейтрофiльноí еластази i триптази
«розпушують» екстрацелюлярний комплекс жирово! тканини для збтьшення ступеня доступу макрофагiв до адипоципв i здiйснення подальшого ефективного макрофагального клiренсу прозапальних i гшертро-фованих адипоцитiв. Гiпоксiя та стрес ендоплазма-тичного ретикулуму адипоцитiв жирово! тканини обумовлюють збiльшення швидкостi загибелi ади-поцитiв, iндукцiю синтезу фактора НШ-1а i прозапальних цитоышв. Гiпертрофованi адипоцити й нейтрофти, продукуючи хемокiн CCL2, забезпечують рекрутинг Мф моноцитарного походження, яы в над-лишковiй жировiй тканинi активуються ВЖК, фету-!ном А i набувають фенотипу М1 i ММе. Рекрутованi Мф вiдрiзняються вiд резидентних Мф розподтом у тканинi, спектром транскриптому i функцюнальни-ми можливостями. Дана поляризацiя Мф супроводжуеться посиленням експреси CD11c, продукцiею TNF-a, CCL2 та iнших прозапальних цитоышв. Створення активованими Мф короноподiбних структур викликае пiроптоз адипоцитiв i сприяе видален-ню загиблих жирових клгган.
Залученi МС у жирову тканину не ттьки сприяють розвитку шсулшорезистентноста, метазапалення, але й фiброзу. Секретований МС проте!н МСР-6 активуе продукцш колагену V, викликаючи фiброз надлишко-во! жирово! тканини.
Таким чином, ожиршня супроводжуеться розви-тком метазапалення, в якому ключову роль вщграють ефекторнi клiтини вроджено! iмунноí системи — ма-
Рисунок 4. Особливосл участ ефекторних клтин вродженоi ¡мунно) системи в пщшюршй i всцеральнй
жировй тканинi при розвитку ожирiння
крофаги, нейтрофши, MC. Однак метазапалення шд-шырно1 та вюцерально!' жирово! тканини характеризуемся особливостями як за рiвнем рекрутованих iмуноцитiв, так i за мехашзмами клiренсу запальних та гiпертрофованих адипоцитiв (рис. 4).
У даний час проводяться дослщження декiлькох терапевтичних пiдходiв, метою да яких е ефекторнi клiтини вроджено! iмунноï системи. Розробляються лiкувальнi заходи, яы сприяють виснаженню попу-ляцш прозапальних ефекторних клiтин, викликають пригшчення пролiферацiï цих клiтин, випробовуеться використання бюлопчно!' терапи' для iнактивацiï прозапальних цитокшв, медикаментозний сайленсинг прозапальних гешв.
Конфлжт ÎHTepecÎB. Автори заявляють про вщсут-нiсть конфлiкту штерешв та власно!' фiнансовоï защ-кавленост при пiдготовцi дано1 статтi.
References
1. Abaturov AE. Metabolic syndrome in children (lecture). Tavricheskiy Mediko-Biologicheskiy Vestnik. 2007;10:57-65. (in Russian).
2. Abaturov AE. Features of the metabolic syndrome in children. Dytiachyi likar. 2011;(11):54-61. (in Russian).
3. Bocharova OV, Teplyakova ED. Children and adolescents' obesity is the 21st century health problem. Kazan Medical Journal. 2020; 101 (3):381-388. doi: 10.17816/ KMJ2020-381. (in Russian).
4. Vasyukova OV. Obesity in Children and Adolescents: Diagnosis Criteria. Obesity and Metabolism. 2019;16(1):70-73. doi:10.14341/omet10170. (in Russian).
5. Acharya KR, Ackerman SJ. Eosinophil granule proteins: form andfunction. J Biol Chem. 2014;289(25):17406-17415. doi:10.1074/jbc.R113.546218.
6. Akash MSH, Rehman K, Liaqat A. Tumor Necrosis Factor-Alpha: Role in Development of Insulin Resistance and Pathogenesis of Type 2 Diabetes Mellitus. J Cell Bio-chem. 2018;119(1):105-110. doi:10.1002/jcb.26174.
7. AnguloEL, McKernan EM, FichtingerPS, MathurSK. Comparison of IL-33 and IL-5 family mediated activation of human eosinophils. PLoS One. 2019;14(9):e0217807. doi:10.1371/journal.pone.0217807.
8. Bai Y, Sun Q. Macrophage recruitment in obese adipose tissue. Obes Rev. 2015;16(2):127-136. doi:10.1111/ obr.12242.
9. Bolus WR. Diversity of Adipose Tissue Immune Cells: Are All Eosinophils Created Equal?. Bioessays. 2018;40(10):e1800150. doi:10.1002/bies.201800150.
10. Bora P, Majumdar AS. Adipose tissue-derived stro-mal vascular fraction in regenerative medicine: a brief review on biology and translation. Stem Cell Res Ther. 2017;8(1):145. doi:10.1186/s13287-017-0598-y.
11. Bourebaba L, Marycz K. Pathophysiological Implication of Fetuin-A Glycoprotein in the Development of Metabolic Disorders: A Concise Review. J Clin Med. 2019;8(12):2033. doi:10.3390/jcm8122033.
12. Burhans MS, Hagman DK, Kuzma JN, Schmidt KA, Kratz M. Contribution of Adipose Tissue Inflammation to the Development of Type 2 Diabetes Mellitus. Compr Physiol. 2018;9(1):1-58. doi:10.1002/cphy.c170040.
13. Cao H. Adipocytokines in obesity and metabolic disease. J Endocrinol. 2014;220(2):T47-T59. doi:10.1530/ JOE-13-0339.
14. Caslin HL, Bhanot M, Bolus WR, Hasty AH. Adipose tissue macrophages: Unique polarization and bio-
energetics in obesity. Immunol Rev. 2020;295(1):101-113. doi:10.1111/imr. 12853.
15. Catrysse L, van Loo G. Adipose tissue macrophages and their polarization in health and obesity. Cell Immunol. 2018;330:114-119. doi:10.1016/j.cellimm.2018.03.001.
16. Chavey C, Lazennec G, Lagarrigue S, et al. CXC ligand 5 is an adipose-tissue derived factor that links obesity to insulin resistance. Cell Metab. 2009;9(4):339-349. doi:10.1016/j.cmet.2009.03.002.
17. Chen Y, Pan R, Pfeifer A. Fat tissues, the brite and the dark sides. Pflugers Arch. 2016;468(11-12): 18031807. doi:10.1007/s00424-016-1884-8.
18. Chu DT, Gawronska-Kozak B. Brown and brite adipocytes: Same function, but different origin and response. Biochimie. 2017;138:102-105. doi:10.1016/j.bio-chi.2017.04.017.
19. Chun SY, Lim JO, Lee EH, et al. Preparation and Characterization of Human Adipose Tissue-Derived Extracellular Matrix, Growth Factors, and Stem Cells: A Concise Review. Tissue Eng Regen Med. 2019;16(4):385-393. doi:10.1007/s13770-019-00199-7.
20. Chung KJ, Nati M, Chavakis T, Chatzigeorgiou A. Innate immune cells in the adipose tissue. Rev Endocr Metab Disord. 2018;19(4):283-292. doi:10.1007/s11154-018-9451-6.
21. Coats BR, Schoenfelt KQ, Barbosa-Lorenzi VC, et al. Metabolically Activated Adipose Tissue Macrophages Perform Detrimental and Beneficial Functions during Diet-Induced Obesity. Cell Rep. 2017;20(13):3149-3161. doi:10.1016/j.celrep.2017.08.096.
22. Correa LH, Heyn GS, Magalhaes KG. The Impact of the Adipose Organ Plasticity on Inflammation and Cancer Progression. Cells. 2019;8(7):662. doi:10.3390/ cells8070662.
23. Cowland JB, Borregaard N. Granulopoiesis and granules of human neutrophils. Immunol Rev. 2016;273(1):11-28. doi:10.1111/imr.12440.
24. Cox AR, Chernis N, Masschelin PM, Hartig SM. Immune Cells Gate White Adipose Tissue Expansion. Endocrinology. 2019; 160(7): 1645-1658. doi:10.1210/ en.2019-00266.
25. Cox N, Geissmann F. Macrophage ontogeny in the control of adipose tissue biology. Curr Opin Immunol. 2020;62:1-8. doi:10.1016/j.coi.2019.08.002.
26. Dam V, Sikder T, Santosa S. From neutrophils to macrophages: differences in regional adipose tissue depots. Obes Rev. 2016;17(1):1-17. doi:10.1111/obr.12335.
27. Drissen R, Buza-Vidas N, Woll P, et al. Distinct myeloid progenitor-differentiation pathways identified through single-cell RNA sequencing. Nat Immunol. 2016;17(6):666-676. doi:10.1038/ni.3412.
28. Eda H, Shimada H, Beidler DR, Monahan JB. Proinflammatory cytokines, IL-1ß and TNF-a, induce expression of interleukin-34 mRNA via JNK- and p44/42 MAPK-NF-kB pathway but not p38 pathway in osteoblasts. Rheumatol Int. 2011 ;31 (11): 1525-1530. doi:10.1007/ s00296-010-1688-7.
29. Elieh Ali Komi D, Bjermer L. Mast Cell-Mediated Orchestration of the Immune Responses in Human Allergic Asthma: Current Insights. Clin Rev Allergy Immunol. 2019;56(2):234-247. doi:10.1007/s12016-018-8720-1.
30. Engin AB. Adipocyte-Macrophage Cross-Talk in Obesity. Adv Exp Med Biol. 2017;960:327-343. doi:10.1007/978-3-319-48382-5_14.
31. Finlin BS, Zhu B, Confides AL, et al. Mast Cells Promote Seasonal White Adipose Beiging in Humans. Diabetes. 2017;66(5):1237-1246. doi:10.2337/db16-1057.
32. Goldstein N, Kezerle Y, Gepner Y, et al. Higher Mast Cell Accumulation in Human Adipose Tissues De-
fines Clinically Favorable Obesity Sub-Phenotypes. Cells. 2020;9(6):1508. doi:10.3390/cells9061508.
33. Gutierrez DA, Muralidhar S, Feyerabend TB, Herzig S, Rodewald HR. Hematopoietic Kit Deficiency, rather than Lack of Mast Cells, Protects Mice from Obesity and Insulin Resistance. Cell Metab. 2015;21(5):678-691. doi:10.1016/j.cmet.2015.04.013.
34. Hammdy N, Salam R, El GNA, Mahmoud E. Mast cell a new player in Type 2 diabetes. Endocrine Abstracts. 2016;41:EP476. doi:10.1530/endoabs.41.EP476.
35. Harman-Boehm I, Blüher M, Redel H, et al. Macrophage infiltration into omental versus subcutaneous fat across different populations: effect of regional adiposity and the comorbidities of obesity. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92(6):2240-2247. doi:10.1210/jc.2006-1811.
36. Hersoug LG, Moller P, Loft S. Role of microbi-ota-derived lipopolysaccharide in adipose tissue inflammation, adipocyte size and pyroptosis during obesity. Nutr Res Rev. 2018;31 (2): 153-163. doi: 10.1017/ S0954422417000269.
37. Hirai S, Ohyane C, Kim YI, et al. Involvement of mast cells in adipose tissue fibrosis. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2014;306(3):E247-E255. doi: 10.1152/ ajpendo.00056.2013.
38. Jablonski KA, Amici SA, Webb LM, et al. Novel Markers to Delineate Murine M1 and M2 Macrophages. PLoS One. 2015;10(12):e0145342. doi:10.1371/journal. pone.0145342.
39. Jialal I, Pahwa R. Fetuin-A is also an adipokine. Lipids Health Dis. 2019; 18(1):73. doi: 10.1186/s12944-019-1021-8.
40. Kadl A, Meher AK, Sharma PR, et al. Identification of a novel macrophage phenotype that develops in response to atherogenic phospholipids via Nrf2. Circ Res. 2010;107(6):73 7- 746. doi:10.1161/CIRCRESA-HA.109.215715.
41. Kanda H, Tateya S, Tamori Y, et al. MCP-1 contributes to macrophage infiltration into adipose tissue, insulin resistance, and hepatic steatosis in obesity. J Clin Invest. 2006;116(6):1494-1505. doi:10.1172/JCI26498.
42. Kane H, Lynch L. Innate Immune Control of Adipose Tissue Homeostasis. Trends Immunol. 2019;40(9):857-872. doi:10.1016/j.it.2019.07.006.
43. Keipert S, Jastroch M. Brite/beige fat and UCP1 - is it thermogenesis?. Biochim Biophys Acta. 2014; 1837(7): 1075-1082. doi: 10.1016/j.bba-bio.2014.02.008.
44. Keophiphath M, Rouault C, Divoux A, Clément K, Lacasa D. CCL5 promotes macrophage recruitment and survival in human adipose tissue. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2010;30(1):39-45. doi:10.1161/ATVBA-HA.109.197442.
45. Klose CS, Artis D. Innate lymphoid cells as regulators of immunity, inflammation and tissue homeostasis. Nat Immunol. 2016;17(7):765-774. doi:10.1038/ni.3489.
46. Komi DEA, Khomtchouk K, Santa Maria PL. A Review of the Contribution of Mast Cells in Wound Healing: Involved Molecular and Cellular Mechanisms. Clin Rev Allergy Immunol. 2020;58(3):298-312. doi:10.1007/ s12016-019-08729-w.
47. Kratz M, Coats BR, Hisert KB, et al. Metabolic dysfunction drives a mechanistically distinct proinflammato-ry phenotype in adipose tissue macrophages. Cell Metab. 2014;20(4):614-625. doi:10.1016/j.cmet.2014.08.010.
48. Lackey DE, Olef sky JM. Regulation of metabolism by the innate immune system. Nat Rev Endocrinol. 2016;12(1):15-28. doi:10.1038/nrendo.2015.189.
49. Lee BC, Lee J. Cellular and molecular players in adipose tissue inflammation in the development
of obesity-induced insulin resistance. Biochim Biophys Acta. 2014; 1842(3):446-462. doi:10.1016/j.bba-dis.2013.05.017.
50. Lee EH, Itan M, Jang J, et al. Eosinophils support adipocyte maturation and promote glucose tolerance in obesity. Sci Rep. 2018;8(1):9894. doi: 10.1038/s41598-018-28371-4.
51. Lee JJ, Jacobsen EA, Ochkur SI, et al. Human versus mouse eosinophils: "that which we call an eosinophil, by any other name would stain as red". J Allergy Clin Immunol. 2012;130(3):572-584. doi:10.1016/j. jaci.2012.07.025.
52. Li C, Menoret A, Farragher C, et al. Single cell transcriptomics based-MacSpectrum reveals novel macrophage activation signatures in diseases. JCI Insight. 2019;5(10):e126453. doi:10.1172/jci.insight.126453.
53. Liu J, Divoux A, Sun J, et al. Genetic deficiency and pharmacological stabilization of mast cells reduce diet-induced obesity and diabetes in mice. Nat Med. 2009;15(8):940-945. doi:10.1038/nm.1994.
54. Lumeng CN, Bodzin JL, Saltiel AR. Obesity induces a phenotypic switch in adipose tissue macrophage polarization. J Clin Invest. 2007;117(1):175-184. doi:10.1172/ JCI29881.
55. Luong Q, Huang J, Lee KY. Deciphering White Adipose Tissue Heterogeneity. Biology (Basel). 2019;8(2):23. doi:10.3390/biology8020023.
56. Maizels RM, Allen JE. Immunology. Eosinophils forestall obesity. Science. 2011; 332(6026): 186-187. doi:10.1126/science.1205313.
57. Martinez FO, Gordon S. The M1 and M2 paradigm of macrophage activation: time for reassessment. F1000Prime Rep. 2014;6:13. doi:10.12703/P6-13.
58. Maurer S, Harms M, Boucher J. The colorful versatility of adipocytes: white-to-brown transdifferentiation and its therapeutic potential in man. FEBS J. 2020 Jul 3. doi:10.1111/febs.15470.
59. McLaughlin T, Ackerman SE, Shen L, Engleman E. Role of innate and adaptive immunity in obesity-associated metabolic disease. J Clin Invest. 2017;127(1):5-13. doi:10.1172/JCI88876.
60. Milling S. Adipokines and the control of mast cell functions: from obesity to inflammation?. Immunology. 2019;158(1):1-2. doi:10.1111/imm.13104.
61. Molofsky AB, Nussbaum JC, Liang HE, et al. Innate lymphoid type 2 cells sustain visceral adipose tissue eo-sinophils and alternatively activated macrophages. J Exp Med. 2013;210(3):535-549. doi:10.1084/jem.20121964.
62. Moussa K, Gurung P, Adams-Huet B, Devaraj S, Ji-alal I. Increased eosinophils in adipose tissue of metabolic syndrome. J Diabetes Complications. 2019;33(8):535-538. doi:10.1016/j.jdiacomp.2019.05.010.
63. Nawaz A, Tobe K. M2-like macrophages serve as a niche for adipocyte progenitors in adipose tissue. J Diabetes Investig. 2019; 10(6): 1394-1400. doi:10.1111/ jdi.13114.
64. Nepali S, Park M, Lew H, Kim O. Comparative Analysis of Human Adipose-Derived Mesenchymal Stem Cells from Orbital and Abdominal Fat. Stem Cells Int. 2018;2018:3932615. doi:10.1155/2018/3932615.
65. Nguyen KD, Qiu Y, Cui X, et al. Alternatively activated macrophages produce catecholamines to sustain adaptive thermogenesis. Nature. 2011 ;480(7375): 104108. doi:10.1038/nature10653.
66. Oikonomou EK, Antoniades C. The role of adipose tissue in cardiovascular health and disease. Nat Rev Car-diol. 2019;16(2):83-99. doi:10.1038/s41569-018-0097-6.
67. Orliaguet L, Dalmas E, Drareni K, Venteclef N, Alzaid F. Mechanisms of Macrophage Polarization in In-
sulin Signaling and Sensitivity. Front Endocrinol (Lausanne). 2020;11:62. doi:10.3389/fendo.2020.00062.
68. Qin M, Wang L, Li F, et al. Oxidized LDL activated eosinophil polarize macrophage phenotype from M2 to Ml through activation of CD36 scavenger receptor. Atherosclerosis. 2017;263:82-91. doi:10.1016/j.atherosclero-sis.2017.05.011.
69. Rau CS, Wu SC, Lu TH, et al. Effect of Low-Fat Diet in Obese Mice Lacking Toll-like Receptors. Nutrients. 2018;10(10):1464. doi:10.3390/nu10101464.
70. Remmerie A, Martens L, Scott CL. Macrophage Subsets in Obesity, Aligning the Liver and Adipose Tissue. Front Endocrinol (Lausanne). 2020;11:259. doi:10.3389/ fendo.2020.00259.
71. Roberts J, Fallon PG, Hams E. The Pivotal Role of Macrophages in Metabolic Distress. In: Bhat KH, editor. Macrophage Activation - Biology and Disease. London: IntechOpen; 2019. doi:10.5772/intechopen.86474.
72. Rosen ED, Spiegelman BM. What we talk about when we talk about fat. Cell. 2014; 156(1-2):20-44. doi:10.1016/j.cell.2013.12.012.
73. Ross MH, Wojciech P. Histology: A Text and Atlas with Correlated Cell and Molecular Biology. Philadelphia: Wolters Kluwer Health; 2016. 984p.
74. Russo L, Lumeng CN. Properties and functions of adipose tissue macrophages in obesity. Immunology. 2018;155(4):407-417. doi:10.1111/imm.13002.
75. Sanchez-Gurmaches J, Guertin DA. Adipocyte lineages: tracing back the origins of fat. Biochim Bio-phys Acta. 2014; 1842(3):340-351. doi: 10.1016/j.bba-dis.2013.05.027.
76. Serbulea V, Upchurch CM, Schappe MS, et al. Macrophage phenotype and bioenergetics are controlled by oxidized phospholipids identified in lean and obese adipose tissue. Proc Natl Acad Sci U S A. 2018;115(27):E6254-E6263. doi:10.1073/pnas.1800544115.
77. Shapouri-Moghaddam A, Mohammadian S, Vazini H, et al. Macrophage plasticity, polarization, and function in health and disease. J Cell Physiol. 2018;233(9):6425-6440. doi:10.1002/jcp.26429.
78. Sharma M, Schlegel M, Brown EJ, et al. Netrin-1 Alters Adipose Tissue Macrophage Fate and Function in Obesity. Immunometabolism. 2019; 1 (2) :e190010. doi:10.20900/immunometab20190010.
79. Spite M, Hellmann J, Tang Y, et al. Deficiency of the leukotriene B4 receptor, BLT-1, protects against systemic insulin resistance in diet-induced obesity. J Immunol. 2011;187(4):1942-1949. doi:10.4049/jimmunol.1100196.
80. Takaguri A. Yakugaku Zasshi. 2018;138(11):1329-1334. doi:10.1248/yakushi.18-00116.
81. Talukdar S, Oh DY, Bandyopadhyay G, et al. Neutrophils mediate insulin resistance in mice fed a high-fat diet through secreted elastase. Nat Med. 2012;18(9):1407-1412. doi:10.1038/nm.2885.
82. Tanaka A, Nomura Y, Matsuda A, Ohmori K, Mat-suda H. Mast cells function as an alternative modulator of adipogenesis through 15-deoxy-delta-12, 14-prostaglan-din J2. Am J Physiol Cell Physiol. 2011;301 (6):C1360-C1367. doi:10.1152/ajpcell.00514.2010.
83. Trim W, Turner JE, Thompson D. Parallels in Im-munometabolic Adipose Tissue Dysfunction with Ageing and Obesity. Front Immunol. 2018;9:169. doi: 10.3389/ fimmu.2018.00169.
84. Vadde R, Gupta MK, Nagaraju GP. Is Adipose Tissue an Immunological Organ?. Crit Rev Immunol. 2019;39(6):481-490. doi: 10.1615/CritRevImmu-nol.2020033457.
85. van Eijkeren RJ, Krabbe O, Boes M, Schipper HS, Kalkhoven E. Endogenous lipid antigens for invariant natural killer T cells hold the reins in adipose tissue homeostasis. Immunology. 2018; 153(2): 179-189. doi:10.1111/ imm.12839.
86. Viola A, Munari F, Sánchez-Rodríguez R, Scolaro T, Castegna A. The Metabolic Signature of Macrophage Responses. Front Immunol. 2019; 10:1462. doi: 10.3389/ fimmu.2019.01462.
87. Weisberg SP, Hunter D, Huber R, et al. CCR2 modulates inflammatory and metabolic effects of high-fat feeding. J Clin Invest. 2006;116(1):115-124. doi:10.1172/ JCI24335.
88. Weller PF, Spencer LA. Functions of tissue-resident eosinophils. Nat Rev Immunol. 2017;17(12):746-760. doi:10.1038/nri.2017.95.
89. Wentworth JM, Naselli G, Brown WA, et al. Proinflammatory CD11c + CD206+ adipose tissue macrophages are associated with insulin resistance in human obesity. Diabetes. 2010;59(7): 1648-1656. doi:10.2337/ db09-0287.
90. Wu D, Molofsky AB, Liang HE, et al. Eosino-phils sustain adipose alternatively activated macrophages associated with glucose homeostasis. Science. 2011;332(6026):243-247. doi:10.1126/science.1201475.
91. Wu H, Ballantyne CM. Metabolic Inflammation and Insulin Resistance in Obesity. Circ Res. 2020; 126(11): 1549-1564. doi: 10.1161/CIRCRESA-HA.119.315896.
92. Yang F, Feng C, Zhang X, Lu J, Zhao Y. The Diverse Biological Functions of Neutrophils, Beyond the Defense Against Infections. Inflammation. 2017;40(1):311-323. doi:10.1007/s10753-016-0458-4.
93. Yang J, Zhang L, Yu C, Yang XF, Wang H. Monocyte and macrophage differentiation: circulation inflammatory monocyte as biomarker for inflammatory diseases. Biomark Res. 2014;2(1):1. doi:10.1186/2050-7771-2-1.
94. Zatterale F, Longo M, Naderi J, et al. Chronic Adipose Tissue Inflammation Linking Obesity to Insulin Resistance and Type 2 Diabetes. Front Physiol. 2020;10:1607. doi:10.3389/fphys.2019.01607.
95. Zelechowska P, Agier J, Kozlowska E, Brzeziñska-Blaszczyk E. Mast cells participate in chronic low-grade inflammation within adipose tissue. Obes Rev. 2018;19(5):686-697. doi:10.1111/obr.12670.
96. Zorena K, Jachimowicz-Duda O, Sl^zak D, Robakowska M, Mrugacz M. Adipokines and Obesity. Potential Link to Metabolic Disorders and Chronic Complications. Int J Mol Sci. 2020;21(10):3570. doi:10.3390/ ijms21103570.
OTpuMaHo/Received 06.07.2020 Pe^H30BaH0/Revised 18.07.2020 npuMHnm fío gpyKy/Accepted 26.07.2020 ■
Information about authors
A.E. Abaturov, MD, PhD, Professor, Head of the Department of pediatrics 1 and medical genetics, State Institution "Dnipropetrovsk Medical Academy of the Ministry of Health of Ukraine'; Dnipro, Ukraine; ORCID iD: https://orcid.org/0000-0001-6291-5386
H.O. Nikulina, PhD, Assistant at the Department of pediatrics 1 and medical genetics, State Institution "Dnipropetrovsk Medical Academy of the Ministry of Health of Ukraine', Dnipro, Ukraine
Абатуров А.Е., Никулина А.А.
ГУ «Днепропетровская медицинская академия Министерства здравоохранения Украины», г. Днепр, Украина
Роль основных эффекторных клеток врожденной иммунной системы в развитии метавоспаления жировой ткани при ожирении
Резюме. В литературном обзоре представлены современные данные о роли основных эффекторных клеток врожденной иммунной системы (макрофагов, нейтрофилов, моноцитарных клеток) в развитии ожирения. Согласно современной концепции, ожирение рассматривается как заболевание, протекающее с развитием хронической воспалительной реакции с низким уровнем активности, которая получила название метавоспаление. Молекулярные особенности индуцированного избыточной массой тела метавоспа-ления вызывают особый практический интерес в условиях пандемии ожирения в человеческой популяции. Развитие ожирения сопровождается повышением уровня свободных жирных кислот в жировой ткани. Свободные жирные кислоты, взаимодействуя с TLR4 и TLR2 адипоцитов, активируют сигнальные пути КБ-кВ и МАРК8, что приводит к продукции провоспалительных цитокинов и хемокинов. Воспалительная реакция при ожирении в результате избыточного накопления жира в адипоцитах характеризуется изменением спектра синтезируемых ими продуктов: снижением уровня секреции адипонектина, ]Ь-10, TGF-P; усилением синтеза резистина, лептина, С^2, ]Ь-6, ТКБ-а. Данные измене-
ния спектра синтезированных адипокинов и цитокинов, которые влияют на жировую ткань в течение относительно длительного периода времени, приводят к рекрутированию различных иммуноцитов в метаболически активные регионы жировой ткани и нарушению адипогенеза. Представлены данные о различиях патофизиологических процессов формирования метавоспаления в подкожной и висцеральной жировой ткани, характеризующегося особенностями как по уровню рекрутируемых иммуноцитов, так и по механизмам клиренса воспаленных и гипертрофированных адипоцитов. В подкожной жировой ткани преимущественно наблюдается гипертрофия, а в висцеральной жировой ткани — гипертрофия и гиперплазия адипоцитов, что в значительной мере и обусловливает формирование осложненного течения ожирения и инсулинорезистентности. Выделение ключевых про-воспалительных факторов, ассоциированных с ожирением, позволит найти новые терапевтические подходы к профилактике и лечению метаболических нарушений, которые несут угрозу здоровью и жизни больных.
Ключевые слова: ожирение; метавоспаление; жировая ткань; врожденная иммунная система; адипогенез
A.E. Abaturov, A.A. Nikulina
State Institution "Dnipropetrovsk Medical Academy of the Ministry of Health of Ukraine", Dnipro, Ukraine
Role of the main effector cells of the innate immune system in the development of meta-inflammation
of adipose tissue in obesity
Abstract. The literature review presents modern data on the role of the main effector cells of the innate immune system (macrophages, neutrophils, monocytic cells) in the development of obesity. According to the modern concept, obesity is considered as a disease proceeding with the development of a chronic inflammatory reaction with a low level of activity, which is called meta-inflammation. The molecular features of overweight-induced meta-inflammation are of particular practical interest in the context of an obesity pandemic in the human population. The development of obesity is accompanied by an increase in the level of free fatty acids in adipose tissue. Free fatty acids, interacting with TLR4 and TLR2 of adipocytes, activate the signaling pathways NF-kB and MAPK8, which leads to the production of pro-inflammatory cytokines and chemo-kines. The inflammatory response in obesity as a result of excessive accumulation of fat in adipocytes is characterized by a change in the spectrum of products synthesized by them: a decrease in the level of secretion of adiponectin, IL-10, TGF-|; increased synthesis of resistin, leptin, CCL2, IL-6, TNF-a. These changes in the spec-
trum of synthesized adipokines and cytokines, which affect adipose tissue over a relatively long period of time, lead to the recruitment of various immunocytes into metabolically active regions of adipose tissue and impairment of adipogenesis. The data are provided on the differences in the pathophysiological processes of the formation of meta-inflammation in the subcutaneous and visceral adipose tissues characterized by features both in the level of recruited immunocytes and in the mechanisms of clearance of inflamed and hypertrophied adipocytes. In the subcutaneous adipose tissue, hypertrophy is predominantly observed, and in the visceral adipose tissue — hypertrophy and hyperplasia of adipocytes, which to a large extent determines the formation of a complicated course of obesity and insulin resistance. Isolation of the key pro-inflammatory factors associated with obesity will make it possible to find new therapeutic approaches to the prevention and treatment of metabolic disorders that threaten the health and life of patients.
Keywords: obesity; meta-inflammation; adipose tissue; innate immune system; adipogenesis; review
