CC BY
99
International journal of endocrinology
Практикующему эндокринологу
/To Practicing Endocrinologists/
УДК 616.12-008.331.1+616.379-008.64]-056.52-092:612.018
КОБИЛЯКН.М.1, КИР1ВНКО A.B.2
1 Нацональний медичний унверситет iMeHi О.О. Богомольця, м. Ки1в
2 Китський мський клнчний ендокринолопчний центр
ЛАБОРАТОРНА ^АГНОСТИКА ОКРЕМИХ КОМПОНЕНТ МЕТАБО^ЧНОГО СИНДРОМУ
Резюме. Метабол':чний синдром являе собою комплекс взаемопов'язаних факторiв ризику розвитку серцево-судиннихзахворювань та цукрового^абету. Поширенсть метабол'чного синдрому прогресив-но зростае у всьому свт внаслщокзбiльшення чисельност людей з ожирiнням / неправильним способом життя. У сташ наведено визначення поняття iнсулiнорезистентностi та порушення ендокринноI функцИ жировоIтканини якосновнихпатогенетичнихланок, що об'еднують основнiкластери метабол'чного синдрому. Продемонстровано, що метабол'чний синдром е комплексною медичною проблемою, рiшення яко1 повинне бути спрямоване на зниження поширеност ожирiння, пщвищення фiзичноI активност на-селення та ранне виявлення з метою модифiкацiI факторiв ризику, як призводять до розвитку цукрового дабету типу 2 та серцево-судинних захворювань. Ключовi слова: метабол'чний синдром, iнсулiнорезистентнiсть.
Метаболiчний синдром (МС) являе собою комплекс взаемопов'язаних факторiв ризику розвитку серцево-судинних захворювань (ССЗ) та цукрового дiабету (ЦД). Вперше у 1988 р. термш «метаболiчний синдром Х» запропонував Reaven, у якому поеднав ш-сулшорезистентшсть (1Р), гшершсулшемш, порушення толерантност до глюкози (ПТГ), дислшопротеше-мш, гшертриглщеридемш та артерiальну гшертензш (АГ) [1]. Kaplan у 1989 р. як «смертельний квартет» охарактеризував поеднання абдомшального ожиршня, порушено! толерантност до глюкози, АГ та гшертри-глщеридеми [2]. З середини 90-х рр. починае переважа-ти термш «метаболiчний синдром», запропонований Henefeld у 1980 р., ще до опублшування Reaven його концепцй' [3].
Уже илька десятилпъ увага вчених зосереджена на ключовш ролi 1Р як сполучно! ланки серед патолопчних факторiв, що об'еднуються поняттям МС, проте ii патогенез та чпта дiагностичнi критери даного синдрому залишаються до кiнця нез'ясованими [4]. Продемонстровано, що поширенють МС прогресивно зростае у всьому свт внаслщок збiльшення чисельностi людей
з ожиршням i неправильним способом життя. Ожиршня е незалежним фактором ризику розвитку ССЗ i смертностi в загальнiй популяци [5, 6]. Деяы автори серед людей, яи страждають вiд ожирiння, видтяють категорiю пацiентiв iз низьким ризиком розвитку сер-цево-судинних подiй — так зване метаболiчно здорове ожиршня (МЗО, metabolically normal or healthy obesity) [7—9]. МЗО характеризуеться вщсутшстю будь-якого явного кардiометаболiчного захворювання — ЦД 2-го типу (ЦД2), дислшщеми й АГ в ошб з шдексом маси тiла (1МТ) > 30 кг/м2. Додатковим критерiем, о^м кластерiв МС, що використовуеться для тдтверджен-ня МЗО, е незначна виражешсть синдрому хрошчно! системно! запально! вiдповiдi. За даними рiзних авто-рiв, поширенiсть МЗО в популяци хворих на ожирiння становить 20—30 % [10]. У попередшх короткотривалих дослiдженнях продемонстровано, що даний фенотип ожиршня асоцшований iз зменшенням ризику розвитку ЦД2 i ССЗ [11].
© Кобиляк Н.М., Клейко Д.В., 2015 © «Мiжнародний ендокринолопчний журнал», 2015 © Заславський О.Ю., 2015
Поняття «пред1абет» включае TaKi стани, як порушена глiкемiя натще та ПТГ. Даний термш був запро-понований департаментом здоров'я США у 2002 рощ з метою привернення уваги громадськост до ще! про-блеми, яка набула сощального значення та пiдкреслюе високий ризик розвитку ЦД2 в подальшому (приблиз-но 10 % випaдкiв на рш) [12]. Дaнi ВООЗ i ADA (Аме-риканська дiaбетичнa асощащя) свiдчaть про те, що у 27 % ошб iз нормальними показниками глюкози натще може розвинутись предiaбет i у 8 % — ЦД, а за наявнос-ri попереднього порушення гшкеми в 50 % осiб вини-кають клiнiчнi ознаки ЦД, причому тривалють перiоду трансформаций перебувае в межах вщ 3 до 10 роыв [13].
Для дiaгностики предiaбету використовуються ви-мiрювaння рiвня гшкеми натще i пероральний глюко-зотолерантний тест. У минулому тест на визначення глшэваного гемоглобшу (HbA1c) використовувався лише з метою контролю рiвня глюкози в кров^ але не для встановлення дiaгнозу. Проте пiсля стандартизации методу визначення, починаючи з 2009 року, мГж^род-на комiсiя експертав рекомендувала його використан-ня для дiaгностики ЦД2 та предiaбету [14]. ADA у сво'гх рекомендaцiях (2010) для дiaгностики предiaбету ввела додатковий шдикатор — пограничний рiвень HbA1c (5,7—6,4 %), який е штегральним показником плазмо-вого рiвня глюкози [15]. Зпдно з даними рекоменда-цiй, пaцiентaм iз дiaгнозом «предiaбет» рекомендовано проведення повторного визначення HbA1c протягом одного року. Дiaгноз предiaбету також не варто виклю-чати в людей iз HbA1c < 5,7 % за наявносп шших фак-торiв ризику, а пащентав iз рiвнем HbA1c > 6,0 % слщ зарахувати до групи високого ризику розвитку ЦД2.
Таким чином, МС е комплексною медичною проблемою, виршення яко! повинне включати зниження поширеностi ожирiння, тдвищення фГзично! актив-ностi населення та ранне виявлення з метою модифь каци фaкторiв ризику, що призводять до розвитку ЦД2 та ССЗ.
1снукш уявлення про патогенез МС укладаються в рамки трьох теорш. Першою з них була глюкоцентрич-на. Нaприкiнцi 80-х рр. минулого столггтя !й на змiну прийшла лiпоцентричнa теорiя. Нaрештi, у даний час найбтьш бурхливо розвиваються дослщження в руслi лшокшово1 теори МС.
Зпдно з глюкоцентричною гшотезою, в основГ розвитку МС лежить единий пaтологiчний процес — шсу-лiнорезистентнiсть периферичних тканин, нaслiдком якого е гiперiнсулiнемiя. Саме з IP i супутньою !й гшер-iнсулiнемiею пов'язують ус метaболiчнi розлади, що спостертаються при МС.
Згдно з двома шшими гiпотезaми, ключову роль у розвитку МС вщграе вюцеральна жирова тканина. Аб-домiнaльне (андро!дне) ожиршня розглядаеться як «генератор» i один з основних клaстерiв МС. Проте сфор-мувались двГ школи з принципово рГзними поглядами на роль вюцерального ожиршня в пaтогенезi МС [16].
Представники першо! i бтьш давньо! теори дотри-муються «портально! гiпотези» (лiпоцентричнa теорiя), яка була висунута Bjоrntorp [17]. В ii основГ лежить
надлишок вiльних жирних кислот (ВЖК), яю утворю-ються в результатi вивтьнення ix з адипоцитiв за учас-тю гормоночутливоi лiпази та лiпопротеiновоi лiпази (ЛПЛ) на ендотелй' капiлярiв легень, серця та iншиx внутршшх органiв. Швидкiсть лiполiзу як in vitro, так i in vivo залежить як вщ активностi лшази адипоцитiв, так i вiд функцюнально'1' рiвноваги мiж лшолггачни-ми та антилшолггачними регуляторами. Пропорцш-но збтьшенню розмiру адипоцита зростае активнiсть ЛПЛ. 1нсулш проявляе антилiполiтичний ефект, сти-мулюе транспорт глюкози в адипоцитах та впливае на активнють ЛПЛ [18, 19]. Симпатична нервова система вщграе важливу роль у регуляци лiполiзу i мобiлiзацii лiпiдiв в органiзмi людини. Катеxоламiни впливають одночасно на адипоцити й васкуляризацш жирово'1' тканини, контролюючи локальний кровообiг. Крiм того, вони модулюють секрецiю антилшолггачного гормона iнсулiнy
З одного боку, висока лшолггачна адренергiчна активнють адипоцитiв вiсцеральноi жирово'1' тканини i ix резистентнють до антилiполiтичноi дй' iнсулiну зумов-люють надмiрне надходження ВЖК у портальну систему печшки. З iншого боку, вюцеральна жирова тканина мютить велику кшькють iмунореактивниx клiтин та преадипоцилв у стромально-судиннiй фракци, якi за наявност ожирiння здатнi секретувати рiзноманiтнi прозапальнi цитокiни. Обидва фактори спричинюють розвиток гiперлiпiдемii, гiперiнсулiнемii, IP i гшергль кеми [20].
У 1963 рощ Randle та спiвавт. на моделi iзольованого серця та дiафрагми у щурiв продемонстрували, що на фош пiдвищеноi концентраци ВЖК у кровi спостерь гаеться збiльшення швидкост окислення жирiв порiв-няно з вуглеводами. Вчеш припустили, що конкурен-цiя мiж даними метаболiтами призводить до зниження споживання глюкози шсулшочутливими тканинами та вiдiграе важливу роль у розвитку IP при ожирш-ш та ЦД2 [21]. Отримаш результати пiдтверджуються в дослiдженняx на здорових добровольцях, оскшьки збiльшення концентраци ВЖК в плазмi пригнiчуе ути-лiзацiю глюкози пiд час проведення гшер- чи еуглше-мiчного гiперiнсулiнемiчного клемпу (ЕГК) [22—24].
Подальшi дослщження групи Шульмана тдтверди-ли, що надлишок ВЖК знижуе чутливiсть печшки й ш-ших тканин до шсулшу через поставки конкурентного до глюкози субстрату, а також запропонували альтер-нативну гiпотезу, згiдно з якою IP формуеться внасль док порушень у пострецепторнiй передачi шсулшового сигналу [25, 26]. При надлишку ВЖК у гепатоцитах формуеться надлишок ацил-КоА та його поxiдниx типу церамщв i поxiдниx фосфатидноi кислоти. По-xiднi фосфатидноi кислоти порушують роботу протеш-кiнази С i пострецепторне фосфорилювання тирозину в субстратах шсулшового рецептора IRS-I i IRS-II, особливо в носив ix мутантних алелiв. Церамiди бло-кують роботу PkB/Akt сигнального шляху (рис. 1). Все це призводить до порушення активност транспортерiв глюкози i зниження передачi сигналу вiд iнсулiнового рецептора. На тваринних моделях ожиршня фармако-
ндукована надлишком ВЖК (пояснення в тексл; LPA — л'зофосфатидна кислота, PA — фосфатид-на кислота, DAG — д1ацилгл1церол, PKC — про-те/нкназа С)
лопчне чи генетичне блокування зазначених шляхiв чи зменшення утворення церамщв не призводить до роз-витку 1Р шсля споживання збагачено! лiпiдами дiети [27, 28].
З огляду на те, що в даний час роль 1Р як ключово! ланки розвитку МС е незаперечною, виникае необхщ-нють у точному й вщтворюваному методi для ii вимiрю-вання. На сучасному етапi видiляють непрямi i прямi методи кщьтсно! оцшки дй' iнсулiну. Непрямi методи спрямоваш на оцiнку ефектiв ендогенного шсулшу, i вони розраховуються за допомогою структурних ма-тематичних моделей на основi внутрiшньовенного (постiйна iнфузiя глюкози з модельною оцшкою — П1ГМО) i перорального ГТТ або визначення глюкози та шсулшу натще (з обчисленням шдекшв, у тому чи^ HOMA, QUICKI) [29, 30]. При проведенш пря-мих методiв (екзогеннi) здiйснюють iнфузiю iнсулiну й ощнюють його ефекти на метаболiзм глюкози. Серед них шсулшовий тест толерантностi, iнсулiновий супресивний тест, еуглiкемiчний гiперiнсулiнемiчний клемп [31].
Найбтьш точним методом, золотим стандартом оцшки 1Р як у хворих на ЦД2, так i здорових людей е ЕГК [32]. Перевагами ЕГК вважаються: можливють оцшки чутливост до шсулшу без ризику гшоглшемй i подальшого викиду контрiнсулярних гормонiв без втручання ендогенного iнсулiну i впливу рiзних рiвнiв гшерглшемй. Окрiм вивчення метаболiзму глюкози, використовуючи мiченi ВЖК (або глщерин) i амшо-кислоти, можна оцшювати вплив самого шсулшу на лiполiз i катаболiзм битв. Окрiм того, при поеднаннi ЕГК з новгтшми методами дослiдження обмшу речо-вин, такими як ПЕТ ([18F]-дезоксиглюкоза), кате-
теризацiя вен рiзних регiонiв, непряма калориметрiя i бюпшя тканин, ядерно-магнiтно-резонансна спек-троскопiя ([13С]-глюкоза), стае можливим вивчення складного мехашзму дН iнсулiну, включаючи регуляцiю поглинання, продукцш та метаболiзм глюкози вибiр-ково рiзними органами i тканинами (печшка, скелетнi м'язи, жирова тканина, мюкард), оцiнити вплив шсулшу на накопичення глiкогену, окислення субстрапв i його стимулюючу дiю на термогенез [31].
Недолши методу ЕГК визначаються його склад-нiстю (потрiбнi два внутрiшньовенних доступи, ка-лiброванi помпи й установка для швидкого i точного визначення рiвня глюкози плазми). Наприкiнцi тесту, особливо при використанш високих доз iнсулiну, рь вень глшеми у пацiента повинен деякий час монiтору-ватись через небезпеку розвитку гшогшкеми [31]. Саме трудомютысть даного методу та його дорожнеча не до-зволяють використовувати його в широкш клiнiчнiй практищ.
Найбiльш простим i зручним для застосування в клiнiчнiй практицi методом оцшки 1Р е гомеостатич-на модель оцшки (НОМА) 1Р, яка була вперше описана в 1985 рощ [33]. У данш методищ для розрахунку ви-користовуеться сшввщношення концентрацiй базаль-ного iнсулiну чи С-пептиду й глюкози кровi, що вщо-бражае баланс мiж ендогенною продукцiею глюкози в печiнцi та секреци iнсулiну P-клiтинами, що шдтриму-еться за принципом негативного оберненого зв'язку. Модель базуеться на двох основних припущеннях: по-перше, стутнь, при якому базальна концентрацiя глюкози зростае у вщповщь на недостатнють iнсулiну, що вiдображае форму нормального секреторно'1 вiдповiдi iнсулiну на глюкозу; по-друге, базальний рiвень шсулшу прямо пропорцшний 1Р.
Графш змiни концентрацiй iнсулiну й глюкози плазми дозволяе передбачити сшввщношення нестачi iнсулiну та резистентностi до нього:
НОМА-Ш = ¡мунореакшивнш тсулт (мкОД/мл) х х глюкоза плазми натще / 22,5.
НОМА-в = ¡мунореактивний тсулт (мкОД/мл) х х 20/ глюкоза плазми натще (ммоль/л) — 3,5.
Також можна проводити розрахунок дано! модел^ скориговано'1 за допомогою спещально! комп'ютерно! програми — НОМА-2, у тому чи^ з використанням рiвня С-пептиду замiсть iмунореактивного шсулшу [34]. Крiм того, в даному варiантi моделi НОМА до-датково враховуються варiативнi змiни 1Р у печшщ та периферичних тканинах, модель включае оцiнку се-крецТ! прошсулшу та втрати глюкози нирками, що дозволяе використовувати и в пацiентiв iз гiперглiкемiею. Комп'ютерна модель НОМА-2 використовуеться для визначення чутливоста до iнсулiну (% S) i P-клiтинноl функцТ! (% В). Результат наводиться у вщсотках. За 100 % прийняп аналогiчнi показники, отримаш у здорових людей молодого в^. Дана модель доступна за таким посиланням: www.OCDEM.ox.ac.uk
У пащенпв iз ЦД2 та здорових волонтерiв встанов-лено наявнiсть сильного позитивного кореляцшного
взаемозв'язку мiж IP, оцiненою за допомогою методу НОМА-IR та ЕГК (г > 0,85, p > 0,001) [33, 35], i вщпо-вiдно П1ГМО (г > 0,75, p > 0,001) [36], що пiдтверджуе можливiсть широкого використання даних розрахун-кових методiв у кшшчнш практицi.
Жирова тканина е основним енергетичним депо в оргашзмь З уше! енергй', що надходить в оргашзм з 1жею, близько 75 % витрачаеться на шдтримання основного обмшу, близько 10—15 % вщ и кiлькостi вико-ристовуеться на рiзнi види фiзичноí' активност i 10— 15 % — на шдтримку постiйного термогенезу. Протягом тривалого перiоду вважали, що жирова тканина е лише шертним енергетичним депо. Шсля виявлення ендо-кринно! функцй' жирово! тканини, i особливо шсля вщкриття гшоталамо-лшоцитарно! нейроендокринно! ош, лiпоцентрична теорiя патогенезу МС трансфор-мувалася в лiпокiнову теорiю. З точки зору лшокшо-во! теори основнi складовi МС формуе не стльки суб-стратно-енергетична роль продуклв лiпоцитiв, сильки iнформацiйний вплив на оргашзм адипоцитарних сиг-нальних молекул [20].
На сьогодш жирова тканина — активний ендо-кринний орган, що виконуе низку ендокринних, пара-кринних i автокринних функцiй i в якому синтезуеться значна илькють гормонiв i бiологiчно активних пепти-дав, до яких належать: лептин, пантофiзин, резистин, фактор некрозу пухлини альфа (TNF-a), адипонектин, вiсфатин, внутршньоадипоцитарш альтернативнi бт-ки (адипсин, С3, В), внутрiшньоадипоцитарний бiлок 30 kD (ACRP30), бiлок, що стимулюе ацетилювання (ASP), ЛПЛ, бiлок, що переносить ефiри холестерину, аполшопротеш Е (Apo E), ретинолзв'язувальний про-те!н-4 (RBP-4), судинний ендотелiальний фактор росту (VEGF), iнтерлейкiн (1Л) 6, ангiотензиноген, шпбггор 1-го типу активатора плазмiногену (PAI-1), трансфор-муючий фактор росту бета (TGF-ß), фактор росту ге-патоципв, iнсулiноподiбний фактор росту 1 (IGF-1), монобутирин, бiлки 1, 2 i 3-го типу, що роз'еднують окисне фосфорилювання, простациклiн (PgI2), бiлки гостро! фази (гаптоглобiн, альфа-1-кислий гшкопро-те!н), бiлки позаклiтинного матриксу (колаген 1, 3, 4 i 6-го типу, фiбронектин; остеонектин; ламiнiн; ма-триксш металопротешази 2-го i 9-го типу), естрогени (р450-ароматаза конвертуе андростендiон в естрон), 17-бета-пдроксистеро!дна оксидоредуктаза, аgouti сиг-нальний бiлок та iншi [37].
Лептин — гормон бтково! природи з молекуляр-ною масою 16 кДа, що секретуеться в основному в ади-поцитах i в невеликш кiлькостi в м'язах та плаценть Вiдкритий у 1995 р. J.M. Friedman. Назва лептину походить вщ грецького слова leptos, що в перекладi озна-чае «тонкий» [38].
Фiзiологiчна функцiя лептину полягае в запобтан-нi розвитку ожиршня в умовах надлишкового надхо-дження 1ж1 в органiзм. Зниження секреци лептину при голодуваннi активуе катаболiзм та стимулюе апетит. При надмiрному надходженнi 'íжi в оргашзм лептин посилюе термогенез шляхом активування енергоутво-рення в бурш жировш тканиш за допомогою iндукцií
експреси генiв, вiдповiдaльних за синтез мггохондрь альних бтыв 1, 2 i 3-го типу, що роз'еднують окисне фосфорилювання i регулюють швидкють термогенезу в оргaнiзмi [37].
Рецептор лептину (Ob-R) був уперше щентифшо-ваний Tartaglia et al. у 1995 р. [39]. Видтяють деилька сплайсингових вaрiaнтiв OB-R: OB-Ra, OB-Rb, OB-Rc, OB-Rd, OB-Re i OB-Rf. Для вшх вaрiaнтiв спшьним е позакштинний домен, до складу якого входить понад 800 амшокислот, трансмембранний домен Гз 34 амшо-кислот i варГабельний внутршньоклп'инний домен. Залежно вщ довжини внутршньоклп'инного домену Гзоформи рецептора також подшяються на три класи: коротка, довп та секретоваш. До коротких зараховують OB-Ra, OB-Rc, OB-d i OB-Rf, цитоплазматичний домен яких мютить 30—40 амшокислотних залишыв [40]. Однак тльки довга Гзоформа OB-Rb розглядаеться як функцюнальний рецептор з величиною внутршньо-кштинного домену в 300 амшокислотних залишыв, який мютить уш мотиви, необхщш для активаци рГз-них сигнальних шляхов. В OB-Re вщсутнш внутрш-ньокштинний домен. Вш являе собою розчинну форму рецептора, яка е альтернативним сплайсинговим варГантом або продуктом протеолггачнох деградаци мембранозв'язаних OB-R [41].
ЛептиновГ рецептори розташоваш в аркуатному та вентромедГальному ядрах гшоталамуса, де локаль зуються центри голоду, насичення i терморегуляци. В аркуатному ядрГ щентифшовано два типи клгтин, один Гз яких вщповщальний за утворення нейропептиду Y (NPY) i AgRP, якх е пептидами, що стимулюють при-йом ж. Лептин знижуе експресш гешв зазначених бтыв. У клгтинах другого типу лептин викликае пдви-щення експреси гешв проошомеланокортину (POMC) та амфетамшрегульованих транскриппв (CART), яы кодують вщповщш анорексигенш протеши [37].
У людини вроджена недостатнють лептину супро-воджуеться ожиршням, гшерфапею i гшогонадотроп-ним гшогонадизмом. Застосування екзогенного лептину зумовлюе значне зниження апетиту, надлишково1 маси тша та шщше розвиток пубертату.
Припущення про те, що недостатнють секреци лептину в людини супроводжуеться ожиршням, не знаходить кшшчного п1дтвердження. РГвень лептину в сироватщ кровГ шдвищуеться зГ збшьшенням ступе-ня ожиршня, тодГ як доведена недостатнють секреци лептину трапляеться вкрай ргдко. Щ даш дозволяють вважати, що при ожиршш вгдзначаеться резистент-нють до лептину. До етюлопчних факторГв лептиноре-зистентност зараховують: порушення синтезу бшка, який зв'язуе лептин у сироватщ кровГ, патолопю леп-тинових рецепторГв, секрецш адипоцитами бюлопч-но неактивних форм лептину, порушення транспорту лептину через гематоенцефалГчний бар'ер, порушення на пострецепторному рГвш передачГ сигналу та гшер-експресш факторГв, що забезпечують негативний зво-ротний зв'язок.
Встановлено, що лептин стимулюе окислення жир-них кислот, тим самим проявляючи протективний
ефект проти лшотоксичносп. Проте тривалий час ме-ханiзми, що забезпечують протидiю проявам лшоток-сичностi, не були вщомь Ситуацiя прояснилася шсля вiдкриття ролi лептину в селективному активуванш ка-талггачнох a2-субодиницi аденозинмонофосфат-акти-вовано! протешкшази (AMPK) у скелетних м'язах. Ак-тивацiя AMPK тдвищуе ß-окислення жирних кислот шляхом блокування ефекту ацетил-КоА-карбоксилази (ACC). Пiсля введення лептину експериментальним тваринам спостерiгаеться шдвищення рiвня адено-зинмонофосфату (АМФ) i активацiя AMPK вже через 15 хв. Така швидка вiдповiдь обумовлена зв'язуванням лептину з Ob-Rb. Лептин також здатний викликати бiльш тзне пiдвищення рiвня АМФ шляхом актива-цй' а-адренерпчно1 системи в гшоталамусь Активаць ею AMPK принаймнi частково можна пояснити вплив лептину на щдвищене засвоювання глюкози [42, 43].
1нсулшозалежний ефект лептину характеризуеть-ся дiею на процеси глiкогенолiзу та глюконеогенезу та обумовлений активацiею сигнального шляху PI3K, який регулюеться широким спектром лтандав. Проте основним iз них е iнсулiн. PI3K активуе сигнальш каскади протешкшази В (Akt/PKB) i протешкшази С (PKC). Лептин дiе через деякi компоненти сигнального каскаду шсулшу.
Фiзiологiчна концентращя лептину сироватки кро-вi пригшчуе другу фазу шсулшово1 секрецй' та екс-пресiю мРНК препроiнсулiну. Щ ефекти оцiнюють як один iз проявiв шпбггорнох дц жирово1 тканини для уникнення надшрно1 стимуляци експреси препрошсу-лiнового гена у вщповщь на iнкретини (глюкагонопо-дiбний пептид-1) та глюкозу для запобiгання розвитку гшершсулшеми [44].
Лептин вважаеться прозапальним цитокiном та мае подiбну структуру до шших прозапальних цитокiнiв — 1Л-6, 1Л-12 i гранулоцитарного фактора. У мишей iз мутацiею в геш, що кодуе лептин (ob/ob), або геш, що кодуе рецептор лептину (db/db), якi використовуються в багатьох дослщженнях як експериментальнi моделi ожирiння, спостерiгаються рiзного роду дефекти кль тинного та гуморального iмунiтету [45].
У моноцитах i макрофагах лептин стимулюе синтез прозапальних цитотшв — TNF-a, 1Л-6 i 1Л-12. 1нду-кована лептином продукцiя TNF-a в мишачих перито-неальних макрофагах пригшчуеться глобулярним ади-понектином через блокування фосфорилювання кшаз родини мггогенактивованих протешкшаз (MAPK — ERK1) [46]. У клгганах Купфера стимульований лшо-полiсахаридом лептин посилюе продукцiю TNF-a, ак-тивуючи р38- i JNK/МАРК-сигнальш шляхи [47].
Lord та сшвавт., вивчаючи Т-клiтинну пролiфера-цiю на мишах, продемонстрували, що лептин пщвищуе продукцiю цитокiнiв Т-хелперами 1-го типу (TH1) — 1Л-2 i штерферону у (IFN-y), i пригнiчуе T-хелперами 2-го типу (TH2) — 1Л-4, що вiдiграе важливу роль у патогенезi автоiмунних захворювань [45]. Дефщит лептину мае протекторну д1ю, зменшуючи продукцiю прозапальних цитокiнiв TH1 i переключаючи фенотип iмунноl вiдповiдi на TH2 [48]. Продемонстровано, що
мишi лши ob/ob резистентнi до експериментально ш-дукованого автоiмунного енцефаломiелiту [49].
Використання лептину як терапевтичного агента обмежене через виражену лептинорезистентнють у бтьшосп ошб, якi страждають вiд ожирiння. На сьо-годш терапiя лептином успiшно використовуеться ттьки у хворих iз генетичним дефщитом лептину або лiподистрофiею [50].
З урахуванням значення лептину у регуляци енер-гетичного обмiну та харчово1 поведiнки актуальним е дослiдження його молекулярних механiзмiв дй для створення ефективних терапевтичних засобiв лiкуван-ня ожиршня та супутнiх захворювань [51].
Адипонектин — колагеноподiбний бiлковий гормон масою 30 кДа, який експресуеться переважно в жиро-вiй тканиш, бере участь у регуляцй катаболiзму жирних кислот, чутливостi до шсулшу, рiвня глюкози в кровi та шших процешв.
Повна молекула адипонектину представлена у виглядi трьох олиомерних комплексiв: тримерiв — LMW-форма (low molecular weight), гексамерiв — MMW-форма (medium molecular weight), а також 12- та 18-мерiв — HMW-форма (high molecular weight) [52]. Мономерiв адипонектину в кровi не виявлено, полiме-ризацiя бiлка вiдбуваеться в середиш адипоцитiв.
Рiвень адипонектину в плазмi вiрогiдно знижений при вюцеральному ожирiннi та патологiчних станах, для яких характерна IP: ЦД2, МС, неалкогольна жиро-ва хвороба печшки, атеросклероз [53, 54]. Вш олиомер-нi форми адипонекину присутнi в кровь Групою вче-них висловлено припущення, що спiввiдношення (а не абсолютна кшьысть) HMW/LMW форм адипонектину в сироватщ кровi мае виршальне значення у визначен-нi чутливосл до iнсулiну периферичних тканин [55]. Помiрна втрата ваги призводить до вщносного збiль-шення спiввiдношення HMW/MMW та зниження аб-солютно1 ктькосп LMW-форми адипонектину в сиро-ватщ кровi [56].
1снують два типи рецепторiв, якi специфiчно взае-модшть з адипонектином: AdipoR1 i AdipoR2. AdipoR1 (375 амiнокислот, молекулярна маса 43 кДа) мае ви-соку афшшсть до глобулярного адипонектину i низь-ку афiннiсть до олиомерних форм гормона. Рецептор у великш кiлькостi експресуеться в скелетних м'язах, меншою мiрою — у мозку, серцi, нирках, печiнцi, плацента, легенях, селезiнцi, лейкоцитах [57].
AdipoR2 (386 амiнокислот, 44 кДа) мае середню афшшсть до обох форм адипонектину. Амшокислот-на послщовшсть AdipoR2 на 66,7 % аналогiчна посль довностi AdipoR1 [58]. AdipoR2 у великш кшькосп експресуеться в скелетних м'язах, печшщ i плацентi, слабо в мозку, серщ, селезiнцi, нирках, лейкоцитах i легенях.
Адипонектин кодуеться геном АРМ1, що розта-шований у хромосомному репош 3q27. Даний репон iдентифiкований як локус, асоцiйований iз розвитком ЦД2 та МС, а ген АРМ1 виступае в ролi гена-кандидата. Декiлька SNP (Single-nucleotide polymorphisms) у промоторi гена АРМ1 асоцiйованi з ризиком розвитку
Рисунок 2. Ефекти адипонектину, обумовлеш активац1ею AMPK та пригшченням NF-kB сигнальних шляхв (адаптовано за Tilg et al.) [59]
ЦД2 в японськш популяци та у кавказщв 1з Франци 1 Скандинави [60—62].
Дв1 групи вчених незалежно одна в1д одно! досль джували наслщки делеци гена АРМ1 на чутливють до 1нсул1ну [63]. Групи КаёолаМ та Mаtsuzаwа виявили, що у мишей 1з нокаутованим геном адипонектину спо-стер1гаеться 1Р, хоча були деяы незначн1 в1дм1нност1 п1д час експерименту у двох груп. КаёолаМ показав, що у мишей 1з генотипом адпонектин+/— розвива-еться 1Р та ПТГ на стандартн1й д1ет1, яи прогресують у мишей адпонектин—/— дозозалежним чином [64]. Група Matsuzawa спостер1гала виражену 1Р у поеднанш з дефектами в пострецепторн1й передач! шсулшового сигналу т1льки п1сля вигодовування мишей 1з нокаутованим геном адипонектину (—/—) д1етою з високим вм1стом жир1в [65].
Scherer вив1в л1н1ю трансгенних мишей 1з трира-зовим п1двищенням р1вня адипонектину в сироватщ кров1. Для дано! модел1 гшерадипонектинеми характерно п1двищення чутливост периферичних тканин до 1нсул1ну за рахунок покращення вуглеводного та лшщного метабол1зму, пов'язаного з п1двищенням активаци АМРК в печ1нц1 й експреси PPAR-y у в1-сцеральнш жировш тканин1. Дан1 тварини ст1йк1 до розвитку 1Р, шдуковано! д1етою з високим вмютом жир1в [66].
АМРК е сенсором енергетичного статусу клггини 1 вщграе ключову роль у забезпеченш системного енер-гетичного балансу за рахунок регулювання прийому гш, маси тта, метабол1зму глюкози та лшщв (рис. 2). Ол1гомерн1 форми адипонектину стимулюють фосфо-рилювання та активацш АМРК у печ1нц1, у той час як глобулярний адипонектин проявляе даний ефект як у скелетних м'язах, так 1 тканиш печшки. Адипонектин знижуе р1вень глюкози в кров1 за рахунок активаци АМРК 1 шпбування АСС. АМРК зб1льшуе продукц1ю
енерги (споживання глюкози i жирних кислот) та ш-пбуе енерговитратш реакци (глюконеогенез i синтез жирних кислот) [67].
Адипонектин стимулюе синтез важливих проза-пальних цитоишв, таких як 1Л-10 та IЛ-1RA (1Л-1 антагонют рецептора), у моноцитах, макрофагах, ден-дритних клгганах, а також пригшчуе утворення штер-ферону у (IFN-y) у ЛПС-стимульованих макрофагах [68]. HMW, але не LMW i MMW олтэмерш форми адипонектину захищають клгтини ендотелш судин в!д апоптозу. При цьому вплив адипонектину на моноцити i макрофаги двоякий. Тример адипонектину пригшчуе секрецш 1Л-6 та IFN-у, що видтяються макрофагами, i стимулюе видшення протизапальних цитоишв 1Л-10 i IЛ-1RA. На противагу цьому HMW-адипонек-тин збшьшуе видшення 1Л-10 Гз моноцилв [69].
Вiсфатин — полшептид Гз молекулярною масою 52 кДа, що складаеться з 491 амшокислотного залиш-ку. У 2005 р. Fukuhara et al. [70] вгдкрив вюфатин — новий адипоцитокш, що експресуеться переважно у вюцеральнш жировш тканиш. Даний гормон мае шсу-лшомГметичну даю, зв'язуючись Гз рецепторами шсулшу в мюцях, що вГдрГзняються вГд сайпв зв'язування шсулшу, i, як наслгдок, покращуе толерантнють до глюкози та вщграе важливу роль у патогенезГ ожирш-ня, IP та ЦД2 [71]. Проте в 2007 р. група Fukuhara et al. зазначила, що описаний ними адипоцитокш був Гден-тифшований рашше шшими лабораторГями як PBEF (pre-B-cell colony enhancing factor) — цитокш, що експресуеться в лГмфоцитах та Nampt (шкотинамщ-фосфорибозилтрансфераза) — ключовим ферментом бюсинтезу шкотинамщаденшдинукпеотиду (НАД) в оргашзмГ ссавщв [70].
Вюфатин зв'язуеться з рецептором шсулшу i стимулюе фосфорилювання субстрапв IRS-1 i IRS-2 з подальшою активащею PI3K-, Akt/PKB-, МАРК-сигнальних шляхГв. Вперше потенцшна роль вь сфатину як шсулшомГметика була продемонстро-вана Fukuhara et al. i ними ж проведена детальна характеристика даного адипоцитокшу. У мишей лшп C57BL/6J та КК^у (експериментальна модель ЦД2) у вщповщ на введення рекомбшантного вюфати-ну спостеркався дозозалежний цукрознижувальний ефект. Хрошчна експресГя гормона за допомогою аде-новГрусного вектора у мишей C57BL/6J i KK-Aу при-зводила до значного зниження концентраций глюкози в плазмь У дослщженш in vitro шсулшомГметичний ефект спостерГгався при концентраций, у 10 разГв ниж-чш порГвняно з шсулшом [71].
У мишей Гз нокаутованим геном вюфатину—/— спо-стерГгалась летальнють п!д час ембрюгенезу у зв'язку з порушенням бюсинтезу НАД. У мишей Гз гетерози-готним генотипом (вюфатин+/—) спостеркаеться на 33 % нижча концентращя адипоцитокшу порГвняно з мишами дикого типу та помГрне пдвищення рГвня глюкози в плазмГ кровГ натще i в постпрандГальний пе-рюд, а також значно вищий рГвень глшеми п!д час ГТТ порГвняно з контрольною групою. ПорГвняно з шсуль ном вюфатин проявляе аналопчну афшнють до шсуль
нового рецептора. Вивчаючи конкурентне зв'язування iнсулiну та вiсфатину/PBEF/Nampt з шсулшовим рецептором, вченi виявили, що адипоцитокiн зв'язуеться з iншими вщ iнсулiну сайтами рецептора i стимулюе його вiдмiнним вiд iнсулiну шляхом [71].
Вюфатин бере участь у регуляци запальних проце-сiв та виступае в ролi iмуномодулятора. Nampt вперше була iдентифiкована у людей у лiмфоцитах перифе-рично! кровi й отримала назву PBEF (pre-B-cell colony enhancing factor) [72]. Введення рекомбшантного вь сфатину стимулюе продукцш прозапальних — 1Л-1Р, TNF-a та 1Л-6 i протизапальних цитокiнiв — 1Л-10, 1Л-1RA моноцитами, а також шдвищуе експресiю поверх-невих костимуляцшних молекул CD54, CD40 i CD80, необхiдних для активаци Т^мфоцитав [73].
Berndt et al. на популяци з 189 чоловiк показали, що концентращя вiсфатину в плазмi кровi та експресiя його мРНК у вюцеральнш жировiй тканинi позитивно корелюе з 1МТ i процентним вмютом жиру в тiлi [74].
Dogru et al. рандомiзували 22 пащенти з ЦД2 без попереднього лшування, 18 пацiентiв iз ПТГ i 40 осiб сформували контрольну групу. У даному дослiдженнi не спостериалось кореляци мiж концентрацiею вюфа-тину та 1МТ, АТ, адипонектином, С-реактивним про-те!ном, iнсулiном, глюкозою, лшдами та HOMA-IR. Проте в груш з ЦД2 вщзначався значно вищий рiвень гормона порiвняно з контрольною групою. У пацiентiв з ПТГ та ЦД2 суттевих вщмшностей у концентраций вь сфатину не спостериалось [75].
TNF-a, прозапальний цитоюн iз молекулярною масою 17 кДа, синтезуеться моноцитами/макрофагами, нейтрофiлами, Т^мфоцитами, а також клiтинами ендотелiю та жирово! тканини. У печiнцi TNF-a про-дукуеться клiтинами Купфера i в значно меншiй юль-кост гепатоцитами [76, 77]. Його дiя опосередковуеть-ся двома типами рецепторiв — TNFR1 (р55) та TNFR2 (р75). На моделi генетично детермшованого ожирiння (ob/ob) вченi продемонстрували протекторний ефект вщ виключення генiв рецепторiв TNF-a (р55 —/— р75 —/—) на розвиток 1Р порiвняно з тваринами з функцюную-чими рецепторами (р55 +/+ р75 +/+). У подальшому при селективному виключеннi окремих гешв вияви-лось, що ключову роль вiдiграе ген TNFR1 [78].
Hotamisligil et al. уперше продемонстрували взаемо-зв'язок мiж експресiею TNF-a та шсулшорезистент-нiстю у жшок з ожиршням та неалкогольним стеа-тогепатитом. Вчеш виявили, що жирова тканина у хворих з ожиршням е важливим джерелом прозапальних цитоышв, зокрема TNF-a, який iндукуе запален-ня та 1Р [79].
На моделях експериментального ожирiння, шду-кованого висококалоршною дiетою (5286 ккал/кг-1) та дiетою з пiдвищеним умiстом ж^в (50 % жирiв вiд загального калоражу), у мишей iз TNF-a +/+ та нока-утованим геном TNF-a (TNF-a —/—) спостерiгалась надмiрна маса тiла порiвняно з контролем, проте вiро-гiдно! рiзницi мiж двома експериментальними групами не вщзначалося. Проте, незважаючи на аналогiчну ди-намiку набирання маси тiла, у мишей iз виключеним
геном TNF-a спостериалась пiдвищена чутливiсть пе-риферичних тканин до шсулшу [80].
Одну з ключових ролей у розвитку TNF-a-щдуко-вано!' 1Р вiдiграе активащя JNK1 (c-Jun amino-terminal kinase). Hirosumi et al. вперше продемонстрували на експериментальних моделях шдукованого дiетою та генетично детермшованого (ob/ob) ожиршня шдви-щення активностi JNK1 в печшщ, м'язовiй та жировiй тканинах. Блокада гена JNK1 призводила до зменшен-ня ожирiння, зниження рiвня гшкеми, резистину та 1Р, пiдвищення сироваткового рiвня адипонектину на обох експериментальних моделях ожиршня. Обробка культури гепатоципв TNF-a призводила до розвитку в них 1Р, яка швелювалась шсля введення iнгiбiтору JNK1. JNK1 щдукуе 1Р шляхом пiдвищеного фосфо-рилювання залишку серину в 307-му положенш в суб-стратi iнсулiнового рецептора — IRS1, тим самим бло-куючи його бюлопчну активнiсть [81].
1ншим посередником у TNF-a-iндукованiй 1Р е IKK-ß [82], що е структурною субодиницею IkB кшази (1КК) — ферменту, який каталiзуе фосфорилювання ш-гiбiторних протешв kB. Ядерний фактор kB (NF-kB) у неактивному сташ, локалiзований у цитоплазмi, пере-бувае в комплексi з шпбггорними проте!нами kB (IkB), переважно iKBa. При фосфорилюваннi iKBa фактор транскрипци NF-kB вивiльняеться iз зв'язку з IkB, мь груе в ядро клгтини i стимулюе транскрипцiю багатьох прозапальних гешв, що кодують синтез адипокшв та цитокiнiв (1Л-6, TNF-a) [83] та порушуе трансдукцш шсулшового сигналу шляхом фосфорилювання за-лишыв серину в IRS-1 [84]. На моделях трансгенних мишей безперервна експрешя IKK-ß на низькому рiвнi в гепатоцитах призводила до активаци NF-kB з подаль-шим розвитком помiрно виражено! 1Р [85]. У хворих на ЦД2 блокування високими дозами асшрину (7 г) IKK-ß призводило до покращення чутливостi до шсулшу пе-риферичними тканинами [86].
Ожиршня характеризуеться пдвищеною експре-сiею в жировш тканинi цитокiнiв родини 1Л-1, серед яких частина мае виражену прозапальну активнiсть — IЛ-1a, 1Л-ф та 1Л-18, а iншi е протизапальними медiа-торами — антагонют рецептора IЛ-1 (IЛ-1Ra) та 1Л-37 [87]. На експериментальних моделях генетично детермшованого та шдукованого дiетою з високим вмiстом жирiв ожиршня продемонстровано пiдвищення актив-ностi LH>1ß у пiддослiдних тварин. На думку Moschen et al., за умови патолопчного ожирiння саме жирова тканина е основним джерелом 1Л-ф, оскшьки його екс-пресiя значно вища в пiдшкiрнiй/вiсцеральнiй жировiй тканиш порiвняно з печiнкою [88].
Цитоюни — члени родини 1Л-1 — беруть участь у метаболiзмi глюкози та в розвитку 1Р [89]. Надмiр-не видiлення 1Л- 1ß жировою тканиною у мишей iз генетично детермшованим ожирiнням та 1Р конт-ролюе чутливiсть гепатоцитiв до шсулшу [90]. 1Л-ф на транскрипцiйному рiвнi зменшуе експресiю субстрату iнсулiнового рецептора IRS-1 через ERK-залежш та незалежш механiзми, тим самим провокуючи розвиток 1Р [91]. Введення мишам iз дiет-iндукованим ожи-
ршням нейтратзуючих анти-1Л-1р-антит1л ХОМА 052 призводило до тдвищення чутливост1 периферичних тканин до шсулшу й покращення Р-кл1тинно1 функци [92]. Л1кування хворих на ЦД2 рекомбшантним люд-ським 1Л-1Ка покращуе гл1кем1чний контроль [93].
Резистин був щентифшований у 2001 рощ як гормон жирово! тканини, експрешя якого пригн1чуеться тсля введення агон1ст1в PPAR-y [94]. В оргашзм1 тва-рин адипоциток1н переважно синтезуеться преадипо-цитами та складаеться з1 114 ам1нокислотних залишыв. У той час як у мишей експрешя резистину в1дбуваеться виключно в бшй жиров1й тканин1, у людини резистин в основному секретуеться циркулюючими моноцитами [95] 1 тльки на 64 % гомолопчний резистину мишей [96].
В експериментальних тварин 1з генетично детермь нованим ожиршням 1 д1абетом (модел1 оЪ/оЪ 1 ёЪ/ёЪ) спостер1гаеться п1двищення концентраций резистину в сироватщ. Введення резистину мишам призво-дить до розвитку ПТГ, а в мишей 1з д1ет-1ндукованим ожир1нням на фон1 ш'екцш моноклональних антит1л до резистину вщзначалось зменшення 1Р та знижен-ня гшерглшеми [97—99]. 1нфуз1я резистину в умовах нормоглшеми 1 гшершсулшеми шдукуе печ1нкову, але не периферичну резистентнють до 1нсул1ну у щур1в 1, таким чином, в!дпов!дальна за шдвищення швидкост1 утворення глюкози печ1нкою [97]. У мишей 1з нокау-тованим геном резистину спостер1гаеться покращення гомеостазу глюкози, що обумовлено п1двищенням ак-тивност1 АМРК 1 зниженням експреси ген1в основних фермент1в глюконеогенезу в печшщ [100]. Кр1м того, резистин шдукуе експресш SOCS-3, транскрипцшно-го фактора, який е негативний регулятором передач! шсулшового сигналу [101].
Вс1 ц1 дан1 св1дчать про те, що збтьшення секре-ци резистину у тварин призводить до ожиршня 1 1Р, що може бути сполучною ланкою м1ж ожир1нням 1 ЦД. Роль резистину в оргашзм1 людини е менш ви-значеною. За даними епщемюлопчних досл1джень не вдалось виявити кореляцшних взаемозв'язк1в м1ж вм1стом резистину в кров1 1 розвитком ожиршня та 1Р [102, 103].
1Л-6 — прозапальний циток1н, синтезуеться акти-вованими моноцитами, менше ф1бробластами, ендоте-л1ем при запаленн1, гшокси, ди бактер1альних ендоток-син1в [104]. До 30 % циркулюючого 1Л-6 синтезуеться адипоцитами [105], причому у вюцеральнш жировш тканин1 у 2—3 рази вище пор1вняно з п1дшк1рною [106].
В1домо, що ожир1ння, МС, ЦД2 супроводжуються запаленням жирово! тканини. При даних патолопчних станах секрец1я 1Л-6 п1двищуеться 1 його концентра-щя в кров1 зростае, досягаючи значень 100 пг/мл [107, 108] пор1вняно з референтним значенням в 1—2 пг/мл у здорових добровольщв. Стутнь п1двищення р1вня 1Л-6 незалежно асоцшований 1з виражен1стю 1Р [109] та е шдикатором зб1льшення маси жирово! тканини в оргашзм1 [110].
На культур! адипоципв продемонстровано, що три-вала експозиц1я з 1Л-6 призводить до пригшчення екс-
npeciï гешв IRS-1 та GLUT-4, що проявляеться змен-шенням iнсулiнзалежного засвоення глюкози [111]. KpiM того, за даних умов 1Л-6 зменшуе експресiю гена адипонектину та активуе експресш низки циток!шв, у тому числ! TNF-a [111, 112].
У гепатоцитах 1Л-6 сприяе вивiльненню глюкози, стимулюе глiкогенолiз за рахунок активаци' глшоген-фосфорилази i гальмування iнсулiнзалежного синтезу глшогену [113]. Молекулярний механiзм iнгiбуючого впливу 1Л-6 на дiю iнсулiну в печшщ полягае в синтезi SOSC-3, який, зв'язуючись iз IRS-1, блокуе передачу шсулшового сигналу в!д його рецептора [114].
У мишей iз генетичним нокаутом гена 1Л-6—/— спо-стерiгаеться ожирiння, збiльшення на 50—60 % кшь-костi жирово! тканини, гiперглiкемiя та порушуеться засвоення глюкози, що свщчить про розвиток 1Р на системному рiвнi. Також так! експериментальш твари-ни не здатш до тривалих ф!зичних навантажень, а засвоення кисню п!д час тренування у них нижче, шж у контрол! [115].
Суперечливi результати отримаш також при ви-вченш ди' 1Л-6 на чутливють тканин до шсулшу на системному р!вш. При введенш 1Л-6 людиш або гризунам вщзначено як полшшення, так i вщсутнють ефекту або ж попршення ди' шсулшу на р!вш щлого оргашзму [113, 116, 117]. Одшею з причин протилежних резуль-тапв ди' 1Л-6 на шсулшовий сигнальний шлях можуть бути особливост ефеклв циток!ну в м'язовш тканин!. Якщо в печшкових i жирових клгганах 1Л-6 сприяе розвитку IP, то в м'язових вш, навпаки, посилюе ефек-ти шсулшу [118]. Причини дуалютичних ефеклв 1Л-6 на дш шсулшу в р!зних тканинах оргашзму до к!нця не з'ясоваш. Проте, на думку Шварца, певне значен-ня може мати часова характеристика: шдвищуеться секрещя 1Л-6 транзиторно, як при ф!зичнш активнос-ri, або перманентно, як при хрошчнш системнш за-пальнш вщповщ, що типово для ожиршня, МС, ЦД2. Короткочасне пдвищення концентраций 1Л-6 у кров! i тканинах служить сигналом енергетичного дефщиту й посилюе дш шсулшу в м'язових клгганах i пригшчуе його в тканинах, що постачають енергетичш субстанций печшка i жирова тканина. Мабуть, у цьому поляга-ють причини р!зних, часом протилежних, ефеклв 1Л-6 на обмшш процеси, особливо на дш шсулшу в тканинах [119].
Список лператури
1. Reaven G.M. Role of insulin resistance in human disease / G.M. Reaven //Diabetes. - 1988. - V. 37. - P. 1595-1607.
2. Kaplan N.M. The deadly quartet: upper-body obesity, glucose intolerance, hypertriglyceridemia and hypertension / N.M. Kaplan //Arch. Intern. Med. - 1989. - V 149. - P. 1514-1520.
3. Henefeld M. Das metabolische Syndrome. Deutsch / M. Henefeld, W Leonhardt // Ges. Wes. - 1980. - V. 36. -P. 545-551.
4. DeFronzo R.A. Insulin resistance, lipotoxicity, type 2 diabetes and atherosclerosis: the missing links. The Claude Bernard Lecture, 2009/R.A. DeFronzo //Diabetologia. - Vol. 53, № 7. - P. 12701287.
5. Body mass index and mortality in a prospective cohort of US adults/E.E. Calle, M.J. Thun, J. M. Petrelli [et al.]//N. Engl. J. Med. — 1999. — Vol. 341. — P. 1097-1105.
6. The disease burden associated with overweight and obesity / A. Must, J. Spadano, E.H. Coakley // JAMA. — 1999. — Vol. 282. — P. 1523-1529.
7. Insulin resistance and hypersecretion in obesity. European Group for the Study of Insulin Resistance (EGIR) / E. Ferrannini, A. Natali, P. Bell [et al.]// J. Clin. Invest. — 1997. — Vol. 100. — P. 1166-1173.
8. What are the physical characteristics associated with a normal metabolic profile despite a high level of obesity in postmeno-pausal women?/ M. Brochu, A. Tchernof, I.J. Dionne [et al.]// J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2001. — Vol. 86. — P. 1020-1025.
9. The metabolically healthy but obese individual presents a favorable inflammation profile / A.D. Karelis, M. Faraj, J.P. Bastard [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2005. — Vol. 90. — P. 4145-4150.
10. Karelis A.D. Can we identify metabolically healthy but obese individuals (MHO)?/A.D. Karelis, M. Brochu, R.. Rabasa-Lhoret//Diabetes Metab. 2004. — Vol. 30. — P. 569-572.
11. Body mass index, metabolic syndrome, and risk of type 2 diabetes or cardiovascular disease / J.B. Meigs, P.W. Wilson, C.S. Fox // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2006. — Vol. 91. — P. 2906-2912.
12. Impaired fasting glucose and impaired glucose tolerance: implication for care / D.M. Narthan, M.B. Davidson, R.A. De Fronzo [etal.]//Diabetes Care. — 2007. — Vol. 30. — P. 753-759.
13. Identification of individuals with insulin resistance using routine measurements / S.E. Stern, K. Williams, E. Ferranini [et al.]// Diabetes. — 2005. — Vol. 54. — P. 333-339.
14. The International Expert Committee. International Expert Committee report on the role of the A1C assay in the diagnosis of diabetes //Diabetes Care. — 2009. — Vol. 32, № 7. — P. 1327-1334.
15. American Diabetes Associations. Diagnosis and classification ofdiabetes mellitus//Diabetes Care. — 2010. — S. suppl. 1. — S. 62-69.
16. Строев Ю.И., Цой М.В., Чурилов Л.П., Шишкин А.Н. Классические и современные представления о метаболическом синдроме. Ч. 2. Патогенез // Вестн. С.-Петерб. ун-та. — Сер. 11, Вып. 4. — 2007. — С. 3-15.
17. Bjorntorp P. «Portal» adipose tissue as the generator of risk factors for cardiovascular disease and diabetes/P. Bjorntorp//Arteriosclerosis. — 1990. — Vol. 10. — P. 493-496.
18. Lipoprotein lipase regulation by insulin and glucocorticoid in subcutaneous and omental adipose tissues from obese women and men / S.K. Fried, C.D. Russsell, N.L. Grauso, R.E. Brolin // J. Clin. Invest. — 1991. — Vol. 92. — P. 2191-2198.
19. Glucocorticoids down-regulate glucose uptake capacity and insulin-signalling proteins in omental but not subcutaneous adipocytes /M. Lundgren, J. Buren, T. Ruge [et al.]// J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2004. — Vol. 89. — P. 2989-2997.
20. Малижев В. О. Дисфункця жировог тканини як виршальний чинник розвитку цукрового дiабету 2 типу // Здоров'я Украгни. — 2007. — № 10/1.
21. The glucose fatty-acid cycle. Its role in insulin sensitivity and the metabolic disturbances of diabetes mellitus / P.J. Randle, P.B. Garland, C.N. Hales, E.A. Newsholme//Lancet. — 1963. — Vol. 13, № 1. — P. 785-789.
22. Effect of long chain triglyceride infusion on glucose metabolism in man / D. Thiebaud, R. A. DeFronzo, E. Jacot [et al.] // Metabolism. — 1982. — Vol. 31, № 11. — P. 1128-1136.
23. Effect of fatty acids on glucose production and utilization in man/E. Ferrannini, E.J. Barrett, S. Bevilacqua, R.A. DeFron-zo // Journal of Clinical Investigation. — 1983. — Vol. 72, № 5. — P. 1737-1747.
24. Interaction between glucose and free fatty acid metabolism in human skeletal muscle/D.E. Kelley, M. Mokan, J.A. Simoneau, L.J. Mandarino // Journal of Clinical Investigation. — 1993. — Vol. 92, № 1. — P. 91-98.
25. Effects of free fatty acids on glucose transport and IRS-1-associated phosphatidylinositol 3-kinase activity / A. Dresner, D. Laurent, M. Marcucci [et al.]// Journal of Clinical Investigation. — 1999. — Vol. 103, № 2. — P. 253-259.
26. Shulman G.I. Cellular mechanisms of insulin resistance / G.I. Shulman // Journal of Clinical Investigation. — 2000. — Vol. 106, № 2. — P. 171-176.
27. Inhibition of ceramide synthesis ameliorates glucocorti-coid-, saturated-fat-, and obesity-induced insulin resistance / W.L. Holland, J.T. Brozinick, L.P. Wang [et al.]// Cell Metab. — 2008. — Vol. 5. — P. 167-179.
28. Local and systemic insulin resistance resulting from hepatic activation of IKK-beta and NF-kappaB / D. Cai, M. Yuan,
D.F. Frantz//NatK) Med. — 2005. — Vol. 11. — P. 183-190.
29. Groop L.C. Insulin resistance and insulin deficiency in the pathogenesis of type 2 (non-insulin-dependent) diabetes mellitus: errors of metabolism or of methods? / L.C. Groop, E. Widün, E. Ferrannini //Diabetologia. — 1993. — Vol. 36, № 12. — P. 1326-1331.
30. Майоров А.Ю. Методы количественной оценки инсули-норезистентности /А.Ю. Майоров, К.А. Урбанова, Г.Р. Гал-стян// Ожирение и метаболизм. — 2009. — № 2. — С. 19-23.
31. Алишева Е.К. Методы ранней диагностики инсули-норезистентности / Е.К. Алишева, Е.И. Красильникова,
E.В. Шляхто // Артериальная гипертензия. — 2002. — Т. 8, № 1. — С. 29-34.
32. DeFronz.o R.A. Glucose clamp technique: a method for quantifying insulin secretion and resistance / R.A. DeFronz.o, J.D. Tobin, R. Andres // American Journal of Physiology. — 1979. — Vol. 237, № 3. — P. 214-223.
33. Homeostasis model assessment: insulin resistance and b-cell function from fasting plasma glucose and insulin concentrations in man/D.R. Matthews, J.P. Hosker, A.S. Rudenski[et al.]// Diabetologia. — 1985. — Vol. 28, № 7. — P. 412-419.
34. Wallace T.M. Use and abuse of HOMA modeling / T.M. Wallace, J.C. Levy, D.R. Matthews // Diabetes Care. — 2004. — Vol. 27, № 6. — P. 1487-1495.
35. Homeostasis model assessment closely mirrors the glucose clamp technique in the assessment of insulin sensitivity /E. Bonora, G. Targher, M. Alberichie [et al.] // Diabetes Care. — 2000. — Vol. 23. — P. 57-63.
36. Comparison of several insulin sensitivity indices derived from basal plasma insulin and glucose levels with minimal model indices / D.A. Garcia-Estevez, D. Araujo-Vilar, G. Fiestras-Janeiro//Horm. Metab. Res. — 2003. — Vol. 35. — P. 13-17.
37. Инсулиновая резистентность и роль гормонов жировой ткани в развитии сахарного диабета: пособие для врачей / Дедов И.И., Балаболкин М.И., Мамаева Г.Г. [и др.] // М, 2005. — 88 с.
38. Friedman J.M. Leptin at 14 y of age: an ongoing story / J.M. Friedman //Am. J. Clin. Nutr. — 2009. — Vol. 89(Suppl.). — P. 973-979.
39. Identification and expression cloning of a leptin receptor, OB-R / L.A. Tartaglia, M. Dembski, X. Weng [et al.] // Cell. — 1995. — Vol. 83. — P. 1263-1271.
40. A novel leptin receptor isoform in rat/M.Y. Wang, Y. Zhou, C.B. Newgard, R.H. Unger//FEBSLett. — 1998. — Vol. 392. — P. 87-90.
41. Abnormal splicing of the leptin receptor in diabetic mice / G.H. Lee, R. Proenca, J.M. Montez [et al.]//Nature. — 1996. — Vol. 379. — P. 632-635.
42. Minokoshi Y. Role of AMP-activated protein kinase in leptin-induced fatty acid oxidation in muscle/ Y. Minokoshi, B.B. Kahn // Biochem. Soc. Trans. — 2003. — Vol. 31. — P. 196-201.
43. AMPK expression and phosphorylation are increased in rodent muscle after chronic leptin treatment / G.R. Steinberg, J.W.E. Rush, D.J. Dyck//Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. — 2003. — Vol. 284. — P. 648-654.
44. Mohammed J. Adipokines and pathogenesis of nonalcoholic fatty liver disease / J. Mohammed, Y. Zobair// AnCha Baranova. — 2008. — 192 p.
45. Leptin modulates the T-cell immune response and reverses starvation-induced immunosuppression / G.M. Lord, G. Matarese, J.K Howard [et al.]// Nature. — 1998. — Vol. 394, № 6696. — P. 897-901.
46. Globular adiponectin decreases leptin-induced tumor necrosis factor-o expression by murine macrophages: involvement of cAMP-PKA and MAPKpathways / T. Zhao, M. Hou, M. Xia [et al.]// Cell Immunol. — 2005. — Vol. 238, № 1. — P. 19-30.
47. Leptin enhances TNF-o production via p38 and JNK MAPK in LPS-stimulated Kupffer cells / J. Shen, I. Sakaida, K. Uchida [et al.]//Life Sci. — 2005. — Vol. 77. — P. 1502-1515.
48. Leptin-deficient (ob/ob) mice are protected from T cell-mediated hepatotoxicity: role of tumor necrosis factor-б and 1Л-18 / R. Faggioni, J. Jones-Carson, D.A. Reed [et al.] // Proc. Natl Acad. Sci. USA. — 2000. — Vol. 97, № 5. — P. 2367-2372.
49. Requirement for leptin in the induction and progression of autoimmune encephalomyelitis / G. Matarese, A. Di Giacomo, V. Sanna [et al.] // J. Immunol. — 2001. — Vol. 166, № 10. — P. 5909-5916.
50. Gorden P. The clinical uses of leptin / P. Gorden, O. Gavrilova // Curr. Opin. Pharmacol. — 2003. — Vol. 3. — P. 655-659.
51. Кобиляк Н.М. Патофiзiологiчна роль лептину у роз-витку ожирння та супуттх захворювань / Н.М. Кобиляк, М.М. Кондро, О.В. Вiрченко, Т.М. Фалалеева // Експеримен-тальна та клшчна фiзiологiя i бiохiмiя. — 2013. — № 3 (63). — С. 55-63.
52. Structure-function studies of the adipocyte-secreted hormone Acrp30/adiponectin. Implications for metabolic regulation and bioactivity / U.B. Pajvani, X. Du, T.P. Combs [et al]// J. Biol. Chem. — 2003. — Vol. 278, № 11. — P. 9073-9085.
53. Патофiзiологiчна роль адипонектину врозвитку ожи-ршня та супуттх захворювань / Н.М. Кобиляк, Т.П. Михаль-чишин, О.А. Савченюк, Т.М. Фалалеева // Свт медицини та бюлоги. — 2013. — № 3(40), ч. 2. — С. 81-87.
54. Михальчишин Т.П. Гiпоадипонектинемiя у хворих на цукровий дiабет типу 2 з неалкогольною жировою хворобою
nemHKU / T.n. MuxaMbnurnun, n.M. Eodnap, H.M. Ko6mhk // Ендокрuномогw. — 2013. — T. 18, № 2. — C. 18-25.
55. Complex distribution, not absolute amount of adiponectin, correlates with thiazolidinedione-mediated improvement in insulin sensitivity / U.B. Pajvani, M. Hawkins, T.P. Combs [et al.] // J. Biol. Chem. — 2004. — Vol. 279, № 13. — Vol. 12152-12162.
56. Changes of adiponectin oligomer composition by moderate weight reduction / T. Bobbert, H. Rochlitz, U. Wegewitz [et al.]// Diabetes. — 2005. — Vol. 54, № 5. — P. 2712-2719.
57. Cloning of adiponectin receptors that mediate antidiabetic metabolic effects / T. Yamauchi, J. Kamon, Y. Ito [et al.] // Nature. — 2003. — Vol. 423, № 6941. — P. 762-769.
58. Adiponectin and adiponectin receptors in insulin resistance, diabetes, and the metabolic syndrome/ T. Kadowaki, N. Yamauchi, N. Kubota [et al.]// J. Clin. Invest. — 2006. — Vol. 116, № 7. — P. 1784-1792.
59. Tilg H. Adipocytokines: mediators linking adipose tissue, inflammation and immunity / H. Tilg, A.R. Moschen // Nat. Rev. Immunol. — 2006. — Vol. 6, № 10. — P. 772-783.
60. Genetic variation in the gene encoding adiponectin is associated with an increased risk of type 2 diabetes in the Japanese population / K. Hara, P. Boutin, Y. Mori [et al.] // Diabetes. — 2002. — Vol. 51. — P. 536-540.
61. Single-nucleotide polymorphism haplotypes in the both proximal promoter and exon 3 of the APM1 gene modulate adipocytesecreted adiponectin hormone levels and contribute to the genetic risk for type 2 diabetes in French Caucasians / F. Vasseur, N. Helbecque, C. Dina [et al.] // Hum. Mol. Genet. — 2002. — Vol. 11. — P. 2607-2614.
62. Single nucleotide polymorphisms in the proximal promoter region of the adiponectin (APM1) gene are associated with type 2 diabetes in Swedish Caucasians / H.F. Gu, A. Abulaiti, C.G. Ostenson [et al.]//Diabetes. — 2004. — Vol. 53 (Suppl. 1). — P. 31-35.
63. Adiponectin — a key adipokine in the metabolic syndrome/ J.P. Whitehead, A.A. Richards, I.J. Hickman // Diabetes Obes. Metab. — 2006. — Vol. 8, № 3. — P. 264-280.
64. Disruption adiponectin causes insulin resistance neo-intimal formation /N. Kubota, Y. Terauchi, T. Yamauchi [et al.]// J. Biol. Chem. — 2002. — Vol. 277. — P. 25863-25866.
65. Diet-induced insulin resistance in mice lacking adiponectin/ ACRP30 / N. Maeda, I. Shimomura, K. Kishida [et al.] // Nat. Med. — 2002. — Vol. 8. — P. 731-737.
66. A transgenic mouse with a deletion in the collagenous domain ofadiponectin displays elevated circulating adiponectin and improved insulin sensitivity/ T.P. Combs, U.B. Pajvani, A.H. Berg [et al.]//Endocrinology. — 2004. — Vol. 145. — P. 367-383.
67. Adiponectin stimulates glucose utilization and fatty-acid oxidation by activating AMP-activated protein kinase / T. Yamauchi, J. Kamon, Y. Minokoshi [et al.]// Nature Med. — 2002. — Vol. 8, № 11. — P. 1288-1295.
68. Adiponectin induces the anti-inflammatory cytokines IL-10 and IL-1RA in human leukocytes / A.M. Wolf, D. Wolf, H. Rumpold [et al.] // Biochem. Biophys. Res. Commun. — 2004. — Vol. 323. — P. 630-635.
69. Selective suppression ofendothelial cell apoptosis by the high molecular weight form of adiponectin /H.N. Kobayashi, S. Ouchi, K. Kihara [et al.] // Circ. Res. — 2004. — Vol. 94, № 4. — P. 27-31.
70. Retraction / A. Fukuhara, M. Matsuda, M. Nishizawa [et al.]// Science. — 2007. — Vol. 318, № 5850. — P. 565.
71. Visfatin: a protein secreted by visceral fat that mimics the effects of insulin / A. Fukuhara, M. Matsuda, M. Nishizawa [et al.]// Science. — 2005. — Vol. 307, № 5708. — P. 426-430.
72. Cloning and characterization of the cDNA encoding a novel human pre-B-cell colony-enhancing factor / B. Samal, Y. Sun, G. Stearns [et al.] // Mol. Cell. Biol. — 2007. — Vol. 14. — P. 1431-1437.
73. Visfatin, an adipocytokine with proinflammatory and immunomodulating properties/A. R. Moschen, A. Kaser, B. Enrich [et al.]// J. Immunol. — 2007. — Vol. 178. — P. 1748-1758.
74. Plasma visfatin concentrations and fat depot-specific mRNA expression in humans / J. Berndt, N. Kloting, S. Kralisch [et al.]// Diabetes. — 2005. — Vol. 54. — P. 2911-2916.
75. Plasma visfatin levels in patients with newly diagnosed and untreated type 2 diabetes mellitus and impaired glucose tolerance / T. Dogru, A. Sonmez, I. Tasci [et al.] // Diabetes Res. Clin. Pract. — 2005. — Vol. 76. — P. 24-29.
76. Tilg H. Cytokines in alcoholic and non-alcoholic steatohepatitis/H. Tilg, A.M. Diehl//N. Engl. J. Med. — 2000. — Vol. 343. — P. 1467-1476.
77. Михальчишин Г.П. Рiвень чинника некрозу пухлин альфа i його кореляцшт взаемозв'язки у хворих на цукровий дiабет типу 2 i3 неалкогольною жировою хворобою печтки. / Г.П. Михальчишин, П.М. Боднар, Н.М. Кобиляк // Клтчна ендокринологiя та ендокринна хiрургiя. — 2014. — № 1(46). —
C. 33-40.
78. Tartaglia L.A. Two TNF receptors / L.A. Tartaglia,
D.V. Goeddel// Immunol. Today. — 1992. — Vol. 13. — P. 151153.
79. Hotamisligil G.S. Adipose expression of tumor necrosis factor-alpha: direct role in obesity-linked insulin resistance/G.S. Hotamisligil, N.S. Shargill, B.M. Spiegelman // Science. — 1993. — Vol. 259. — Р. 87-91.
80. Protection from obesity-induced insulin resistance in mice lacking TNF-alpha function / K.T. Uysal, S.M. Wiesbrock, M.W. Marino [et al.]// Nature. — 1997. — Vol. 389. — P. 610-614.
81. A central role for JNK in obesity and insulin resistance / J. Hirosumi, G. Tuncman, L. Chang [et al.]// Nature. — 2002. — Vol. 21, № 420. — P. 333-336.
82. Reversal of obesity- and diet-induced insulin resistance with salicylates or targeted disruption of Ikk-в / M. Yuan, N. Konstantopoulos, J. Lee [et al.] // Science — 2001. — Vol. 293. — P. 1673-1677.
83. Shoelson S.E. Inflammation and the IKK-P /I-kB/NF-KB axis in obesity- and diet-induced insulin resistance / S.E. Shoelson, J. Lee, M. Yuan // Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. — 2003. — Vol. 27. — P. 49-52.
84. Serine phosphorylation of insulin receptor substrate 1 by inhibitor kB kinase complex / Z. Gao, D. Hwang, F. Bataille [et al.]// J. Biol. Chem. — 2002. — Vol. 277. — P. 48115-48121.
85. Local and systemic insulin resistance resulting from hepatic activation of IKK-P and NF-kB / D. Cai, M. Yuan, D.F. Frantz [et al.]//Nat. Med. — 2005. — Vol. 11. — P. 183-190.
86. Mechanism by which high-dose aspirin improves glucose metabolism in type 2 diabetes / R.S. Hundal, K.F. Petersen, A.B. Mayerson [et al.]// J. Clin. Invest. — 2002. — Vol. 109. — P. 1321-1326.
87. Dinarello CA. Interleukin-1 in the pathogenesis and treatment of inflammatory diseases / C.A. Dinarello // Blood. — 2011. — Vol. 117. — P. 3720-3732.
88. Adipose and liver expression of IL-1 family members in morbid obesity and effects of weight loss / A.R. Moschen, C. Molnar,
B. Enrich [et al.] // Mol. Med. — 2011. — Vol. 17, № 7-8. — P. 840-845.
89. Михальчишин Г.П. Pieem 1Л-1в та його кореляцшт взаемозв'язки у хворих на цукровий dia6em типу 2 i3 неалкогольною жировою хворобою печнки. / Г.П. Михальчишин, П.М. Боднар, Н.М. Кобиляк // Ендокринологiя. — 2013. — № 4. — С. 21-28.
90. Interleukin-1beta may mediate insulin resistance in liver-derived cells in response to adipocyte inflammation / O. Nov, A. Kohl, E.C. Lewis et al. // Endocrinology. — 2010. — Vol. 151. — P. 4247-4256.
91. Interleukin-1 receptor antagonist is upregulated during diet-induced obesity and regulates insulin sensitivity in rodents / E. Somm, P. Cettour-Rose, C. Asensio [et al.] // Diabetologia. — 2006. — Vol. 49. — P. 387-393.
92. XOMA 052, an anti-IL-1{beta} monoclonal antibody, improves glucose control and {beta}-cell function in the diet-induced obesity mouse model/A.M. Owyang, K. Maedler, L. Gross [et al.]//Endocrinology. — 2010. — Vol. 151. — P. 2515-2527.
93. Interleukin-1-receptor antagonist in type 2 diabetes mellitus/ C.M. Larsen, M. Faulenbach, A. Vaag[et al.]//N. Engl. J. Med. — 2007. — Vol. 356. — P. 1517-1526.
94. A cysteine-rich adipose tissue-specific secretory factor inhibits adipocyte differentiation / K.H. Kim, K. Lee, Y.S. Moon, H.S. Sul// J. Biol. Chem. — 2001. — Vol. 276. — P. 11252-11256.
95. The hormone resistin links obesity to diabetes /
C.M. Steppan, S.T. Bailey, S. Bhat[et al.]//Nature. — 2001. — Vol. 409. — P. 307-312.
96. Banerjee R.R. Resistin: molecular history and prognosis / R.R. Banerjee, M.A. Lazar// J. Mol. Med. — 2003. — Vol. 81. — P. 218-226.
97. Abnormal glucose homeostasis due to chronic hyperresistinemia / S.M. Rangwala, A.S. Rich, B. Rhoades [et al.]//Diabetes. — 2004. — Vol. 53. — 1937-1941.
98. Adipose-derived resistin and gut-derived resistin-like molecule-selectively impair insulin action on glucose production / M.W. Rajala, S. Obici, P.E. Scherer, L. Rossetti // J. Clin. Invest. — 2005. — Vol. 111. — P. 225-230.
99. Adenovirus-mediated chronic hyper-resisünemia' leads to in vivo insulin resistance in normal rats / H. Satoh, M.T. Nguyen, P.D. Miles [et al.]//J. Clin. Invest. — 2004. — Vol. 114. — P. 224-231.
100. Loss of resistin improves glucose homeostasis in leptin deficiency/ Y. Qi, Z. Nie, Y.S. Lee [et al]//Diabetes. — 2006. — Vol. 55. — P. 3083-3090.
101. SOCS-3 inhibits insulin signaling and is up-regulated in response to tumor necrosis factor-a in the adipose tissue of obese mice / B. Emanuelli, P. Peraldi, J. Filloux [et al.] // J. Biol. Chem. — 2001. — Vol. 276. — P. 47944-47949.
102. Nagaev J. Insulin resistence and type 2 diabetes are not related to resistin expression in human fat cells or skelet muscle / J. Nagaev, U. Smith // Biochem Biophys Re Commun. — 2001. — Vol. 285. — P. 561-564.
103. Increased resistin blood levels are not associated with insulin resistance in patients with renal disease / J.T. Kielstein,
B. Becker, S. Graf [et al.] // Am. J. Kidney Dis. — 2003. — Vol. 42. — P. 62-66.
104. The interleukin-6 (-174) G/C promoter polymorphism is associated with type-2 diabetes mellitus in Native Americans and Caucasians / B. Vozarova, J.M. Fernandez-Real, W.C. Knowler [et al.]//Hum. Genet. — 2003. — V 112. — P. 409-413.
105. 5-amino-imidazole carboxamide riboside acutely potentiates glucose-stimulated insulin secretion from mouse pancreatic islets by KATP channeldependent and independent pathways/C. Z. Wang, Y. Wang, A. Di [et al.]//Biochem. Biophys. Res. Commun. — 2005. — V. 330. — P. 1073-1079.
106. Interleukin-6 acts as insulin sensitizer on glycogen synthesis in human skeletal muscle cells by phosphorylation ofSer473 of Akt /
C. Weigert, A.M. Hennige, K.. Brodbeck [et al.]// Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. — 2005. — V. 289. — P. 251-257.
107. Pickup J. C. Inflammation and activated innate immunity in the pathogenesis of type 2 diabetes / J. C. Pickup // Diabetes Care. — 2004. — V 27. — P. 813-823.
108. Circulating interleukin-6 in relation to adiposity, insulin action, and insulin secretion / B. Vozarova, C. Weyer, K. Hanson [et al.]//Obes. Res. — 2001. — V. 9. — P. 414-417.
109. Adipose tissue IL-6 content correlates with resistance to insulin activation of glucose uptake both in vivo and in vitro / J.P. Bastard, M. Maachi, J.T. Van Nhieu [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2002. — V 87. — P. 2084-2089.
110. Interleukin-6 and tumor necrosis factor — alpha are not increased in petients with Type 2 diabetes: evidence that plasma interleukin-6 is related to fat mass and not insulin responsiveness / A.L. Carrey, C.R. Bruce, M. Sacchetti [et al.] // Diabetologia. — 2004. — V 47. — P. 1029-1037.
111. Rotter V. Interleukin-6 (IL-6) induces insulin resistance in 3T3-L1 adipocytes and is, like IL-8 and tumor necrosis factor-
alpha, overexpressed in human fat cells from insulin-resistant subjects / V. Rotter, I. Nagaev, U. Smith // J. Biol. Chem. —
2003. - V 278. - P. 45777-45784.
112. Adiponectin gene expression and secretion is inhibited by interleukin-6 in 3T3-L1 adipocytes / M. Fasshauer, S. Kralisch, M. Klier [et al.]// Biochem. Biophys. Res. Commun. — 2003. — V 301. - P. 1045-1050.
113. Chronic exposure to interleukin-6 causes hepatic insulin resistance in mice / P.J. Klover, T.A. Zimmers, L.G. Koniaris, R.A. Mooney//Diabetes. - 2003. - V 52. - P. 2784-2789.
114. Suppressor of cytokine signalling 3 expression and insulin resistance in skeletal muscle of obese and type 2 diabetic patients / J. Rieusset, K. Bouzakri, E. Chevillotte [et al.] // Diabetes. —
2004. - V 53. - P. 2232-2241.
115. Interleukin-6-deficient mice develop mature-onset obesity / V. Wallenius, K. Wallenius, B. Ahren [et al.] // Nat. Med. - 2002. - V 8. - P. 75-79.
116. Differential effects of interleukin-6 and-10 on skeletal muscle and liver insulin action in vivo / H.J. Kim, T. Higashimori, S.Y. Park [et al.]// Diabetes. - 2004. - V 53. - P. 1060-1067.
117. Mooney R.A. Counterpoint: interleukin-6 does not have a beneficial role in insulin sensitivity and glucose homeostasis / R.A. Mooney// J. Appl. Physiol. - 2007. - V 102. - P. 816-818.
118. Effect of endotoxin-induced monokines on glukose metabolism in the muscle cell line L6 / M.D. Lee, A. Zentella, W. Vine [et al.]//Proc. Natl. Alad. Sci. USA. - 1987. - V. 84. -P. 2590-2594.
119. Двойственная роль интерлейкина-6 в развитии ин-сулинорезистентности / В. Шварц // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. — 2010. — № 1. — С. 40-47.
Отримано 12.12.14 Ш
КобылякН.М.1, Кириенко Д.В.2
1 Национальный медицинский университет имени А.А. Богомольца, г. Киев
2 Киевский городской клинический эндокринологический центр
ЛАБОРАТОРНАЯ ДИАГНОСТИКА ОТДЕЛЬНЫХ
КОМПОНЕНТОВ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА
Резюме. Метаболический синдром представляет собой комплекс взаимосвязанных факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и сахарного диабета. Распространенность метаболического синдрома прогрессивно растет по всему миру вследствие увеличения численности людей с ожирением и неправильным образом жизни. В статье представлено определение понятия инсулинорезистентности и нарушения эндокринной функции жировой ткани как основных патогенетических звеньев, которые объединяют основные кластеры метаболического синдрома. Продемонстрировано, что метаболический синдром является комплексной медицинской проблемой, решение которой должно быть направлено на снижение распространенности ожирения, повышение физической активности населения и раннее выявление с целью модификации факторов риска, которые приводят к развитию сахарного диабета типа 2 и сердечно-сосудистых заболеваний.
Ключевые слова: метаболический синдром, инсулинорези-стентность.
KobyliakN.M.1, Kyriienko D.V.2
1 National Medical University named after O.O. Bohomolets, Kyiv
2 Kyiv City Clinical Endocrinology Centre, Kyiv, Ukraine
LABORATORY DIAGNOSIS OF SOME COMPONENTS OF METABOLIC SYNDROME
Summary. Metabolic syndrome is a complex of interrelated risk factors for cardiovascular diseases and diabetes mellitus. The prevalence of metabolic syndrome grows progressively all over the world due to the increased number of people with obesity and unhealthy lifestyle. The article presents the definition of insulin resistance and disorders in endocrine function of adipose tissue as major pathogenetic links that unite the main clusters of metabolic syndrome. It is shown that metabolic syndrome is a complex medical problem which should to be aimed at reducing the prevalence of obesity, increased physical activity of population and early detection in order to modify risk factors leading to the development of type 2 diabetes mellitus and cardiovascular diseases.
Key words: metabolic syndromes, insulin resistance.
