CC BY
47
УДК 616.12-008. 331.1+616.379-092-008.64]-092-074:612.017 ПОЛТОРАКВ.В.1, ОРШУНСЬКА М.Ю.2, КРАСОВА Н.С.1
1ДУ «1нститутпроблем ендокринно!патологи '¡мен В.Я. Данилевського НАМН Украни» 2 Харювська медична академ'я пслядипломно! освти
АДИПОНЕКТИН ТА ЦУКРОВИЙ ДiАБЕТ 2-го ТИПУ (ПАТОГЕНЕТИЧН АСПЕКТИ ЯК П^ГРУНТЯ ДЛЯ On^Mi3A^T АНТИ^АБЕТИЧНОТ ФАРМАКОТЕРАПП)
Резюме. Огляд присвячено рол/дисфункцИжирово¡' тканини, в першу чергу ппоадипонектинемП, у роз-витку цукрового дабету 2-го типу та його кардоваскулярних ускладнень. Акцентуються переваги перо-ральнихпрепаралв, яким притаманний реаб'ш'пуючий вплив на р'1вн'1 адипонектинув циркуляци, при фор-муваннi алгоритму сучасно! анти^абетично¡' фармакотерапи. Ключовi слова: адипонектин, цукровий Дабет 2-го типу, глiмепiрид.
-1 .—> .— ®
u Обзор литературы
1_1 vJ /Literature Review/
International journal of endocrinology
Останшми десятирiччями зафшсовано критичне збтьшення частоти ожиршня внаслщок сучасного способу життя як у розвинених кра!нах, так i у кра!нах, що розвиваються [1]. Сьогоднi у всьому свт налiчують близько 1,5 млрд дорослих i3 надлишковою вагою, серед яких понад 500 млн мають ожирiння [2]. Результати клiнiчних та експериментальних дослiджень шдкрес-люють зв'язок ожиршня з такими хрошчними захво-рюваннями, як цукровий дiабет 2-го типу (ЦД2), атеросклероз та кардюваскулярна хвороба (КВХ) [3].
Слд зазначити, що жирова тканина складаеться не ттьки з адипоцитiв, а й включае судинно-стромальну фракцiю, у якш представленi макрофаги, фiбробласти, ендотелiальнi клiтини та преадипоцити [4]. Первин-на та класична роль жирово! тканини — це iзоляцiя та амортизащя тiла, зберiгання вiльних жирних кислот (ВЖК) тсля прийому '¿ш та !х вивiльнення натще для забезпечення енергiею. У постпрандiальнiй фазi ВЖК мобiлiзуються з кровi в жирову тканину пiсля гiдролiзу триглiцеридiв (ТГ) з багатих на ТГ лшопроте!шв за до-помогою лшопротешлшази (ЛПЛ), а мобiлiзацiя цих резервiв вiдбуваеться внаслiдок гiдролiзу ТГ адипоци-тiв за допомогою гормон-чутливо! лшази (ГЧЛ). 1нсу-лiн е основним регулятором складу жиру адипоципв з огляду на те, що вш е основним регулятором ГЧЛ та важливим активатором ЛПЛ, тдвищуючи у такий спо-сiб засвоення ВЖК та синтез ТГ в адипоцитах.
Таким чином, збертання енерги визначалося як первинна роль бто! жирово! тканини окремо вщ забезпечення температурно'! та механiчно! iзоляцi! [5]. Але погляди на жирову тканину протягом останшх 25 роыв суттево змiнилися. Так, у серединi 1980-х роыв у до-слiдженнях лабораторш Spiegelman та Flier [6] уперше
було виявлено, що адипоцити е джерелом специфiчних секреторних бiлкiв — адипсину та фактора комплементу D. Однак ключовим моментом, що вплинув на фор-мування сучасного погляду на жирову тканину як мюце секреци проте!нових сигналiв, стало вткриття лептину [7]. Лептин — цитокiноподiбний гормон iз широким спектром бюлопчних функцiй, представив адипоцити як ендокринш клiтини, а бiлу жирову тканину як гор-монопродукуючий орган. Приблизно в той самий час ряд авторiв описали бток, спочатку названий ЛегрЗО, а потiм втомий як адипонектин [8—10].
Сьогоднi доведено, що жирова тканина е активним ендокринним органом, який секретуе безлiч субстан-щй регуляци метаболiчних та фiзiологiчних процесiв [2, 11]. Щ хiмiчнi месенджери, колективно названi адипо-циток1нами внаслiдок !х структурно! подiбностi до ци-токiнiв, або «адипоынами», включають фактор некрозу пухлини а (ФНП-а), адипонектин, лептин, резистин, вюфатин, ретинолзв'язуючий проте!н-4, васпiн, омен-тин тощо [11—15]. Використовуючи адипок1ни як один з основних засобiв комушкаци, адипоцити вплива-ють на печшку, м'язи, мозок, репродуктивну систему, панкреатичш P-клiтини та судини [16]. З шшого боку, порушена функцiя адипоципв бере участь в генезi хро-нiчного прозапального стану, асоцiйованого з ожирш-ням [17]. Так, гiпертрофiя адипоцитiв призводить до дисбалансу мiж про-/антизапальними адипок1нами. З iншого боку, жирова тканина е важливим запальним джерелом за ожиршня та ЦД2 не ттьки завдяки адипо-цитоынам, а й у зв'язку з Г! шфтьтращею макрофагами
© Полторак В.В., Горшунська М.Ю., Красова Н.С., 2014 © «М1жнародний ен,докрииолог1чиий журнал», 2014 © Заславський О.Ю., 2014
[18], осктьки не т1льки адипоцити, але й кшьысть ма-крофагiв у жировш тканинi збiльшуeться при ожирш-Hi. Завдяки тому, що низка адипоышв суттево впливае на чутливiсть до шсулшу, глюкозний та лiпiдний мета-болiзм, запалення та атеросклероз, вони можуть забез-печувати молекулярний зв'язок мiж ожирiнням та роз-витком метаболiчного синдрому, ЦД2 та КВХ.
Серед ус1х адипокiнiв, що секретуються жировою тканиною, особливу увагу привертае адипонектин, який продукуеться виключно адипоцитами [9—11] i в1-дiграe детермшуючу роль у забезпеченнi енергетично-го та метаболiчного гомеостазу за рахунок ушкального поеднання притаманних йому плейотропних ефектiв (антиатерогенних, антизапальних, шсулшосенситай-зерних, iнсулiномiметичних та антионкогенних) [19]).
Адипонектин е генним продуктом найбтьш по-ширеного жирового генного транскрипта-1 (арМ1) [10]. Цей адипок1н, також в1домий пiд назвою Асг30 [8], AdipoQ [9], apM1 [10] або GBP28 [20], був неза-лежно 1дентиф1кований чотирма групами дослiдникiв iз використанням рiзних методичних пiдходiв. Адипонектин являе собою колагеноподiбний проте!н, що синтезуеться виключно в бшй жировш тканиш пiд час диференщаци адипоцитав та циркулюе у вiдносно ви-сокiй концентраций в сироватцi. Наявш сьогоднi данi дозволяють говорити, що адипонектин вщграе важ-ливу роль у модуляци метаболiзму глюкози та лшщв в iнсулiночутливих тканинах людини i тварин.
Адипонектин — бток (244 амiнокислоти), що скла-даеться iз чотирьох доменiв (N-кiнцева сигнальна по-слiдовнiсть, варiабельна дiлянка, колагеновий домен та С-к1нцевий глобулярний домен) [8, 21, 22]. За пер-винною амшокислотною послiдовнiстю та структурою глобулярного домену вш подiбний до Cq1-члена комплемент-спор1днено! родини б1лк1в [23, 24]. Бiльше того, кристалографiчно доведена структурна гомологiя глобулярного фрагменту iз ФНП-а наводить на думку щодо еволюцiйного зв'язку мiж ФНП-а та адипонек-тином [21]. Блоком адипонектину е тример, що форму-еться шляхом асощаци трьох мономерiв у глобулярних доменах. Адипонектин у циркуляци людини або мишей, а також адипонектин, експресований у NIH-3T3 фiбробластах або E.coli, утворюе широкий спектр муль-тимерiв: тример низько! молекулярно! маси (НММ), гексамер середньо! молекулярно! маси та 12-18-мер-ний адипонектин високо! молекулярно! маси (ВММ) [25, 26]. У плазмi людей та в середовищi культури ади-поцитiв адипонектин iснуe головним чином як гек-самери НММ (близько 190 кДа) та мультимери ВММ (бтьше нiж 310 кДа) [19, 26] i циркулюе в концентраци вiд 5 до 30 мкг/мл [8, 21, 27].
Сьогодш зафiксовано взаемозв'язок адипонектину та його циркулюючих мультимерних форм iз клшчни-ми i метаболiчними характеристиками метаболiчного синдрому при дослiдженнi хворих iз включенням пац1-eнтiв iз ЦД2 [28—31], а за результатами 7-р1чного амбулаторного спостереження хворих на iшемiчну хворобу серця (1ХС) рiвнi адипонектину ВММ були обернено асоцшоваш iз тяжкiстю 1ХС та являли собою потужний
предиктор вторинних кардюваскулярних подiй [32]. Збiльшення спiввiдношення ВММ/загальний адипонектин асоцiйоване iз стабтьним станом товщини комплексу iнтима-медiа [33], а форми адипонектину ВММ були найбтьш асоцшованими iз затримкою роз-витку 1ХС на початкових стадiях та зниженням маси тiла [34] i дiяли як iнсулiн-сенситайзери [35]. In vitro доведено, що адипонектин ВММ являе собою едину мультимерну форму, що запоб1гае апоптозу судинних ендотел1альних клггин [34].
Kпiнiчнi дослiдження доводять селективне змен-шення рiвнiв адипонектину ВММ у хворих на ЦД2 i IXC, а зменшення маси тла збiльшуe рiвень адипонектину ВММ, не впливаючи на комплекси НММ [34—36]. Так, модифшашя способу життя (збiльшення ф1зично-го навантаження та обмеження калоражу) протягом трьох мюящв поряд iз зменшенням iндексу маси тта та окружностi тали тдвищувала рiвнi адипонектину ВММ, але не загального адипонектину в 16 японських чоловiкiв iз метаболiчним синдромом [37]. За результатами великого досл1дження «випадок — контроль» (Nurses Health Study) початково здорових ж1нок, у яких протягом 12-р1чного амбулаторного спостереження розвинувся ЦД2 (1038 ошб), та 1136 ос1б групи контролю показано, що висоы базальш рiвнi загального та ВММ адипонектину були асоцшоваш з суттево мен-шим ризиком ЦД2 [38].
Доведено, що адипонектин стимулюе тирозины-назну актившсть без прямого контакту з шсулшовими рецепторами, сприяе фосфорилюванню за тирозином субстрату-1 та субстрату-2 iнсулiнового рецептора та активуе синтез глшогену через множиннi внутр1шньо-клгганш сигнали [39]. Крiм того, наявш пов1домлення щодо пiдвищення пiд впливом адипонектину фосфо-риляци та активноста 5'-АМФ-активовано! проте!нк1-нази та одночасного шдвищення поглинання глюкози мiоцитами та клгганами печiнки, що безпосередньо регулюе глюкозний метаболiзм та чутливiсть до шсуль ну [40].
Адипонектин також шпбуе запальний процес та атерогенез шляхом пригшчення м1граци моноцитiв/ макрофапв i !х трансформаций в шнисп кл1тини [39—43]. Рiвень його парадоксально зменшуеться за наявносп в1сцерального ожиршня. Так, низьк1 циркуляторн1 р1в-ш адипонектину визначено в мишей 1з генетичним або викликаним дieтою ожиршням [44] та в людей з ал1-ментарним ожир1нням [45]. У людей р1вн1 адипонектину значуще нижч1 за наявностi шсулшорезистентнос-т1 та ЦД2 [46—48] i можуть суттево пiдвищуватися п1д впливом терапи т1азол1динд1онами (ТЗД) — агон1стами рецептор1в РРАR-y (peroxisome proliferator-activated receptor-y, активований прол1фератором пероксисом рецептор у), функц1ею яких у жиров1й тканин1 е ш-дукц1я прол1ферац1! адипоцит1в [49—53], а також шсля швидко! втрати ваги. Наприклад, п1сля бар1атрично! х1рург1чно! операци та гшокалоршно! д1ети [54].
Обернена асощащя м1ж загальним адипонектином та ризиком ЦД2 доведена у проспективних достижениях багатьох популяцш, а саме: щд1анц1в Pima [55],
европейшв [56—58], a3iaTiB [59—61] та американщв японського походження [62]. Так, у проспективному дослщженш 3599 людей без ЦД впродовж 5 роыв низький адипонектин був асоцiйований i3 збiльшеним ризиком ЦД2 навiть тсля корекци традицiйних чин-никiв ризику [55]. Подiбнi результати отриманi в 9-pi4-них дослiдженнях 10 275 учасниыв Atherosclerosis Risk in Communities Study та Hoorn Study (афроамерикант та европео!ди) [58, 63]. Бтьше того, у групi родичiв першого ступеня пацiентiв iз ЦД2 знайдена бтьш ви-ражена iнсулiнорезистентнiсть та значущо меншi рiвнi мРНК адипонектину в жировш тканинi [64]. Щ данi формують уявлення, що вщносно розвитку ЦД2 дис-регупяцiя експреси гена адипонектину передуе шсуль норезистентность
Низькi рiвнi адипонектину асоцiйованi з розвитком гшертензи [65] та 1ХС [66, 67] i корелювали з негнуч-кiстю а.саrotis у хворих на ЦД2 [68]. Обернений зв'язок мiж рiвнями адипонектину в плазмi кровi та швидкiстю пульсово! хвил в аортi верифiковано у хворих з арте-рiальною гiпертензiею (АГ) [69], а рiвнi адипонектину у хворих на ЦД2 з 1ХС нижш, нiж у хворих на дiабет без 1ХС, що свщчить про антиатерогеннi властивостi цього гормону [70]. Зокрема, концентращя адипонектину була обернено асоцшована з об'емом бляшок в коронарнiй артери [71]. Повщомлено також про екс-периментально визначену пригн1чуючу д1ю адипонектину на анпогенез [72], зменшення атеросклерозу [73] та гальмування гiпертрофii серця [74]. Кр!м того, адипонектин гальмуе пролiферацiю гладеньком'язових
судинних клггин [27] i накопичуеться в штим1 ушко-джених катетером судин [75]. Додатково адипонектин проявляе антиатерогенну активнють завдяки регуляци поляризаци макрофагiв [76]. Так, унаслщок стимуляци адипонектином моноцити людини диференцiюються у протизапальнi макрофаги М2 замiсть трансформаци у класичний активований фенотип М1.
Результати низки кшшчних дослiджень засвiдчують асощацш низьких р1вн1в адипонектину з атерогенним лшдним профiлем [70, 77], ожиршням, шсулшоре-зистентнiстю, 1ХС та дислiпiдемiею, що вказуе на по-тенцшну роль зниження р1вня цього адипоцитокшу в генезi метаболiчного синдрому, ЦД2 та асоцшованого передчасного атеросклерозу (рис. 1).
кр1м того, за останшми даними, низью р1вн1 адипонектину тсля полопв у ж1нок 1з гестацiйним ЦД втрич1 п1двищують ризик розвитку ЦД2 протягом наступних двох роив незалежно в1д наявностi шших чинник1в ризику, таких як ожиршня, iнтенсивнiсть лактаци тощо [79].
Таким чином, доведет сьогодт виражет антидь абетичнi [21, 40, 44, 80] та антиатерогенш [27, 81—83] властивост адипонектину як in vitro, так i in vivo в по-еднаннi з кл1н1чними доказами гшоадипонектинеми в ос16 з шсулшорезистентшстю [48, 70] та 1ХС [81], участь генетичних мутацш гена адипонектину у форму-ваннi низьких циркуляторних р1вн1в адипонектину за наявностi синдрому iнсулiнорезистентностi [84], а також предикторна роль гшоадипонектинеми щодо розвитку ЦД2 у iндiанцiв Pima [55], як i передування змен-шено! секреци адипонектину розвитку гшершсулшеми
Рисунок 1. Плейотропна роль адипонектину в кардоваскулярнй системi [78] Примтки: ЕПК — ендотетальш прогенiторнi клтини, М1 та М2 — субпопуляцимакрофапв (прозапаль-на та в'щновлювальна в'щпов'щно).
та гшергткеми у мавп iз моделлю дiабету, iндукованого надлишковим споживанням !ж1 [85], обГрунтовують перспективнiсть терапи, що може збтьшувати продук-цiю та секрецш адипонектину за умов рiзного ступеня проявiв синдрому iнсулiнорезистентностi, включаючи шсулшорезистентний ЦД2 та атеросклероз.
Слiд зазначити, що сучасна терапевтична стратегiя менеджменту глiкемiчного контролю у хворих на ЦД2 спрямована переважно на зменшення резистентнос-ri до iнсулiну, а не на надфiзiологiчне стимулювання секрецй iнсулiну [86], зважаючи на домшантну роль порушення iнсулiнового сигналiнгу в генезi бiльшостi випадив ЦД2 та асоцшованих макросудинних захво-рювань (атеросклероз, гшертошчна хвороба). Надалi за умов недостатньо! ефективностi препаратiв першо! ль ни, що пiдвищують чутливiсть до шсулшу, рекомендовано поеднання iз секретагогами (патологiчно обГрун-тована перевага препаратав з ощадливою стимуляцiею панкреатичних Р-клггин). На жаль, новi шсулш-сен-ситайзери, такi як ТЗД, при тривалому використаннi асоцiйованi з шдвищенням небажаних кардюваску-лярних подiй (шфаркт мiокарда, iнсульт та хронiчна серцева недостатнють) [87, 88]. Однак слщ зауважити, що висновок стосовно кардюваскулярно! токсичностi представника ТЗД розиглiтазону (пдвищення на 43 % випадив шфаркту мiокарда) [89] не збiгаеться з результатом двох завершених дослщжень (ADOPT, DREAM) [90, 91] та одного, що тривае (RECORD) [92].
З шшого боку, за даними ретроспективного аналiзу американсько! бази даних (ютори хвороби хворих на ЦД2) доведено зв'язок значущого збiльшення кардю-васкулярних подiй (iнфаркт мiокарда та шсульт) у даа-бетичного загалу (група високого ризику) на xni терапи розиглiтазоном та вiдсутнiсть такого несприятливого ефекту в шоглггазону [88]. Суперечливють наведених результатiв обГрунтовуе думку про необхщшсть по-дальшого спостереження та метааналiзу всiх наявних результат для кшцевого висновку щодо кардюваскулярно! токсичносл/безпеки ТЗД, зокрема розиглггазо-ну [88, 93].
У той же час необхщно вiдзначити даш метааналiзу велико! (2 157 608 ошб) когорти пацiентiв, що свщчать про пiдвищення ризику розвитку раку сечового мiхура у хворих на ЦД2 за умов терапи шоглггазоном [94], а нещодавнi експериментальнi роботи на мишах проде-монстрували зростання поглинання !ж! та збiльшення маси тла, незважаючи на полiпшення чутливост до iнсулiну та лептину в гшоталамуш тварин з ожирiнням, яких лкували пiоглiтазоном [95].
Слщ зазначити, що увага до ТЗД обумовлена тим, що сьогодш наявнi клшчш докази щодо спiльного пдви-щення рiвнiв адипонектину в циркуляци та зниження шсулшорезистентносл тiльки трьома видами фармако-логiчного терапевтичного втручання, а саме: сартанами в пащентав iз гiпертонiчною хворобою [96], ТЗД [97—99] та тмейридом [39, 96, 100—102] у хворих на ЦД2.
Необхщно наголосити, що 12-тижнева терапiя rai-мепiридом лiтнiх хворих на ЦД2 покращувала мета-болiзм глюкози (зниження HbA1c вiд 8,4 ± 1,9 % до
6,9 ± 1,0 %; пдвищення метаболiчного KnipeHcy глюкози вiд 3,92 ± 1,09 до 5,73 ± 1,47 мг/кг-1/хв-1) без сти-муляци панкреатично! секрецй' iнсулiну, визначено! за НОМА-Р та вмiстом С-пептиду в добовш ce4Í, за на-явного значущого зниження шсулшорезистентносп за НОМА-IR та концентраци ФНП-а на raí збтьшення рiвнiв адипонектину в циркуляци (з 6,61 ± 3,06 мкг/мл до 10,2 ± 7,14 мкг/мл, М ± SD) [100]. Вищевикладене, на думку авторiв, обГрунтовуе перевагу гшмешриду над iншими препаратами сульфонтсечовини, оскiльки покращення глюкозного метаболiзму за умови !х ви-користання обумовлено переважно вираженою сти-муляцiею секрецй' шсулшу. Надмiрна (нефiзiологiчна) стимупяцiя секрецй' шсулшу пов'язана не ттьки з ри-зиком гiпоглiкемil', але може шдукувати розвиток так звано! вторинно! неефективностi сульфонiлсечовини. Окрiм того, вона асоцшована iз збiльшенням фракцй прошсулшу в циркуляцй, що являе собою бтьш ре-левантний чинник атеросклерозу, шж гiперiнсулiнемiя [103]. Слiд наголосити, що покращення глiкемiчного контролю та шдвищення адипонектинемй у хворих на ЦД2 гшмешридом було верифiковано на raí стабтьно! маси тiла [96, 100]. Вщсутшсть при цьому прогресуван-ня ендогенно! гiперiнсулiнемil висвiтлюе потенцшш переваги глiмепiриду, пов'язанi iз зменшенням чинни-кiв ризику атеросклерозу.
Доречно акцентувати, що пiдвищення циркулятор-них рiвнiв адипонектину внаслiдок тривало! 28-тижне-во! терапй глiмепiридом хворих на ЦД2 на вщмшу вiд терапи гшбенкламщом або iнсулiном за умов подiбно-го покращення глiкемiчного контролю, але висутносп впливу на адипонектинемш було асоцiйоване не тiль-ки iз значущим зменшенням бiохiмiчних показниив атеросклеротичного процесу (пiдвищенi рiвнi ФНП-а, штерлейкшу-6, високочутливого С-реактивного бiлка, НОМА-IR), але також з шструментальними доказами зниження склерозу артерiальноl стiнки, викликаного ендотелiальною дисфункцiею, на раннiй стади атеросклерозу [39].
Оскiльки шсулш здатен гальмувати експресiю гена адипонектину та секрецш цього гормону in vitro та in vivo [104, 98], зменшення гшершсулшеми гшмешри-дом може частково пояснювати збiльшення циркуля-торних рiвнiв адипонектину у хворих на ЦД2.
Слд зауважити, що одшею iз суттевих характеристик сульфонтсечовинного препарату третьо! генерацй тмешриду е помiрний стимулюючий ефект на секрецш шсулшу з екивалентним тбенкламщу цукро-знижуючим ефектом [105], пов'язаним зi зниженням iнсулiнорезистентностi не визначеними повною мiрою механiзмами [106, 107]. Разом iз тим при використанш методу гiперiнсулiнемiчного еуглiкемiчного затискача в шсулшорезистентних осiб iз шмейною обтяженiстю за ЦД2 та в ошб iз нормальною толерантнiстю до глюкози доведено покращення периферично! чутливосп до iнсулiну глiмепiридом [108].
Оскшьки адипонектин специфiчно гальмуе екс-пресiю макрофагами прозапального цитокiну ФНП-а [109], що зменшуе чутливiсть до шсулшу [110], то ло-
пчно вхдносити пiдвищення piBHiB адипонектину в циркуляцй' у хворих на ЦД2 за умов зниження piBHiB ФНП-а пiсля 28-тижнево! терапй' глiмепipидом до ка-узальних чинникiв зниження шсулшорезистентносл [39, 100]. У той же час вщомо, що адипонектину при-таманнi iнсулiнсенсибiлiзуючi властивостi [85].
Мехашзм збiльшення адипонектинемй' тмешри-дом залишаеться нез'ясованим. Сьогоднi вiдомi два бюсинтетичних шляхи пiдвищення продукцй' адипонектину: а) пряма стимулящя продукцй' адипонектину через внутршньоядерний рецептор у складi промото-рно'1 зони гена адипонектину (PPAR-y); б) збтьшен-ня адипонектинемй' через зменшення ФНП-а, який справляе гальмуючий ефект на пpодукцiю адипонектину. Слд зазначити, що вищевказаш адипоцитоы-ни (адипонектин та ФНП-а) гальмують один одного i конкурують пiд час бюсинтетично! фази в жировш тканинi та у периферичних тканинах [81]. О^м того, наявш повiдомлення, що засвiдчують пiдвищення екс-пресй' адипонектину в адипоцитах гшмешридом [111] та пряму pеалiзацiю ще! дц через PPAR-y [101]. Мак-симальний пiдвищувальний ефект глiмепipиду щодо активностi PPAR-y становив 20 % вщ дц 0,1 мкмоль т-оглiтазону. На противагу цьому PPAR-у-стимулюючий ефект вiдсутнiй за аналогiчних умов у тбенкламщу [112]. Саме ця piзниця може бути причиною значущого збiльшення адипонектинемй' глiмепipидом та вхдсут-ностi pеабiлiтуючого впливу глiбенкламiду на гшоади-понектинемiю за умов досягнення подiбного глiкемiч-ного контролю у хворих на ЦД2 [39].
Доречно зауважити, що ТЗД (клас шсулш-сенси-тайзерних пpепаpатiв) також збтьшували циркуляторш piвнi адипонектину (до трьох pазiв) в опасистих хворих на ЦД2 iз неефективною теpапiею сульфонтсечовин-ними препаратами за рахунок збiльшення його синтезу в пщшырних абдомiнальних адипоцитах на вхдмшу вщ метфоpмiну, що не впливав на цi показники за умов по-дiбного покращення глiкемiчного контролю [97]. Це за-свiдчуе piзнi механiзми шсулш-сенситайзерно! да ТЗД та бiгуанiдiв. Так, метфоpмiн покращуе периферичну чутливiсть до шсулшу та збiльшуе шсулшопосередко-ване поглинання глюкози в скелетних м'язах хворих на ЦД2 [113], iмовipнiше за все, через стимуляцш АМФ-активовано! протешкхнази [114]. У той же час шсулшо-сенситизуюча дхя ТЗД була пов'язана з пщвищеним синтезом та секрещею адипонектину адипоцитами, але не з покращенням глiкемiчного контролю [97].
Визначенi антиатеpогеннi та шсулшосенситайзер-нi властивостi адипонектину за фiзiологiчних умов у поеднаннi з доведеною значущою роллю цього ади-поциток1ну за умови його недостатност у фоpмуваннi iнсулiноpезистентностi та атеросклеропатх! суттево мо-дифiкували терапевтичне ведення хворих на ЦД2. Piч у тому, що досягнення глiкемiчного контролю являе собою критичну метаболiчну мету, осктьки гiпеpглiкемiя задiяна в прогресуванш ЦД2 за рахунок пошкодження функцй' ß-клiтин та чутливостi до шсулшу [115]. Од-нак у клшчшй пpактицi досягнення довгострокового зниження глюкози, що являе собою важливий аспект
терапй, не досягаеться у багатьох хворих комбшащ-ею великих доз екзогенного шсулшу з несульфонт-сечовинними препаратами [90]. Нова терапевтична парадигма, спрямована на зниження шсулшорезис-тентностц може являти собою бтьш дiевий зашб для зменшення дози шсулшу. Останне обГрунтовано, зва-жаючи на потенцiйне збiльшення ризику атеросклерозу та раку за умови ендогенно! та екзогенно! гшерш-сулшеми [116], а також застереження багатьох лiкарiв щодо гiпоглiкемii та збтьшення маси тiла за умов ш-тенсивно! iнсулiнотерапii [117]. Комбiнацii шсулшу з похщними сульфонiлсечовини друго! генераци, такими як глiбенкламiд та гшклазид, суттево покращують глiкемiчний контроль за зменшенням добово! дози ш-сул1ну [118]. Ефективнiсть сульфонiлсечовини в ком-бiнацii з 1нсул1ном обумовлена тим, що пiдвищення р1вн1в шсулшу в портальному кровотощ препаратами сульфонтсечовини 61льшою м1рою гальмуе видiлення глюкози печшкою i в такий спошб краще знижуе глiке-м1ю натще пор1вняно з п1дшк1рним уведенням шсулшу.
сл!д зазначити, що багато похщних сульфонiлсечо-вини усп1шно застосовують з шсулшом, однак т1льки глiмепiрид схвалений FDA (США) для комбiнованоi терапй'. Зокрема, це пов'язано з вщсутшстю блокуван-ня захисного феномену iшемiчного прекондицiювання за умови використання гшмешриду на противагу гл16у-риду та глшзиду [119, 120]. Бiльше того, 1з залученням велико! когорти пащентав отриманi кл1н1чн1 докази тенденцх! до збтьшення ризику загально! смертностi тбуридом та гл1п1зидом пор1вняно з гшмешридом в ос16 1з документованою КВХ [121]. Сьогодш отриманi нов1 докази перспективной тако! комбiнованоi терапх! (шсулш + глiмепiрид), що Грунтуються на доведеному залученш гормонально! активностi вюцерально! жиро-во!' тканини, а саме шдвищенш циркуляторних р1вн1в адипонектину ВММ [102]. Саме адипонектин ВММ, як було зазначено вище, являе собою головну актив-ну форму гормону та вщграе релевантну роль у пдви-щенш чутливост1 до шсулшу та попередженш розвитку ЦД [122]. Нещодавно отримаш результати свiдчать, що доповнення шсулшотерапи хворих на ЦД2 з поганим контролем гшмешридом протягом 24 тижшв при-зводило до 61льш значного покращення глiкемiчного контролю з меншою добовою дозою шсулшу, особливо у хворих на ЦД2 з абдомшальним ожиршням та бтьш низькими р1внями адипонектину ВММ перед л^ван-ням [102]. Доповнена гшмешридом терапiя була асо-цшована з меншою частотою гiпоглiкемiчних епiзодiв пор1вняно з дiагностованою в груш хворих, яы отри-мували ттьки зростаючi дози 1нсул1ну для досягнення пор1внянного покращення глiкемiчного контролю.
Важливо наголосити доведену вiд'емну кореляцiю м1ж збiльшенням р1вн1в адипонектину ВММ та змшами HbA1c п1сля терапх! гшмешридом (r = —0,452; p = 0,02), а також вищий втсоток (52 %) хворих 1з HbA1c < 7 % на момент завершення дослтження в груп1 пащентав на комбiнованiй терапх! пор1вняно з дiагностованим у хворих виключно на шсулшотерапи (30 %). Це обГрун-товуе думку про пряму участь збтьшених р1вшв адипо-
нектину ВММ у покращенш глiкемiчного контролю. Вищезазначеш сприятливi ефекти глiмепiриду вери-фшоваш на тлi вiдсутностi значущого зростання ваги, що може бути пов'язано iз зменшенням дози шсулшу за цих умов (32,3 ± 14,9 ОД/добу проти 86,2 ± 18,9 ОД/ добу в груш хворих виключно на шсулшотерапи) та об-Грунтовуе перевагу вказаного сульфонiлсечовинного препарату третьо! генераци, зважаючи на доведену пря-му кореляцiю ожирiння з дiабетогенними, атерогенни-ми, протромботичними та прозапальними чинниками КВХ [123]. На противагу цьому навпъ невелике, але значуще збiльшення маси тiла в груш хворих виключно на шсулшотерапи (69,8 ± 16,5 кг проти 67,2 ± 11,9 кг; р < 0,04) може розглядатися як пошкоджуюче, оскiльки воно асоцiйоване зi зростанням смертностi та тяжкими коморбщними захворюваннями, такими як гшертен-зш, гiперлiпiдемiя та КВХ [102]. Вищенаведенi резуль-тати дослiдження Ch.-J. Li та ствавт. (2014) додатково тюструють та наголошують необхiднiсть вiдповiдностi механiзмiв дИ фармакологiчно! композици патогене-тичному пщГрунтю захворювання. У цьому дослщжен-нi наведенi переваги комбiновано! терапи: поеднання iнсулiну з глiмепiридом — похщним сульфонтсечови-ни третьо! генераци, якому притаманна ощадлива сти-мулящя секреци iнсулiну з пiдвищенням чутливост до останнього та зменшення гшоадипонектинеми, тобто комплекс ефектiв, що знижуе атерогенний ризик у хво-рих на ЦД2.
Отже, наявнi на сьогоднi експериментальнi та клЫч-нi докази суттево! ролi дисрегуляцй функцй бiло! жирово! тканини, перш за все гшоадипонектинеми, у генезi ЦД2 та асоцiйованого передчасного розвитку атеросклерозу доводять необхiднiсть урахування патогенетичного щд-Грунтя для опташзаци фармакологiчного алгоритму су-часно! персоналiзовано! антидабетично! терап!!.
Список лператури
1. Mello M.M. Obesity — the new frontier of public health law [Text]/ M.M. Mello, D.M. Studdert, T.A. Brennan // N. Engl. J. Med. — 2006. — Vol. 354. — P. 2601-2610.
2. Brockman D.A. Proteomics in the characterization of adipose dysfunction in obesity [Text]/ D.A. Brockman, X. Chen // Adipocyte. — 2012. — Vol. 1, № 1. — P. 25-37.
3. Hossain P. Obesity and diabetes in the developing world- a growing challenge [Text] / P. Hossain, B. Kawar, M.El Nahas // N Engl. J. Med. — 2007. — Vol. 356. — P. 213-215.
4. Otto T.C. Adipose development: from stem cell to adipocyte [Text]/T.C. Otto, M.D. Lane // Crit. Rev. Biochem. Mol. Biol. — 2005. — Vol. 40. — P. 229-242.
5. Trayhurn P. Adipokines: inflammation and the pleiotropic role of white adipose tissue [Text] / P. Trayhurn, I.S. Wood // British Journal of Nutrition. — 2004. — Vol. 92. — P. 347-355.
6. Adipsin: a circulating serine protease homolog secreted by adipose tissue and sciatic nerve [Text] / K.S. Cook, H.Y. Min, D. Johnson, R. Chaplinsky [et al.] // Science. — 1987. — Vol. 237. — P. 402-405.
7. Positional cloning of the mouse obese gene and its human homologue [Text] / Y. Zhang, R. Proenca, M. Maffei [et al.] // Nature. — 1994. — Vol. 372. — P. 425-432.
8. A novel serum protein similar to C1q, produced exclusively in adipocites [Text]/P.E. Scherer, S. Willams, M. Fogliano [et al.]// J. Biol. Chem. - 1995. - Vol. 270. - P. 26746-26749.
9. Hu E. AdipoQ is a novel adipose-specific gene dysregulated in obesity [Text] / E. Hu, P. Liang, B.M. Spiegelman // J. Biol. Chem. - 1996. - Vol. 271. - P. 10697-10703.
10. cDNA cloning and expression of a novel adipose specific collagen-like factor, apM1 AdiPose Most abundant Gene transcript [Text]/K. Maeda, K. Okubo, I. Shimomura [et al.]// Biochem. Biophys. Res. Commun. - 1996. - Vol. 221, № 2. -P. 286-289.
11. Trayhurn P. Physiological role of adipose tissue: white adipose tissue as an endocrine and secretory organ [Text] / P. Trayhurn, J.H. Beattie//Proc. Nutr. Soc. - 2001. - Vol. 60. -P. 329-339.
12. A family of tissue-specific resistin-like molecules [Text] / C.M. Steppan, E.J. Brown, C.M. Wright [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2001. - Vol. 98. - P. 502-506.
13. Trujillo M.E. Adipose tissue-derived factors: impact on health and disease [Text]/ M.E. Trujillo, P.E. Scherer //Endocr. Rev. - 2006. - Vol. 27. - P. 762-778.
14. Kowalska I. Role of adipose tissue in the development of vascular complications in type 2 diabetes mellitus [Text] / I. Kowalska // Diabetes Res. Clin. Pract. — 2007. — Vol. 78. — P. 14-22.
15. Inadera H. The usefulness of circulating adipokine levels for the assessment of obesity-related health problems [Text] / H. Inadera //Int. J. Med. Sci. - 2008. - Vol. 5, № 5. - P. 248262.
16. Scherer P.E. Adipose tissue: from lipid storage compartment to endocrine organ [Text] / P.E. Scherer // Diabetes. — 2006. — Vol. 55. - P. 1537-1545.
17. Skurk T. Relationship between adipocyte size andadipokine expression and secretion. [Text] / T. Skurk, C. Alberti-Huber,
C. Herder [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2007. — Vol. 92. - P. 1023-1033.
18. Fernandez-Real J.M. Innate immunity, insulin resistance and type 2 diabetes [Text] / J.M. Fernandez-Real, J.C. Pickup // Trends. Endocrinol. Metab. — 2008. — Vol. — 19. — P. 10-16.
19. Oh D.K. Adiponectin in health and disease [Text] /
D.K. Oh, T. Ciaraldi, R.R. Henry // Diabete. Obes. Metabol. — 2007. - Vol. 9. - P. 282-289.
20. Isolation and characterization of GBP28, a novel gelatin-binding protein purified from human plasma [Text] / Y. Nakano, T. Tobe, N.H. Choi-Miura [et al.] // J. Biochem. — 1996. — Vol. 120, № 4. - P. 803-812.
21. Acrp/30 adiponectin: an adipocytokine regulating glucose and lipid metabolism [Text]/ A.H. Berg, T.P. Combs, P.E. Sherer [et al.] // Trends. Endocrinol. Metabol. — 2002. — Vol. 89. — P. 13-84.
22. Trujillo M.E. Adiponectin-journey from an adipocyte secretory protein to biomarker of the metabolic syndrome [Text] / M.E. Trujillo, P.E. Scherer // J. Intern. Med. — 2005. — Vol. 257. - P. 167-175.
23. The crystal structure ofa complement-1qfamily protein suggests an evolutionary link to tumor necrosis factor [Text] / L. Shapiro, P.E. Scherer//Curr. Biol. - 1998 - Vol. 8. - P. 335-338.
24. Adiponectin is a new member of the family of soluble defense collagens, negatively regulates the growth of myelomonocytic
progenitors and the functions of macrophages [Text] / T. Yokota, K. Oritani, I. Takashi [et al.] // Blood. — 2000. — Vol. 96. — P. 1723-1732.
25. Impaired multimerization of human adiponectin mutants associated with diabetes: Molecular structure and multimer formation of adiponectin [Text]/H. Waki, T. Yamauchi, J. Kamon [et al.]// J. Biol. Chem. — 2003. — Vol. 278. — P. 40352-40363.
26. Structure function studies of the adipocyte-secreted hormone Acrp/30 adiponectin [Text] / U.B. Pajvani, X. Du, T.P. Combs [et al.]// J. Biol. Chem. — 2003. — Vol. 278. — P. 9073-9085.
27. Adipocyte-derived plasma protein adiponectin acts as a platelet-derived growth factor-BB-binding protein and regulates growth factor-induced common postreceptor signal in vascular smooth muscle cell [Text]/ Y. Arita, S. Kihara, N. Ouchi [et al.]// Circulation. — 2002. — Vol. 105. — P. 2893-2898.
28. Serum high molecular weight complex of adiponectin correlates better with glucose tolerance than total serum adiponectin in Indo-Asian males [Text]/F.F. Fisher, M.E. Trujillo, W. Hanif [et al.]// Diabetologie — 2005. — Vol. 48. — P. 1084-1087.
29. Adiponectin multimeric complexes and the metabolic syndrome trait cluster [Text]/ C. Lara-Castro, N. Luo, P. Wallance [et al.]// Diabetes. — 2006. — Vol. 55. — P. 249-259.
30. Mechanisms of early insulin-sensitizing effects to thiazolidinediones in type 2 diabetes [Text] / J. Tonelli, W. Li, P. Kishore [et al.]//Diabetes. — 2004. — Vol. 53. — P. 1621-1629.
31. Горшунська М.Ю. Загальний та високог молекулярное ваги адипонектин у хворих на цукровий дiабет 2 типу за ура-хуванням статi, глiкемiчного контролю та ступеня тсулто-резистентностi (огляд лтератури та власт дат) [Текст] / М.Ю. Горшунська // Пробл. ендокр. патологи'. — 2012. — № 2. — С. 91-107.
32. High molecular adipo^^m as a predictor of longterm clinical outcome in patients with coronary artery disease [Text] / T. Inoue, N. Kootoka, T. Morooka [et al.] // Am. J. Cardiol. — 2007. — Vol. 100. — P. 569-574.
33. Progression of atherosclerosis in hemodialysis patients: effect of adiponectin on carotid intima media thickness [Text] / M. Tsushima, Y. Terayama, A. Momose [et al.] // J. Atheroscler. Thromb. — 2008. — Vol. 15. — P. 213-218.
34. Selective suppression of endothelial cell apoptosis by the high molecular weight form of adiponectin [Text] / H. Kobayashi, N. Ouchi, S. Kihara [et al.] // Circ. Res. — 2004. — Vol. 94. — P. 27-31.
35. Pajvani U.B. Complex distribution, no absolute amount of adiponectin correlates with thiazolidinedione-mediated improvement in insulin sensitivity [Text] / U.B. Pajvani, M. Hawkins, T.P. Combs // J. Biol. Chem. — 2004. — Vol. 279. — P. 1215212163.
36. Comparison of serum high-molecular weight (HMW) adiponectin concentration in type 2 diabetic patients with coronary artery disease using a novel enzyme-linked immunosorbent assay to detect HMW adiponectin [Text] / Y. Aso, R. Yamamoto, S. Wakabayashi [et al.] // Diabetes. — 2006. — Vol. 55. — P. 1954-1960.
37. Serum high molecular weight as a markerfor the evaluation and care of subjects with metabolic syndrome and related disorder [Text] / H. Hirose, Y. Yamamoto, Y. Seino-Yosnihara [et al.] // J. of Atheroscler. and Thrombosis. — 2010. — Vol. 17. — P. 12011221.
38. Total and high-molecular-weight adiponectin and resistin in relation to the risk for Type 2 Diabetes in women [Text] / Ch. Heidemann, Qi Sun, M. Rob [et al.] //Ann. Intern. Med. — 2008. — Vol. 149, № 5. — P. 307-316.
39. Efficacy of glimepiride on insulin resistance, adipocytokines, and atherosclerosis [Text] / K. Koshiba, M. Nomura, Y. Nakaya, S. Ito // J. Med. Invest. — 2006. — Vol. 53. — P. 87-94.
40. Adiponectin stimulates glucose utilization and fatty-acid oxidation by activating AMP-activated protein kinase [Text] / T. Yamauchi, J. Kamon, Y. Minokoshi [et al.] // Nat. Med. — 2002. — Vol. 8, № 11. — P. 1288-1295.
41. Implications of plasma concentrations of adiponectin in patients with coronary artery disease [Text] / Y. Nakamura, K. Shimada, D. Fukuda [et al.] // Heart. — 2004. — Vol. 90. — P. 528-533.
42. The adipocyte-secreted protein Acrp30 enhances hepatic insulin action [Text] / A.H. Berg, T.P. Combs, X. Du [et al.]//Nat. Med. — 2001. — Vol. 7, № 8. — P. 947-953.
43. Enhanced muscle fat oxidation and glucose transport by ACR30 globular domain: acetyl-CoA carboxylase inhibition and AMP-activated protein kinase activation [Text] / E. Tomas, T.S. Tsao, A.K. Saha [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 2002. — Vol. 99. — P. 16309-16313.
44. The fat-derived hormone adiponectin reverses insulin resistance associated with both lipoatrophy and obesity [Text] / T. Yamauchi, J. Kamon, H. Waki [et al.]//Nat. Med. — 2001. — Vol. 7. — P. 941-946.
45. Paradoxycal decrease of an adipose-specific protein adiponectin in obesity [Text] / Y. Arita, S. Kihara, N. Ouchi [et al.]//Biochem. Biophys. Res. Commun. — 1999. — Vol. 257. — P. 79-83.
46. Hypoadiponectinemia in obesity and type 2 diabetes: close association with insulin resistance and hyperinsulinemia [Text] / C. Weyer, T. Funahashi, S. Tanaka [et al.]// J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2001. — Vol. 86. — P. 1930-1935.
47. Decreased plasma adiponectin levels in young obese males [Text] / T. Hara, H. Fujiwara, T. Shoji [et al.] // J. Atheroscler. Thromb. — 2003. — Vol. 10. — P. 234-238.
48. Рiвнi адипонектину у хворих на цукровий дiабет 2 типу за зставленням з класичними та новтнши чинниками атерогенезу [Текст] / М.Ю. Горшунська, Ю.1. Караченцев, Н.С. Красова [та rn.] // Ендокринологiя. — 2007. — Т. 12. — С. 252-261.
49. PPARgamma ligands increase expression and plasma concentrations of adiponectin, an adipose-derived protein [Text] / N. Maeda, M. Takahashi, T. Funahashi [et al.] // Diabetes. — 2001. — Vol. 50. — P. 2094-2099.
50. Induction of adipocyte complement-related protein of 30 kilodaltons by PPARgamma agonists: a potential mechanism of insulin sensitization [Text] / T.P. Combs, J.A. Wagner, J. Berger [et al.]//Endocrinology. — 2002. — Vol. 143. — P. 998-1007.
51. Effects of pioglitazone on metabolic parameters, body fat distribution, and serum adiponectin levels in Japanese male patients with type 2 diabetes [Text] / H. Hirose, T. Kawai, Y. Yamamoto [et al.]//Metabolism. — 2002. — Vol. 51. — P. 314-317.
52. Synthetic peroxisome proliferator-activated receptor-gamma agonist, rosiglitazone, increases plasma levels ofadiponectin in type 2 diabetic patients [Text] / W.S. Yang, C.Y. Jeng, T.J. Wu [et al.]//Diabetes Care. — 2002. — Vol. 25. — P. 376-380.
53. The effect ofthiazolidindiones on plasma adsponectin levels in normal, obese, and type 2 diabetic subjects [Text] / J. G. Yu, S. Javorschi, A.L. Hevener [et al.] // Diabetes. — 2002. — Vol. 51. - P. 2968-2974.
54. Early, rapid weight loss and very low calorie diet after bariatric surgery uncouples changes in total and HMW adiponectin [Text]/L.K. Meyer, A.C. Wittgrove, T. Martinez,[etal.]//Abst. of the 74th scientific sessions of American Diabetes Association. — June 13-17, 2014. - San Francisco, USA. - P. A522.
55. Adiponectin and development of type 2 diabetes in the Pima Indian population [Text] / R.S. Lindsay, T. Funahashi, R.L. Hanson [et al.]//Lancet. — 2002. — Vol. 360. — P. 57-58.
56. Adiponectin and protection against type 2 diabetes mellitus [Text] / J. Spranger, A. Kroke, M. Mohling [et al.] // Lancet. —
2003. - Vol. 361. - P. 226-228.
57. Serum concentrations of adiponectin and risk of type 2 diabetes mellitus and coronary disease in apparently healthy middle-aged men: results from the 18-year follow up of a large cohort from southern Germany [Text]/ W. Koenig, N. Khuseinova, J. Baumert [et al.]// J. Am. Cardiol. - 2006. - Vol. 48. - P. 1369-1377.
58. Associations of adiponectin levels with incident impaired glucose metabolism and type 2 diabetes in older men and women: The Hoorn Study [Text]/M.B. Snijder, R.J. Heine, J.C. Seidell [et al.]// Diabetes Care. - 2006. - Vol. 29. - P. 2498-2503.
59. Plasma adiponectin is an independent predictor of type 2 diabetes in Asian Indians [Text]/ C. Snehalatha, B. Mukesh, M. Simon [et al.]//Diabetes Care. — 2003. — Vol. 26. — P. 3226-3229.
60. Daimon M. Decreased serum levels of adiponectin are a risk factor for the progression to type 2 diabetes in the Japanese population: the Funagata study [Text] / M. Daimon, T. Ozumi, T. Saitoh // Diabetes Care. — 2003. — Vol. 26. — P. 2015-2020.
61. Serum adiponectin concentrations predict the developments of type 2 diabetes and the metabolic syndrome in eldery Koreans [Text] / K.M. Choi, J. Lee, K.W. Lee [et al.] //Clin. Endocrinol. —
2004. - Vol. 61. - P. 75-80.
62. Decreased total and high molecular weight adiponectin are independent risk factors for the development of type 2 diabetes in Japanese-Americans [Text]/R. Nakashima, N. Kamei, K. Yamane [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2006. — Vol. 91. — P. 3873-3877.
63. Adiponectin and the development of type 2 diabetes: the atherosclerosis risk in communities study [Text] / B.B. Duncan, M.I. Schmidt, J.S. Pankow [et al.] // Diabetes. — 2004. — Vol. 53. - P. 2473-2478.
64. Adiponectin expression in adipose tissue is reduced in first-degree relatives of type 2 diabetic patients [Text] / A.S. Lihn, T. Ostergard, B. Nyholm [et al.] // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metabol. - 2003. - Vol. 284. - P. E443-E448.
65. Hypoadiponectinemia as a predictor for the development of hypertension: a 5-year prospective study [Text] / W.S. Chow, B.M. Cheung, A. W. Tso [et al.] // Hypertension. — 2007. — Vol. 49. - P. 1455-1461.
66. Plasma adiponectin levels and risk of myocardial infarction in men [Text] / T. Pischon, C.J. Girman, G.S. Hotamisligil [et al.]// JAMA. - 2004. - Vol. 291. - P. 1730-1737.
67. Adiponectin, metabolic risk factors, and cardiovascular event among patients with end stage renal disease [Text]/ C. Zocalli, F. Mallamaci, G. Tripepi [et al.]// J. Am. Soc. Nephol. — 2002. — Vol. 13. - P. 134-141.
68. The association of plasma adiponectin level with carotid arterial stiffness [Text] / T. Araki, M. Emoto, H. Yokoyama [et al.]//Metabolism. — 2006. — Vol. 55. — P. 587-592.
69. Mahmud A. Adiponectin and arterial stiffness [Text] / A. Mahmud, J. Feely //Am. J. Hypertens. — 2005. — Vol. 18. — P. 1543-1548.
70. Plasma concentrations of a novel, adipose-specific protein, adiponectin, in type 2 diabetic patients [Text] / K. Hotta, T. Funahashi, Y. Arita [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. — 2000. — Vol. 20. — P. 1595-1599.
71. Relationship between metabolic syndrome and early stage coronary atherosclerosis [Text] / T. Hitsumoto, M. Takahashi, T. Lzuka [et al.]// J. Atheroscler. Thromb. — 2007. — Vol. 14. — P. 294-302.
72. Adiponectin stimulates angiogenesis by promoting crosstalk between AMP-activated protein kinase and Akt signaling in endothelial cells [Text] / N. Ouchi, H. Kobayashi, S. Kihara [etal.]//Biol. Chem. — 2004. — Vol. 279. — P. 1304-1309.
73. Adiponectin reduces atherosclerosis in apolipoprotein E-defi-cient mice [Text] / Y. Okamoto, S. Kihara, N. Ouchi [et al.]// Circulation. — 2002. — Vol. 106, № 22. — P. 2767-2770.
74. Adiponectin primes human monocytes into alternative anti-inflammatory M2 macrophages [Text] / F. Lovren, Y. Pan, A. Quan [et al.]//Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. — 2010. — Vol. 299. — P. H656-H663.
75. Adiponectin-mediated modulation of hypertrophic signals in the heart [Text] / R. Shibata, N. Ouchi, M. Ito [et al.] // Nat. Med. — 2004. — Vol. 10. — P. 1384-1389.
76. An adicyte-derived plasma protein, adiponectin, adheres to injured vascular walls [Text] / Y. Okamoto, Y. Arita, M. Nishida [et al.]//Horm. Metabol. Res. — 2000. — Vol. 32. — P. 47-50.
77. Matsubara M. Inverse relationship between plasma adiponectin and leptin concentrations in normal-weight and obese women [Text]/M. Matsubara, S. Maruoka, S. Katayose//Europ. J. Endocrinol. — 2002. — Vol. 147. — P. 173-180.
78. Adiponectin and cardiovascular health: an update [Text] / X. Hui, K..S.L. Lam, M. Vanhoutte, A. Xu // British J. Pharmacol. — 2012. — Vol. 165. — P. 574-590.
79. Plasma adipokines at 6—9 weeks postpartum and progression to incident diabetes within two years after GDM pregnancy: SWIFT [Text] / X. Ning, C. Kim, M.-F. Hivert [et al.] // Abst. of the 74th scientific sessions of American Diabetes Association. — June 13— 17, 2014. — San Francisco, USA. — P. A336.
80. Diet-induced insulin resistance in mice lacking adiponectin/ ACRP30 [Text] / N. Maeda, I. Shimomura, K. Kishida [et al.]// Nat. Med. — 2002. — Vol. 8. — P. 731-737.
81. Novel modulator for endothelial adhesion molecules: adipocite-derived plasma protein adiponectin [Text] / N. Ouchi, S. Kihara, Y. Arita [et al.]// Circulation. — 1999. — Vol. 100. — P. 2473-2476.
82. Adiponectin, an adipocite-derived plasma protein, inhibits endothelial NF-kappaB signaling through a cAMP-dependent pathway [Text] / N. Ouchi, S. Kihara, Y. Arita [et al.] // Circulation. — 2000. — Vol. 102. — P. 1296-1301.
83. Adipocite-derived plasma protein, adiponectin, suppresses lipid accumulation and class A scavenger receptor expression in human monocyte-derived macrophages [Text] / N. Ouchi, S. Kihara, Y. Arita [et al.]// Circulation. — 2001. — Vol. 103. — P. 1057-1063.
84. Association of adiponectin mutation with type 2 diabetes: a candidate gene for the insulin resistance syndrome [Text] / H. Kon-do, I. Shimomura, Y. Matsukawa [et al.]// Diabetes. — 2002. — Vol. 51, № 7. — P. 2325-2328.
85. Circulation concentrations of the adipocyte protein adiponectin are decreased in parallel with reduced insulin sensitivity during the progression to type 2 diabetes in rhesus monkeys [Text]/ K. Hotta, T. Funahashi, N.L. Bodkin [et al.] // Diabetes. — 2001. — Vol. 50. — P. 1126-1133.
86. Summary of revisions to the 2014 clinical practice recommendations [Text] / American Diabetes Association // Diabetes Care. — 2014. — Vol. 37, Suppl. 1. — P. S4-S80.
87. Pioglitazone and risk of cardiovascular vents in patients with type 2 diabetes mellitus: a meta-analysis of a randomized trials [Text]/A.M. Lincoff, K. Wolski, S.J. Nicholls, S.E. Nissen // JAMA. — 2007. — Vol. 298. — P. 1180-1188.
88. Thiazolidinediones and cardiovascular events in high-risk patients with type-2 diabetes mellitus. A comparison with other oral antidiabetic agents [Text]/ F.T. Shaya, Z. Lu, K. Sohn, M.R. Weir//P&T. — 2009. — Vol. 34, № 9. — P. 490-500.
89. Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death from cardiovascular causes [Text]/ S.E. Nissen, K. Wolski //N. Eng.. J. Med. — 2007. — Vol. 356. — P. 2457-2471.
90. Glycemic durability of rosiglitazone, metformin, or gly-buride monotherapy [Text]/ S.E. Kahn, S.M. Haffner, M.A. Heise [et al.]//N Eng. J. Med. — 2006. — Vol. 355. — P. 2427-2443.
91. Effect of rosiglitazone on the frequency of diabetes in patients with impaired glucose tolerance or impaired fasting glucose: a randomised controlled trial [Text] / DREAM Trial Investigators // Lancet. — 2006. — Vol. 368. — P. 1096-1105.
92. Home P.D. Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation ofGlycaemia in Diabetes (RECORD): study design and protocol [Text] / P.D. Home, S.J. Pocock, H. Beck-Nielsen // Diabetologia. — 2005. — Vol. 48. — P. 1726-1735.
93. Krall R.L. Cardiovascular safety of rosiglitazone [Text] // Lancet. — 2007. — Vol. 369. — P. 1995-1996.
94. Pioglitazone therapy and bladder cancer risk in type 2 diabetes: a meta-analysis of major trials [Text]/ J. Wang, B. Liu, J. Zhou [et al.]// Abst. of the 74th scientific sessions of American Diabetes Association. — June 13—17, 2014. — San Francisco, USA. — P. A579.
95. Pioglitazone increases food intake and adiposity via enhanced AMPK phosphorilation in the hypothalamus of Dio mice [Text]/ P.G.F. Quaresma, N. Reencober, A.C. Santos [et al.]// Abst. of the 74th scientific sessions of American Diabetes Association. — June 13—17, 2014. — San Francisco, USA. — P. A289.
96. Effect of glimepiride on serum adiponectin level in subjects with type 2 diabetes [Text] / S. Nagasaka, A. Taniguchi, Y. Aiso [et al.]//Diabetes Care. — 2003. — Vol. 26. — P. 2215-2216.
97. Modulation of circulating and adipose tissue adiponectin levels by antidiabetic therapy [Text]/ S.A. Phillips, T.P. Ciaraldi, A.P.S. Kong [et al.]// Diabetes. — 2003. — Vol. 52. — P. 667-674.
98. The effect of thiazolidinediones on plasma adiponectin levels in normal, obese, and type 2 diabetic subjects [Text]/ J.G. Yu, S. Javorschi, A.L. Hevener [et al.] // Diabetes. — 2002. — Vol. 51. — P. 2968-2974.
99. Synthetic peroxisome proliferator-activated receptor-y agonist, rosiglitazone, increases plasma levels of adiponectin in type 2 diabetic patients [Text] / W.S. Yang, C.Y. Jeng, T.J. Wu [et al.] // Diabetes Care. — 2002. — Vol. 25. — P. 376-380.
100. Plasma adiponectin plays an important role in improving insulin resistance with glimepiride in elderly type 2 diabetic subjects [Text]/ T. Tsunekawa, T. Hayashi, Y. Suzuki [et al.]// Diabetes Care. — 2003. — Vol. 26. — P. 285-289.
101. Sulfonylurea agents exhibit peroxisome proliferator-activated receptor-gamma agonistic activity [Text] / S. Fukuen, M. Iwaki, A. Yasui [et al.]// J. Biol. Chem. — 2005. — Vol. 280. — P. 23653-23659.
102. Adding glimepiride ti current insulin therapy increases high-molecular weight adiponectin levels to improve glycemic control in poorly controlled type 2 diabetes [Text] / Ch.-J. Li, J.-Y. Zhang, D.-M. Yu, Q.-M. Zhang // Diabetology & Metab. Syndrome. — 2014. — Vol. 6. — Article 41, 7 pages.
103. Jandeleit-Dahm K.A. Insulin and cardiovascular disease: biomarker or association? [Text] / K.A. Jandeleit-Dahm, S.P. Gray // Diabetologia. — 2012. — Vol. 55, № 12. — P. 31453151.
104. Hormonal regulation of adiponectin gene expression in 3T3-L1 adipocytes [Text] / M. Fasshauer, J. Klein, S. Neumann [et al.]// Biochem. Biophys. Res. Commun. — 2002. — Vol. 290, № 3. — P. 1084-1089.
105. Rosak C. The pathophysiologic basis of efficacy and clinical experience with the new oral antidiabetic agents [Text]/ C. Rosak// J. Diabetes Complications. — 2002. — Vol. 16. — P. 123-132.
106. Clark H.E. The effect of glimepiride on pancreatic ß-cell function under hyperglycaemic clamp and hyperinsulinaemic, euglicaemic clamp conditions in non-insulin-dependent diabetes mellitus [Text] / H.E. Clark, D.R Mattews // Horm. Metab. — 1996. — Vol. 28. — P. 445-450.
107. Muller G. The molecular mechanism of the insulin-mimetic/sensitizing activity of the antidiabetic sulfonylurea drug amaryl [Text] / G. Muller // Mol. Med. — 2000. — Vol. 6. — P. 907-933.
108. Glimepiride: effects on peripheral insulin sensitivity [Text] / A. Volk, E. Maerker, K. Rett [et al.] // Diabetologia. — 2000. — Vol. 43, Suppl. 1. — P. A39.
109. Adiponectin, a new member of the family of soluble defense collagens, negatively regulates the growth of myelomonocytic progenitors and the functions of macrophages [Text] / T. Yokota, K. Oritani, I. Takahashi [et al.] // Blood. — 2000. — Vol. 96. — P. 1723-1732.
110. Hotamisligi G.S. Adipose expression of tumor necrosis factor-alpha: direct role in obesity-linked insulin resistance [Text]/ G.S. Hotamisligi, N.S. Shargill, B.M. Spigelman // Science. — 1993. — Vol. 259. — P. 87-91.
111. Effect ofsulfonylurea drugs on adiponectin production from 3T3-L1 adipocytes: implication of different mechanisms from pioglitazone [Text]/ Y. Kanda, M. Matsuda, K. Tawaromoto [et al.]// Diabetes Res. Clin. Pract. — 2008. — Vol. 81. — P. 13-18.
112. Glimepiride enhances intrinsic peroxisome proliferator-activated receptor-gamma activity in 3T3-L1 adipocytes [Text] / K. Inukai, M. Watanabe, Y. Nakashima [et al.] // Biochem. Biophys. Res. Commun. — 2005. — Vol. 328. — P. 484-490.
113. Cusi K. Metformin: a review of its metabolic effects [Text]/ K. Cusi, RA. DeFronzo // Diabetes Rev. — 1998. — Vol. 6. — P. 89-131.
114. Role AMP-activated protein kinase in the mechanism of metformin action [Text] / G. Zhou, R. Myers, Y. Li [et al.] // J. Clin. Invest. — 2001. — Vol. 108. — P. 1167-1174.
115. Rossetti L. Glucose toxicity [Text] / L. Rossetti, A. Giaccari, R.A. DeFronzo // Diabetes Care. — 1990. — Vol. 13. - P. 610630.
116. Holden S.E. Dogenous hyperinsulinaemia and exogenous insulin: a common theme between atherosclerosis, increased cancer risk and other morbidities [Text] / S.E. Holden, C.J. Currie // Atherosclerosis. — 2012. — Vol. 222. — P. 26-28.
117. Weight changes and their predictors amongst 11140 patients with type 2 diabetes in the ADVANCE trial [Text] / S. van Dieren, S. Czernichow, J. Chalmers [et al.] // Diabetes Obes. Metab. - 2012. - Vol. 14. - P. 464-469.
118. Johnson J.L. Efficacy of insulin and sulfonylurea combination therapy in type II diabetes. A meta-analysis of the randomized placebo-controlled trials [Text] / J.L. Johnson, S.L. Wolf, U.M. Kabadi // Arch. Intern. Med. - 1996. -Vol. 12. - P. 259-264.
119. Glimepiride, a novel sulfonylurea, does not abolish myocardial protectionafforded by either ischemic preconditioning
ПолторакВ.В.1, Горшунская М.Ю.2, Красова Н.С.1 1 ГУ «Институт проблем эндокринной патологии имени В.Я. Данилевского НАМН Украины» 2Харьковская медицинская академия последипломного образования
АДИПОНЕКТИН И САХАРНЫЙ ДИАБЕТ 2-го ТИПА (ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ КАК ОСНОВАНИЕ ДЛЯ ОПТИМИЗАЦИИ АНТИДИАБЕТИЧЕСКОЙ ФАРМАКОТЕРАПИИ)
Резюме. Обзор посвящен роли дисфункции жировой ткани, в первую очередь гипоадипонектинемии, в развитии сахарного диабета 2-го типа и его кардиоваскулярных осложнений. Акцентируются преимущества пероральных препаратов, которым присуще реабилитирующее влияние на уровни адипо-нектина в циркуляции, при формировании алгоритма современной антидиабетической фармакотерапии.
Ключевые слова: адипонектин, сахарный диабет 2-го типа, глимепирид.
or diazoxide [Text] / M.M. Mocanu, H.L. Maddoc, G.F. Baxter [et al.]// Circulation. - 2001. - Vol. 103. - P. 3111-3116.
120. Lee T.M. Impairment of myocardial protection in type 2 diabetic patients // Lee T.M., Chou T.F. // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2003. - Vol. 88, № 2. - P. 531-537.
121. The risk of overall mortality in patients with type 2 diabetes receiving glipizide, gliburide, or glimepiride monotherapy: a retrospective analysis [Text] / K.M. Pantalone, M. W. Kattan, C. Yu [et al.] // Diabetes Care. - 2010. - Vol. 33. - P. 12241229.
122. Liu M. Regulation of adiponectin multimerization, signaling and function [Text]/M. Liu, F. Liu // J. Clin. Invest. — 2006. - Vol. 116. - P. 1784-1792.
123. Kishida K. Clinical importance of assessment of type 2 diabetes mellitus with visceral obesity. A Japanese perspective [Text]/K. Kishida, T. Funacashi, I. Shimomura// Curr. Diabetes Rev. - 2012. - Vol. 8. - P. 84-91.
OmpuMaHO 08.08.14 M
Poltorak V.V.1, Gorshunska M.Yu.2, KrasovaN.S.1
1 State Institution «Institute of Problems of Endocrine Pathology named after V.Ya. Danylevsky of National Academy of Medical Sciences of Ukraine»
2 Kharkiv Medical Academy of Postgraduate Education, Kharkiv, Ukraine
ADIPONECTIN AND DIABETES MELLITUS TYPE 2 (PATHOGENIC ASPECTS AS THE GROUND FOR ANTIDIABETIC PHARMACOTHERAPY OPTIMIZATION)
Summary. The review deals with the role of adipose tissue dysfunction, primarily hypoadiponectinemia, in the development of diabetes mellitus type 2 and its cardiovascular complications. There are accentuated the benefits of oral medications, which have the rehabilitative effect on adiponectin levels in the circulation, during the formation of modern antidiabetic pharmacotherapy algorithm.
Key words: adiponectin, diabetes mellitus type 2, glimepiride.
