CC BY
42
w ' Л
дитини
Огляд лператури / Review of Literature
УДК 613.25:616-053.2-036:575.113.1 DOI: 10.22141/2224-0551.15.4.2020.208476
Абатуров О.С. О, Нкулна А.О.
ДЗ «Днпропетровська медична академя Мнстерства охорони здоров'я Укра'/ни», м. Дн!про, Укра/на
Фенотипи ожирЫня у дггей, клЫчы прояви й генетичн асоцiацiT
For citation: Zdorov'e Rebenka. 2020;15(4):238-251. doi: 10.22141/2224-0551.15.4.2020.208476
Резюме. У лтературному оглядi наведет сучаст уявлення щодо молекулярно-генетичних особливостей, клттних nроявiв основних фенотитв ожиртня у дтей. Розвиток ожиртня е результатом дисбалансу мiж надходженням i розходуванням енергп протягом тривалого першду. На даний час серед випадтв полненного ожиршня розрiзняють два фенотипи, один з яких, що характеризуеться вiдсутнiстю метаболiчних порушень, отримав назву «метаболiчно здорове ожиртня» (metabolically healthy obese — MHO), а другий, за рахунок на-явностi метаболiчних ускладнень ожиршня, — «метаболiчно нездорове ожиршня» (metabolically unhealthy obese — MUO). Основними геномними представниками, ят беруть участь врегуляцпспоживання енергп, е гени грелту, лептину, рецепторiв лептину, ген, асоцшований з масою та ожиртням, ген рецептора меланокортину 4, глюкагоноподiбного пептиду 1, холецистокiнiну. На вiдмiну вiд фенотипу MHO, яке переважно зумовлено змтою активностi гетв, що експресуються в головному мозку, фенотип MUO асоцшований з генами, бшь-шсть з яких експресуються в периферичних тканинах. Генетичт особливостi експресп периферичних тканин, ят беруть участь в адипогенезi, зумовлюють розподл надлишковог жировог тканини: переважне збльшення маси тдшшрног жировог тканини призводить до розвитку фенотипу MHO, а надлишок маси всцеральног та ектотчног жировог тканини — до виникнення фенотипу MUO. Надлишкова маса тдшшрного жиру не призводить до системних метаболiчних порушень, але являе собою перехiдне явище при MHO, у той час як всце-ральне ожиршня й накопичення ектотчного жиру в печтщ, тдшлунковт залозi, тканинах серця i скелетних м'язах причинно пов'язано з низькорiвневим запаленням, iнсулiнорезистентнiстю, порушенням обмту глюкози та розвитком серцево-судинних захворювань i притаманно для фенотипу MUO. Вiдсутнiсть загальноприйня-тих критерпв, призначених для верифжаци фенотипу ожиртня, вимагае пошуку нових маркерiв iдентифiкацiг порушень рiзних метаболiчних шляхiв, ят дозволили б вiрогiдно розрiзняти MHO i MUO. Ключовi слова: ожиртня; фенотипи; генетичт асощаци; дти; огляд
Скорочення
a-MSH — a-меланоцитстимулюючий гормон (alpha melanocyte-stimulating hormone); ADIPOQ — ген адипонектину, що мютить C1Q i колагеновий домен (adiponectin, C1Q and collagen domain containing); ADRB3 — ген Р3-адренорецептора (adrenoceptor beta 3); AgRP — агутшов'язаний протеш (agouti-related protein); AGT — ген ангютензину (angiotensinogen); APOB — ген аполшопротешу В (apolipoprotein B); C/EBP — CCAAT/енхансерзв'язуючий протеш (CCAAT/enhancer-binding protein); CART — кока-1н- та амфетамшрегульований транскрипт (cocaine-
and amphetamine-regulated transcript); CCK — ген холецистоыншу (cholecystokinin); CRTC1 — CREB-регульований транскрипцшний коакпватор 1 (CREB regulated transcription coactivator 1); COBLL1 — ген протешу 1, подiбного cordon-bleu WH2 repeat (cordon-bleu WH2 repeat protein like 1); CPEB4 — ген протешу 4, що зв'язуе цитоплазматичний елемент полiадени-лювання (cytoplasmic polyadenylation element binding protein 4); EN1 — ген гомеобокс engrailed протешу 1 (engrailed homeobox 1); EPHA3 — ген EPH-рецептора A3 (EPH receptor A3); FTO — ген, асоцшований з масою та ожиршням (mass- and obesity-associated);
© 2020. The Authors. This is an open access article under the terms of the Creative Commons Attribution 4.0 International License, CC BY, which allows others to freely distribute the published article, with the obligatory reference to the authors of original works and original publication in this journal.
Для кореспонденци: Н1кулша Анна Олексивна, кандидат медичних наук, асистент кафедри пед1атрГ|" № 1 та медично'"' генетики, ДЗ «Днтропетровська медична академiя МОЗ Укра'"'ни», вул. Вернадського, 9, м. Днтро, 49044, Укра'на; e-mail: anna.nikulina.201381@gmail.com; контактний тел.: +38 (099) 978-16-59.
For correspondence: Hanna Nikulina, PhD, Assistant at the Department of pediatrics 1 and medical genetics, State Institution "Dnipropetrovsk Medical Academy of the Ministry of Health of Ukraine', Vernadsky st., 9, Dnipro, 49044, Ukraine; e-mail: anna.nikulina.201381@gmail.com; contact phone: +38 (099) 978-16-59. Full list of author information is available at the end of the article.
GHRL — ген грелшу (ghrelin); GLP-1 — глюкагоно-подiбний пептид 1 (glucagon-like peptide-1); GPC4 — ген глшкану 4 (glypican 4); GRB14 — ген протешу 14, пов'язаного з рецептором фактора росту (growth factor receptor bound protein 14); GWAS — загальногеном-ш асощативш дослщження (genome-wide association sudies); HOX — ген гомеобокс протеш; IL — штерлей-кiн (interleukin); IRS1 — ген субстрату 1 шсулшово-го рецептора (insulin receptor substrate 1); IRX1 — ген гомеобокс iroquois протешу 1 (iroquois homeobox 1); LEP — ген лептину (leptin); LEPR — ген рецептора лептину (leptin receptor); LGR — G-бтокзв'язаний рецептор, що мютить багат лейцином повтори (leucine rich repeat containing G protein-coupled receptor); LPL — ген лшопротешлшази (lipoprotein lipase); MC4R — ген рецептора меланокортину 4 (melanocortin 4 receptor); NEGR1 — ген регулятора зростання нейрошв 1 (neuronal growth regulator 1); NPY — нейропептид Y (neuropeptide Y); NR2F1 — ген представника 1 ядер-них рецепторiв субродини 2 групи F (nuclear receptor subfamily 2 group F member 1); NR3C1 — ген представника 3 групи С1 субродини ядерних рецепторiв (nuclear receptor subfamily 3 group C member 1); POMC — про-ошомеланокортин (proopiomelanocortin); PPARG — g-рецептор, що активуеться пролiфератором пе-роксисом (peroxisome proliferator activated receptor gamma); RBP4 — ген ретинолзв'язуючого протешу 4 (retinol binding protein 4); RSPO3 — ген R-спондину 3 (R-spondin 3); SERPINE1 — ген представника 1 сепри-ново! родини E (serpin family E member 1); SHOX2 — ген гомеобокс протешу 2 низько! статури (short stature homeobox 2); SNP — однонуклеотидний полiморфiзм (single nucleotide polymorphism); SPRY2 — ген гомолога 2 протешу near sprouty (near sprouty homolog 2); SREBP-1c — фактор транскрипцп 1с, що зв'язуе ре-гуляторш елементи (sterol regulatory element binding transcription factor 1); STAT — сигнальний перетво-рювач та активатор транскрипцп (signal transducer and activator of transcription); TBX — ген T-box транскрип-цшного фактора (T-box transcription factor); TGF-в — трансформуючий фактор росту в (Transforming growth factor в); TNF-a — фактор некрозу пухлини a (Tumor necrosis factor a); TWIST1 — ген фактора транскрипцп 1 твют родини bHLH (twist family bHLH transcription factor 1).
Вступ
Епiдемiя ожиршня серед дитячого населення набу-ла глобальний характер: зпдно з останшми статистич-ними даними, до 30 % дггей та шдлггыв людсько! попу-ляци свпу мають надлишкову масу тiла або ожиршня. Надлишкова маса тiла й ожиршня в дитини, як i в до-рослих iндивiдуумiв в короткостроковш або довгостро-ковiй перспективi мають ризик розвитку артерiальноl гшертензи, цукрового дiабету 2-го типу, дислшщеми [1—3, 30, 66, 75, 83]. Пов'язаш з ожирiнням метаболiч-ш порушення призводять до потенцiйного зниження оч^вано! трив^остi життя в популяци [92]. На даний час серед випадюв полiгенного ожирiння розрiзня-ють два фенотипи, один з яких, що характеризуеться
вщсутшстю метаболiчних порушень, отримав назву «метаболiчно здорове ожирiння» (metabolically healthy obese — MHO), а другий, за рахунок наявностi мета-болiчних ускладнень ожирiння, — «метаболiчно нездо-рове ожиршня» (metabolically unhealthy obese — MUO) [10, 88 92].
У бтьшосп випадыв ожиршня зумовлене поед-нанням генетичних особливостей iндивiдуума та рiз-номанiтних екзофакторiв, що сприяють трив^ому споживанню 1ж1, калорiйнiсть яко! перевищуе потреби органiзму. Незважаючи на значний внесок екзо-факторiв, ключову роль в розвитку ожиршня вщграе генетична схильнiсть, яка визначае й iмовiрнiсть його фенотипових проявiв [28].
1. Критерií дiагностики MHO i MUO
Уперше консенсуснi критери дiагностики MHO в дiтей були запропоноваш S. Damanhoury i сшвавт. [29] у 2018 роцi. Збтьшення iндекса маси тiла (1МТ) на величину, яка бтьше, нiж значення двох стандарт-них вiдхилень (2SD), свщчить про наявнiсть ожирiння. Зпдно з даними популяцшних дослiджень, збтьшення 1МТ прямо корелюе з ризиком розвитку метаболiчних порушень у дорослих [13] i дiтей [73]. Однак при оцш-цi 1МТ необхщно враховувати те, що в деяких людей надлишкове вiдкладення жиру вщбуваеться не у вiс-церальних компартментах, а переважно в подшкгрно-жировш клiтковинi, у зв'язку з чим ожиршня не супро-воджуеться розвитком шсулшорезистентноста [3, 17, 23]. Надлишкова маса тдшюрного жиру не призво-дить до системних метаболiчних порушень, у той час як вюцеральне ожиршня й накопичення ектотчного жиру в печшщ, пiдшлунковiй з^озi, тканинах серця i скелетних м'язах причинно пов'язано з шсулшорезис-тентнiстю, порушенням обмшу глюкози i розвитком серцево-судинних захворювань [35, 71]. Таким чином, варiант ожирiння MHO вiдрiзняеться в!д MUO вiдсут-нiстю клiнiко-лабораторних ознак кардiометаболiчних порушень (табл. 1).
Слд зазначити, що в перелiку узгоджених дiагнос-тичних критер1!в MHO вщсутш такт показники «мета-болiчного здоров'я», як ознаки iнсулiнорезистентнос-т1, системного запалення та не^когольно! жирово! хвороби печшки (НАЖХП). Однак встановлено, що НАЖХП е одним 1з ключових предикторов, що зумов-люють розвиток фенотипу MUO [81]. На думку Rade Vukovic i спiвавт. [92], при д!агностищ MHO i MUO не-о6х1дно враховувати ступ1нь вюцерального ожир1ння, рiвень iнсулiнорезистентностi, активнiсть запального процесу i наявнiсть НАЖХП.
Також видтяють ще кiлька фенотипiв, що в1др1з-няються за спiввiдношенням маси тта, надлишкового жиру та наявноста метаболiчних порушень: фенотип ожиршня з належною масою тма, при якому спо-стерпаеться надлишок жирово! тканини (> 30 %) без ознак метабол!чних порушень; метаболiчно огрядний фенотип з втовою масою тиа, який характеризуеться ожиршням при належнш маш тла, гiперiнсулiнемiею, iнсулiнорезистентнiстю, дислiпiдемiею i високим р1в-нем прозапальних цитоюшв у сироватцi кров1; сарко-
петчне ожиршня, що являе собою поеднання низь-кого рiвня м'язово! i ыстково! маси з високим рiвнем жирово! маси тiла (частше зустрiчаеться в лiтнiх людей) [6, 90].
2. Розвиток ожиршня й коротка характеристика MHO i MUO
2.1. Основн етапи розвитку ожирння
Споживання жг з надмiрним калоршним наванта-женням призводить до збтьшення маси жирово! тка-нини або за рахунок гшертрофи адипоципв (збтьшен-ня розмiру клiтини через акумульоваш обсяги жг), або гшерплази (збiльшення числа адипоцитiв за рахунок рекрутування нових адипоципв). На перших етапах ожиршня адипоцити гшертрофуються й починають продукувати адипокiни, рекрутуються додатковi пре-адипоцити, яю диференцiюються в зрш адипоцити. Баланс нових зртих адипоцитiв iз гiпертрофованими адипоцитами запобиае розвитку несприятливих мета-болiчних наслщюв ожирiння [41]. При перевищеннi можливостей рекрутингу преадипоцитiв кiлькiсть ri-пертрофованих жирових клiтин стае надмiрною, жир починае накопичуватись у вюцеральних компартмен-тах, печiнцi, скелетних м'язах та а-клггинах пдшлун-ково! залози, шдукуючи метаболiчнi порушення [22].
2.2. Метаболiчно здорове ожирння
Поширенють MHO становить 10—30 % серед ев-ропейщв, яю страждають вiд ожирiння. 1ндив!дууми з MHO характеризуються надмiрним вщкладенням пд-шкiрного жиру, особливо в дтянщ нижнiх кiнцiвок. Переважне накопичення шдшюрного жиру в глютео-феморальнш дiлянцi тiла вважають однiею з визна-чальних ознак MHO [45, 68]. Необхщно вiдзначити, що тдшырна жирова тканина не пiддаеться гшерплази, а розвиток гшертрофи адипоципв значно вщстае вiд аналогiчного процесу у вюцеральнш тканинi [94]. Хво-рi з MHO вiдрiзняються гарною фiзичною активнiстю та кардiореспiраторною адаптацiею, фiзiологiчним р1в-нем чутливостi до шсулшу, низькими рiвнями значень прозапальних маркерiв. Однак фенотип MHO, швид-ше за все, являе собою перехине явище [16, 90]. Так, метааналiз 12 когортних дослiджень, що включали 5914 шдивщуушв з MHO, показав, що приблизно у полови-ни з них (49 %; 95% довiрчий штервал 38, 60 %) за в!д-сутностi вiдповiдного контролю протягом 3—10 роыв
виникали п або iншi ознаки метаболiчних порушень i, отже, данi особи переставали бути «метаболiчно здоро-вими» [62].
2.3. Метаболчно нездорове ожирння
Фенотип MUO проявляеться ожиршням в поед-нанш з iнсулiнорезистентнiстю, дисглiкемiею, атеро-генним профiлем лiпiдного спектра (гшертриацил-глiцеридемiею, гiперхолестеринемiею, пiдвищеним рiвнем лшопротещв низько! щiльностi, зниженим р1в-нем лшопротещв високо! щiльностi), тромбогенним ризиком, пдвищеним рiвнем трансамiназ, вiдносно високим рiвнем вмiсту прозапальних цитокiнiв у сиро-ватцi кровi та розвитком НАЖХП [5, 10, 22, 47, 88, 92].
Вюцеральна жирова тканина в ошб з MUO в1др1зня-еться здатнiстю продукувати висою рiвнi прозапальних цитокiнiв та адипокiни (лептин, резистин), вираженою дизрегулящею деюлькох шляхiв метаболiзму лiпiдiв. Зокрема, вiсцеральна жирова тканина продукуе значнi кiлькостi сфiнгомiелiнiв i церамiдiв. Церамiди активу-ють передачу сигналiв коактиватора CRTC1 (mTORC1) та iндукують SREBP-1c-опосередкований лiпогенез, викликаючи iнсулiнорезистентнiсть. Пiдвищення концентраций церамiдiв i сфiнгомiелiну в сироватцi кровi асоцшоване з1 ступенем ожир1ння й пов'язане з шсулшорезистентнютю, атерогенною дислшдемь ею та стеатозом печшки [21]. Основним мехашзмом метаболiчних порушень е низькор!вневий запальний процес, iндукований накопиченням надлишкового жиру. Пiдвищенi концентраций в1льних жирних кислот в адипоцитах активують ендоплазматичну штку, збу-джуючи c-Jun N-термшальну кiназу та фактор тран-скрипци NF-kB, який iндукуе продукц1ю ушкального хемокiна — моноцитарного хемоатрактантного бтка 1 (CCL2). Встановлено, що вюцеральна жирова тканина людини секретуе бтьш висои р1вн1 CCL2, шж пiдшкiрна жирова тканина. Хемокiн CCL2 рекрутуе в адипоцитарну тканину макрофаги моноцитарно-го походження, що володшть фенотипом Mr Однак результати дослщжень, проведених з використанням генетичних маркерiв, показали, що данi рекрутованi макрофаги ютотно в1др1зняються за функцiональним спектром в!д класичних прозапальних макрофагiв Mj, у зв'язку з чим отримали назву метаболiчно акти-вованих макрофапв (MMe). Резидентнi макрофаги, яю присутш в жиров1й тканинi, експресують маркери
Таблиця 1. КритерИ д1агностики MHO i MUO [92]
Показник Критичне значення MHO MUO
1МТ 2 SD >
Лтопротещи високо! щтьносп 1,03 ммоль/л (400 мг/л) > <
Триацилглiцериди 1,7 ммоль/л (1500 мг/л) < >
Артерiальний тиск (сист^чний i дiастолiчний) 90-й процентиль < >
QiiKeMiq натще 5,6 ммоль/л (1000 мг/л) < >
«альтернативно активованих» або макрофапв з фенотипом M2. З розвитком ожирiння 1х представництво в жировш тканинi зменшуеться, але одночасно збть-шуеться представництво макрофагiв з прозапальним фенотипом MMe. Запалення вюцерально! жирово! тканини, iндуковане ожирiнням, супроводжуеться ви-вiльненням галектину 3 i лейкотрiену B4, що мають здатнiсть безпосередньо знижувати чутливiсть тканин до шсулшу. Акумуляцiя жиру призводить до гшертро-ф11 адипоцитiв i змiни спектра продукци адипокiнiв i цитокiнiв. Переважна продукц1я адипонектину проти-запальних цитоюшв (TGF-P, IL-10, IL-4, IL-13) зви-чайними адипоцитами з розвитком гшертрофи змшю-еться на продукц1ю резистину й лептину, прозапальних циток1н1в (IL-6, TNF-a) (рис. 1) [39, 58, 91, 102].
Пролонгована продукщя прозапальних цитоюшв TNF-a i IL-6, яю пригн1чують адипогенез, обмежуе ре-крутинг нових адипоцитiв у жирову тканину, що призводить до критичного збтьшення ктькосп гшертро-фованих адипоципв у вiсцеральнiй жиров1й тканинi, накопиченню жиру в ектопiчних депо [49].
На вщмшу в1д фенотипу MHO, яке переважно зумовлено змшою активност генiв, що експресують-ся в головному мозку, фенотип MUO асоцшований з генами, бтьшють з яких переважно експресуються в периферичних тканинах.
3. Гени, що беруть участь у регуляци прийому Тж1
Розвиток ожир1ння — результат дисбалансу м1ж надходженням i розходуванням енергй протягом три-валого перiоду. Основними геномними представника-ми, яю беруть участь в регуляци споживання енергй', е гени: GHRL, LEP, LEPR, FTO, MC4R, GLP-1, CCK [26].
У дугопод!бному ядр! гiпоталамуса розташованi дв1 групи нейрошв першого порядку, яю беруть участь в регуляци споживання ж. Одна група нейронiв експре-суе NPY i AgRP, тод1 як шша експресуе POMC, CART. Гормон POMC шд дiею пропротеш-конвертази 1/3 конвертуеться в a-MSH, який активуе рецептор MC4R вторинних нейрошв, розташованих в паравентрику-лярному ядр1. Активацiя рецептора MC4R за допомо-гою a-MSH пдвищуе в1дчуття ситост1 й пригшчуе апе-тит, що призводить до зниження р1вня споживання гш (анорексигенний сигнальний шлях). Нейропептид Y i AgRP 1нг16ують активнiсть рецептора MC4R i, таким чином, стимулюють споживання ж (орексигенний сигнальний шлях) [98]. У регуляци активност нейронiв першого порядку беруть участь лептин, грелш, GLP-1, серотонш, орексин, 1нсул1н, глюкоза. Лептин, що ви-робляеться адипоцитами, долаючи гематоенцефалiч-ний бар'ер, потрапляе в головний мозок i в гшотала-муй взаемодiе з рецепторами LEPR нейрошв першого порядку, у POMC-нейрошв шдукуючи вивiльнення a-MSH, а у AgRP-нейрошв пригн1чуючи продукц1ю AgRP [11]. Холецистоюнш також активуе анорексигенний сигнальний шлях [82]. Глюкагоноподiбний пептид 1, що продукуеться ентероендокринними клггинами кишечника, iндукуе вивiльнення a-MSH, контролюе глiкемiчнi зм1ни, пов'язанi з прийомом ж, за рахунок
посилення синтезу 1нсул1ну та пригн1чення секреци глюкагону [33].
Грел1н, що секретуеться переважно ендокринними кл1тинами оксин1тних залоз шлунка, при зниженн1 р1вня глюкози, активуе AgRP-нейрони та 1ндукуе про-дукц1ю AgRP, що призводить до пдвищення апетиту (рис. 2) [67].
Встановлено, що однонуклеотидш пол1морф1зми (SNP) гешв LEP, LEPR, GHRL, FTO, MC4R асоцшоваш з такими дев1ац1ями харчово! повед1нки, як споживання надм1рних об'ем1в ж, в1ддання переваги солодким продуктам харчування, наявност виражено! залежнос-т1 апетиту в1д емоцшного стану [26].
Доведено, що SNP гешв LEP i LEPR серед хворих на ожиршня зустрiчаються з частотою 28,12 i 21,88 % вщповщно. Полiморфiзми генiв LEP i LEPR призво-дять до зниження активност анорексигенного каскаду i, як наслщок, до пiдвищеного споживання гш та вщ-кладенню надлишкового жиру [18].
В осiб з SNP гешв LEP i LEPR спостериаються деякi харчовi вподобання. Полiморфiзми rs7799039 гена LEP та rs1137101 гена LEPR пов'язаш зi схильнiстю до вжи-вання продуктiв харчування, насичених коротколан-цюговими жирними кислотами або !х попередниками, а SNP A19G гена LEP — до вуглеводвмюних продуклв харчування [26].
Данi про SNP гешв LEP i LEPR та !х асощаци з ожи-рiнням наведенi в табл. 2.
Грелш стимулюе апетит, сприяе збтьшенню об'ему спожито! ж, iндукуе секрецш гормону росту [42]. Частота виникнення найбтьш вивченого SNP rs696217 (Leu72 Met) гена GHRL в ошб з метаболiчним синдромом становить 8,6 % [15].
Полiморфiзми гена GHRL супроводжуються змiною харчових вподобань: SNP rs26311 та rs2075356 intron 2 асоцiйованi зi зменшенням споживання молочних, бткових продуктiв харчування i продуктiв харчування високовмiсних кальцiй, фосфор, цинк; SNP rs2075356 intron 2 також пов'язаний з пристрастю до вуглеводно! "ж [26].
Данi про SNP гешв GHRL i GHRR та !х асощаци з ожиршням наведенi в табл. 3.
Вважають, що SNP rs696217 гена GHRL являе собою однонуклеотидний полiморфiзм C214A, що призводить до несинонiмiчноl замiни Leu на Met залиш-кiв в 72-му положенш амшокислотно1 послiдовностi препрогрелiну i, ймовiрно, обумовлюе пiдвищення функцюнально1 активностi молекули грелiну. Даний полiморфiзм, збiльшуючи активнють орексигенного сигнального шляху, сприяе розвитку ожирiння, що, зокрема, було встановлено при дослщженш популяцй' японцiв [48].
Ген FTO кодуе протеш, який являе собою N6-метiладенозiн (m(6)A) РНК-деметiлазу, що каталь зуе деметилювання m(6)A а-кетоглутарат- i Fe2+-залежним способом. Однак механiзм дй' FTO, що призводить до розвитку ожиршня, на сьогодш за-лишаеться невщомим. Доведено, що у гризунiв ген FTO високо експресуеться в тканиш головного мозку, включаючи ядра гшоталамуса, що беруть участь
в регуляци споживання 1жь Надлишкова експресiя гена ¥ТО у мишей призводить до пiдвищеного споживання 1Ж та розвитку ожирiння. У клiтинах, в яких вiдсутнiй FTO, спостерiгаeться зниження активаци серин-треоншово'1 протешкшази CRTC1, швидкостi трансляци мРНК i збiльшення аутофагп, що, ймовiр-но, сприяе фенотипу упов1льненого зростання, що спостерпаеться у людей i мишей. Припускають, що ¥ТО може функщонувати як амiнокислотний датчик, пов'язуючи циркулюкш амiнокислоти, полегшуе збу-дження CRTC1, який бере участь в шдтримщ лшоге-незу. Також встановлено, що експреая ¥ТО в гшота-ламус супроводжуеться пiдвищеним споживанням насичених жирних кислот [79].
Полiморфiзми гена ¥ТО пов'язаш з деякими харчовими вподобаннями: SNP rs9939609 — iз пд-вищеним споживанням цукру та шших солодких продуктiв харчування, коротколанцюгових жирних кислот i низьким рiвнем споживання бшково'1 1ж1; SNP rs1421085, ге17817499 — iз пiдвищеним споживанням рафшованого борошна; SNP rs1121980 — iз пiдвищеним споживанням продуктiв харчування, насичених коротколанцюговими жирними кислотами або 1х попередниками [26].
Встановлено, що SNP гена FTO, яю знаходяться в першому iнтронi гена, пов'язаш з ожиршням. Так,
SNP rs9939609 [27, 50, 103], ге1421085 [76], rs9930506 [32], rs7202116 [97] гена ¥ТО високо асоцшоваш з роз-витком вiсцерального ожирiння з метаболiчними по-рушеннями у датей i дорослих. У той час як шдивщу-уми з мшорними алельними SNP rs9939973, rs8050136, ге1781749 i rs3751812 гена ¥ТО характеризуются низьким ризиком розвитку ожиршня [46].
Ген MC4R експресуеться в жировш, м'язовiй тканинах та гшоталамуш [38]. Частота зустрiчальностi по-лiморфiзмiв гена MC4R в популяци хворих з тяжким ожирiнням коливаеться вщ 2 до 4 % [26].
Полiморфiзми гена MC4R пов'язаш зi змiною як апетиту, так i виникненням харчових вподобань: SNP rs17782313 асоцiйований iз пiдвищеним споживанням жиру, зниженим вживанням вуглеводiв i бiлкiв; SNP rs1270134 — iз пiдвищеним споживанням жиру i залiза; SNP rs72272552 — iз пдвищеним апетитом i схильню-тю до вживання бiлкових продуктiв харчування; SNP rs2229616, rs17700633, rs571312, rs17700144 — iз пдви-щеним споживанням вуглеводiв [26].
Данi про SNP гена MC4R i його асоцiацií з ожиршням наведеш в табл. 4.
Luying Gao i сшвавт. [37] продемонстрували, що з шести полiморфiзмiв гена MC4R SNP ге2331841 (A/G) е найзначнiшим фактором ризику розвитку ожирiння, його питома вага в структурi всiх асоцiйованих з ожи-
Таблиця 2. Пол1морф1зми генв LEP i LEPR та Ух асоц1аци з розвитком ожир1ння
SNP Клiнiчнi асоцiацii Джерело
Полморфзми гена лептину
ГБ7799039 (G2548A) Асоцшований з розвитком ожирiння i цукрового дiабету 2-го типу [8]
LEP G-2548A Данi метааналiзу свiдчать, що в цiлому полiморфiзм 1ЕР G-2548A не пов'язаний з ризиком виникнення ожиршня, але у гомозигот (АА проти GG) в африканських популя^ях спостерiгаeться зв'язок з розвитком ожиршня [96]
A19G Не е маркером ожиршня серед малайзш^в [64]
Полморфзми гена рецептора лептину
ГБ1137101 (Q223R) Асоцiйований з розвитком ожиршня i цукрового дiабету 2-го типу [8]
Являе собою ютотний фактор ризику розвитку цукрового дiабету 2-го типу у ма-лайзшщв [34]
Не виявлено асоцiацií з розвитком ожиршня [57]
G3057A Не пов'язаний з розвитком ожиршня [12]
SNP Клiнiчнi асощацм Джерело
Полморфзми гена грелну
гб10490816 гб2075356 СТ, ГБ26802, ГБ27647 СТ, ГБ4684677 АТ Не пов'язанi з розвитком ожирiння i цукрового дiабету 2-го типу [14, 51, 100]
ГБ696217 Асоцшований з розвитком ожиршня [48]
Полморфзми гена рецептора грелну
ГБ509030 GC Не пов'язан з розвитком ожиршня i цукрового дiабету 2-го типу [51]
Таблиця 3. Пол1морф1зми генв GHRL i GHRLR та Ух асоц!ацП з розвитком ожирiння
ршням полiморфiзмiв становить близько 0,9 %. Ризик розвитку ожиршня в ошб з генотипом AG гена MC4R SNP rs2331841 на 82 % вище, нiж в ошб з генотипом GG (в = 0,60, OR = 1,82, Р = 0,030).
4. Гени периферичних тканин, що асоцiйованi з порушеннями адипогенезу й лiniдного обмiну
Розвиток метаболiчних порушень i низькорiвнево-го запалення при ожирiннi знаходиться в прямш за-лежностi вiд розподту надлишкового жиру [31, 77].
Розвиток i спiввiдношення вюцерально! та пщшыр-но! жирово! тканини в органiзмi людини певною мiрою генетично детермшоваш.
Продемонстровано, що адипоцити пиширно! i вюцерально! жирово! тканини функцiонально ютотно вiдрiзняються мiж собою. Так, адипоцити тдшюрно! жирово! тканини характеризуються високою швид-кiстю пролiферацi! i акумуляци лiпiдiв, тодi як адипоцити вюцерально! жирово! тканини — вщносно високою активнiстю лiполiзу та шдвищеною чутливiстю до апоптозу [52]. Вважають, що розвиток метаболiчних порушень обумовлений особливостями вiсцерально! та ектотчно! жирово! тканини, зокрема, вiдносно низь-кою чутливiстю до ди шсулшу, високою лiполiтичною й прозапальною активнютю. Данi вiдмiнностi пов'язанi з диференцшною активнiстю експреси деяких генiв у вь сцеральнiй i пiдшкiрнiй жировш тканинi [78]. У зв'язку з чим особливу роль у розвитку фенотитв ожиршня вщграють гени, що визначають розподт жирово! тканини, i гени, експресiя яких залежить вiд типу жирово! тканини й стану адипоцитав.
4.1. Гени, що визначають розподл жировоI тканини
Клггини-попереднищ стають зрiлими адипоци-тами в результата двоетапного процесу адипогенезу: спочатку мезенхiмальна клiтина диференцiюeться в преадипоцит, який потам птдаеться термшальнш ди-ференцiацi!, перетворюючись в лшдвмюний адипо-цит. Напрямок адипогенезу залежить вщ взаeмодiй з оточуючими клгганами i екстрацелюлярним матрик-
сом жирово! тканини, яы регулюються численними молекулярними факторами, зокрема, PPARG, C/EBP, Wingless i проте!нами родини Wnt, Krüppel-подiбним фактором транскрипцй', родиною STAT, GATA, раншм B-клiтинним фактором, родиною штерферонрегуля-торних факторiв та цитокiнами. На раншх стадiях адипогенезу рiзнi тригери активують рецептори PPARG, яю, в свою чергу, iндукують експресш C/EBPa, спри-яючи процесу адипогенезу [25, 70]. Генетично детермшоваш порушення адипогенезу супроводжуються зменшенням резервних можливостей рекрутування преадипоцитiв у жирову тканину при розвитку ожирш-ня. Передбачаеться, що дефекти генетичних факторiв, що беруть участь в розподш жирово! тканини i регу-ляци диференцiювання адипоцитiв, можуть лежати в основi розвитку вiсцерального ожирiння [78].
Зпдно з результатами GWAS, розподт жиру в ор-ганiзмi визначають деяы локуси геному, та !х вплив не залежить вiд величини 1МТ. Встановлено, що гени TBX15, HOXC13, RSPO3 i CPEB4 беруть участь в розподш жирово! тканини в органiзмi людини, зумовлюючи розвиток надлишку шдшюрно! або вюцерально! жирово! тканини [78].
Ген TBX15 е представником родини T-box, яке орга-шзовано фтогенетично консервативними транскрип-цiйними факторами, що беруть участь в регуляци про-цешв розвитку тканин [85]. Зниження експреси TBX15 сприяе формуванню вiсцерально! жирово! тканини. Надекспрешя Tbx15 в преадипоцити 3T3-L1 порушуе диференцiювання адипоцитiв i знижуе вмiст триа-цилглiцеридiв. Зниження вмюту триацилглiцеридiв пов'язано зi зменшенням активноста лiпогенезу й пщ вищеним рiвнем лiполiзу [39] Полiморфiзм rs10923724 гена TBX15 високо асоцiйований з розвитком вюцерально! жирово! тканини [36].
Втомо, що гомеобокс-проте!ни вщграють ключо-ву роль в процеш диференцiювання рiзноманiтних кль тин, включаючи адипоцити. Численнi гени HOX бтьш активно експресуються у вiсцеральнiй, шж у птшыр-нiй жировiй тканиш, у той час як ген HOXC13 експре-суеться виключно в шдшюрнш жировiй тканинi дтян-ки шдничних м'язiв [53]. Примiтно, що SNP rs1443512
Таблиця 4. Пол1морф1зми гена MC4R i його асоц1аци з розвитком ожирiння
SNP Клiнiчнi асоцiацii Джерело
rs17782313 В oci6 Í3 гомозиготним генотипом rs17782313 гена MC4R спосте-р^аеться високий ризик розвитку ожирiння починаючи з перюду дитинства [84, 95, 101]
rs2229616 (Val103Ile) Т-алель Перешкоджае розвитку ожиршня [44]
rs2229616 (Val103Ile) С-алель Асоцшований з розвитком ожиршня i цукрового дiабету 2-го типу [9]
rs2229616 Асоцшований з рiвнем загального холестерину в сироватц кровi [7]
rs2331841 Асоцiйований з розвитком ожиршня й метаболiчними порушеннями [37]
rs571312 Асоцшований з розвитком артерiальноí ппертензи [7]
rs17700633 Не пов'язаний з розвитком ожиршня [59, 80]
rs7227255 Не пов'язаний з розвитком ожиршня [7]
гена Н0ХС13 асоцiюeться з розвитком вюцерального ожирiння, але виключно в ошб жшочо'1 статi [89].
R-спондини (RSPO1-4) впливають на активнiсть WNT-шляху за рахунок збудження рецепторiв LGR4-6. Представники родини WNT е протешами, що секре-
туються, якi беруть участь в регуляци ембрюнально-го розвитку й гомеостазу зртих тканин. Зв'язування протешв WNT з 1х рецепторами призводить до нако-пичення транскрипцшного коактиватора Р-катеншу в ядрi клiтини та збiльшення експреси цтьових генiв
Рисунок 1. Запальний процес, асоцйований з ожир1нням [90, модиф1кац1я]
Рисунок 2. МС4И-асоц1Йован1 шляхи регуляци вживання Уж'!
WNT. R-спондини, активуючи WNT-шлях, стимулю-ють пролiферацiю рiзних типiв стовбурових клгшн до-рослого opraHÍ3My in vitro га in vivo i функщонують як регулягори розмiру оргатв. PiBeHb експреси мРНК RSPO3 у хворих з ожирiнням у жировш тканиш рiзноí локалiзацií характеризуеться вираженим градieнгом вiд
центру до периферп: вiсцеральна > черевна > сщнична жирова тканина. Експресiя RSPO3 в жировш тканиш в дшянщ сщничного м'яза негативно корелювала з аку-муляцiею жиру в нижнiй частит тла. У той же час про-теш RSPO3 стимулюе вщкладення вiсцерального жиру. Рiзнi бiологiчнi вщповщ, викликанi протешом RSPO3
Рисунок 3. Розвиток MHO та MUO (рисунки жировоi тканини за Kahn C.R. i спвавт. [52])
в жировш тканиш черевно!' порожнини i пiдшкiрноï клгтковини, ймовiрно, обумовлеш здатнiстю протешу RSPO3 диференцiйно модулювати передачу сигналiв WNT в цих двох типах клiтин: у попередниках адипо-цитiв вiсцеральноï жирово'1' тканини протеш RSPO3 пригнiчуe передачу сигнатв WNT/ß-катенiн, у попередниках адипоципв пiдшкiрноï жирово!' тканини — пдсилюе активацiю даного сигнального шляху [65].
Ген CPEB4 кодуе бiлок, що зв'язуе цитоплазматич-ний елемент полiаденилювання 4, i рiвень його експреси високо асоцшований з вюцеральним ожиршням [63].
Jana Breitfeld i сшвавт. [20] визначили, що шiсть ге-нiв (EPHA3, NEGRI, TBX5, HOXCIO, IRX1 i TBX15) 3i 137 диференцшно-експресованих генiв найбтьш високо асоцiйованi з вюцеральним вщкладенням жиру. Згiдно з результатами аналiзу, бiльшiсть iз 137 дифе-ренцiйно-експресованих генiв переважно пов'язанi з чотирма метаболiчними шляхами: АМФ-активовано1 проте'шкшази; регуляцieю лiполiзу в адипоцитах; ме-таболiзмом глiцеролiпiдiв i PPAR-асоцiйованим сиг-нальним каскадом. Автори вважають, що вщмшносп в патернах диференцiйно-експресованих гешв пiд час адипогенезу визначае ризик шдивщуального розвитку як ожирiння, так i його фенотипу.
Agathocles Tsatsoulis та Stavroula A. Paschou [88] вважають, що в умовах позитивного енергетичного балансу генетично обумовлене порушення адипогенезу (адипозопапя) обумовлюе як гшертрофш, дисфунк-цiю адипоципв з переважним депонуванням жиру у вюцеральному компартментi, пригнiчення секрецй' адипонектину, так i виникнення низькорiвневого запа-лення, яке зумовлюе розвиток шсулшорезистентнос-тi та зрештою призводить до прояву MUO-фенотипу. При непорушеному адипогенезi позитивний енерге-тичний баланс супроводжуеться надлишком пщшыр-но1 жирово'1' тканини за рахунок гiперплазiï адипоцитiв i формуванням MHO-фенотипу.
4.2. Диференцйно-експресован гени вюцеральноУ i п1дшк1рноУ жирово!' тканини
Встановлено, що численна група гешв (наприклад, ADRB3, APOB, NR3C1, LPL, SERPINE1, RBP4, LEP, IL6, ADIPOQ, AGT, PPARG) володie диференщальною експрешею у вюцеральнш i пiдшкiрнiй жировш тканиш [78]. Було висловлено припущення, що генетич-нi варiанти даних генiв можуть сприяти накопиченню вiсцерального й ектопiчного жиру [72]. Вюцеральна жирова тканина як у гризушв, так i в людей характеризуемся бiльш високими рiвнями вмiсту мРНК HOXA5, HOXA4, HOXC8, GPC4 i NR2F1, тодi як шдшырна жирова тканина вiдрiзняeться високим рiвнем експресй' генiв HOXA10, HOXC9, TWIST1, TBX15, SHOX2, EN1.
Бтьшють з диференцшно-експресованих гешв у рiзних локусах жирово!' тканини, зокрема, гени ADRB3, APOB, LPL, RBP4, LEP, IL6, ADIPOQ i PPARG, асощ-йоваш з високим ризиком розвитку шсулшорезис-тентносп [78]. Так, вщомо, що ген PPARG е ключовим учасником модуляцй' активностi жирово!' тканини. Ак-тивацiя PPARG пазолщиндюнами у хворих на цукро-вий дiабет 2-го типу сприяе збтьшенню маси пщшыр-
ного жиру [99] та ïï зменшенню у вюцеральному депо [56]. Однонуклеотидний полiморфiзм Pro115Gln гена PPARG, який запобiгаe фосфорилюванню серинового залишку i послiдовно прискорюе диференцiювання адипоцитiв, асоцiйований з надзвичайно високою ма-сою тiла i тяжкими метаболiчними розладами [24, 43]. У той час як SNP Pro12Ala гена PPARG асоцшований з низьким рiвнем накопичення лшдних крапель у пре-адипоцитах i практично вщсутнютю ризику розвитку цукрового дiабету 2-го типу [61, 93].
Також Stephane Gesta i спiвавт. [40] показали, що профш експресй' мРНК TBX15, GPC4 i HOXA5 не пль-ки рiзняться мiж зразками жирово!' тканини рiзноï ло-кал1зацй', але також високо корелюють з iмовiрнiстю метаболiчних змiн як у мишей, так i в людей.
Також продемонстровано, що гени SHOX2 i SPRY2, асоцшоваш з вюцеральним ожиршням та високим ризиком розвитку метаболiчних порушень i серцево-су-динних захворювань [54, 55].
Експрешя SHOX2 в шдшырнш жировiй тканиш лю-дини позитивно корелюе з вюцеральним ожиршням. Встановлено, що протеш SHOX2 регулюе лiполiз за до-помогою збтьшення експресй' ADRB3 [60].
У той же час гени IRS1, GRB14, COBLL1 хоча й асоцшоваш з пдвищеним вмютом пишюрно'].' жирово!' тканини, але не пов'язаш з кардiометаболiчним ризи-ком [55].
Необхщно вiдзначити, що цитоспецифiчнiсть сигнатури експресй' гешв вюцерально!' та пщшюр-но1 жирово'1' тканини вiдзначаeться вже в стовбурових клггинах i зберiгаeться як в преадипоцитах, так i в адипоцитах. Цтком ймовiрно, що спектр експресованих гешв визначае i розподт жирово'1' тканини в оргашзм^ i специфiчнiсть функцiональних можливостей адипо-цитiв рiзних регiонiв тiла. Рiзниця в спектрi експресй' генiв стовбурових клиин пiдшкiрноï та вюцерально!' жирово!' тканин свщчить про те, що щ види жирово!' тканини походять з рiзних мезодермальних регiонiв, i дозволяе припустити, що вщмшнють мiж фенотипом MHO i MUO певною мiрою обумовлена генетичними особливостями iндивiдуумiв [74, 86, 87].
Висновки
Таким чином, розвиток ожиршня являе собою складний процес, фенотиповi прояви якого обумовлеш сукупнютю впливу середовищних адипоген-них факторiв i генетичних особливостей шдивщуу-ма. Розрiзняють два основних фенотипи ожиршня: MHO i MUO. Незалежно вщ фенотипу в первиннш основi ожирiння лежить позитивний енергетичний баланс. Результатом переважання ктькосп енергп', що надходить з 1жею, над рiвнем il розходування е накопичення жирово'1' маси. Посилення активносп орексигенного сигнального шляху або пригшчення функцiонування анорексигенного каскаду обумовле-ш полiморфiзмом генiв, якi беруть участь в регуляци' апетиту, сприяють неадекватному фiзичному наван-таженню, збiльшенню кшькосп калорш, що потра-пляють з 1жею, i, як наслiдок, надмiрному приросту жирово! маси органiзму.
Генетичш особливост експресй' периферичних тканин, що беруть участь в адипогенез!, зумовлюють розподiл надлишково! жирово! тканини: переважне збiльшення маси шдшырно! жирово! тканини при-зводить до розвитку фенотипу MHO, а надлишок маси вюцерально! й ектопiчно! жирово! тканини — до ви-никнення фенотипу MUO. Саме вюцеральне ожирш-ня й накопичення ектотчного жиру в м'язах i печш-цi е провiдною причиною метаболiчних порушень. Адекватна адипогенна здатнють жирово! тканини забезпечуе захист оргашзму вiд виникнення метабо-лiчних девiацiй. Однак для кожного шдивщуума iснуе обмеження адипогенних можливостей, перевищення пролiферативно! меж! яких шдукуе розвиток шсулшо-резистентностi та запалення. Вважають, що шсулшо-резистентнiсть i низькорiвневе запалення, що вини-кають при ожиршш, прямо пов'язанi з! збiльшенням ктькосл гшертрофованих адипоцитав [69]. Також роз-м!р адипоцитав, що несуть надм!рний вмют лшщв, ви-соко корелюе з метабол!чними параметрами, такими як р!вш триацилглщервддв, стушнь стеатозу печшки. Передбачаеться, що розм!р адипоципв е бтьш зна-чущим чинником, шж фактичний розм!р жирового депо [19]. Пролонгований вплив таких прозапальних цитокшових фактор!в, як TNF-a, IL-6, порушуючи адипогенез, викликае гшертрофш адипоципв, що ю-тотно змшюе спектр продукци адипоышв i цитоишв в жировш тканин!, шдукуючи розвиток шсулшоре-зистентносп, атеросклерозу та серцево-судинних за-хворювань.
Генетично обумовлений дефект адипогенезу або його порушення, шдуковаш прозапальними цитот-нами, рестриктують обсяг залучення нових преадипо-ципв в жирову тканину, провокуючи розвиток гшер-трофи вже присутшх в жировш тканин! адипоципв. Вважають, що генетично пов'язана або шдукована адипозопапя е основним патогенетичним фактором, що призводить до виникнення дисфункци жирово! тканини, шсулшорезистентносп та розвитку запалення (рис. 3) [88].
Необх!дно шдкреслити, що в!дсутшсть загально-прийнятих критерй'в, призначених для верифшаци фенотипу ожиршня, вимагае пошуку нових маркер!в !дентифшацй порушень р!зних метабол!чних шлях!в, як! дозволили б в!рог!дно розр!зняти MHO i MUO. Ви-вчення пол!морф!зм!в гешв, що визначають розвиток ожиршня i метабол!чних розлад!в, дозволить в раннш перюд життя встановлювати шдив!дуальний ризик розвитку ожиршня та ймов!ршсть його фенотипу, пер-сошфшувати модифшацш способу життя й медика-ментозну терашю.
На думку Carla Iacobini [47], незалежно в!д стану метабол!чного здоров'я ожиршня е фактором ризику серцево-судинних захворювань i, отже, зменшення маси жиру залишаеться основною метою терапевтич-них заход!в.
Конфлiкт штереив. Автори пов!домляють про в!дсутшсть конфлшту штерешв при шдготовщ дано! статп.
References
1. Abaturov AE. Metabolic syndrome in children (lecture). Tavricheskiy Mediko-Biologicheskiy Vestnik. 2007;10:57-65. (in Russian).
2. Abaturov AE. Features of the metabolic syndrome in children. Dytiachyi likar. 2011;(11):54-61. (in Russian).
3. Bocharova OV, Teplyakova ED. Children and adolescents' obesity is the 21st century health problem. Kazan Medical Journal. 2020; 101 (3): 381-388. doi:10.17816/KMJ2020-381. (in Russian).
4. Vasyukova OV. Obesity in Children and Adolescents: Diagnosis Criteria. Obesity and Metabolism. 2019;16(1):70-73. doi:10.14341/omet10170. (in Russian).
5. Evdokimova EY, Popova UY. Obesity in children. Metabolic syndrome markers. Vestnik Soveta molodyh ucenyh i specialistov Celabinskoj oblasti. 2017;1(17);16-19. (in Russian).
6. Alalwan TA. Phenotypes of Sarcopenic Obesity: Exploring the Effects on Peri-Muscular Fat, the Obesity Paradox, Hormone-Related Responses and the Clinical Implications. Geriatrics (Basel). 2020;5(1):8. doi:10.3390/ geriatrics5010008.
7. Apalasamy YD, Ming MF, Rampal S, Bulgiba A, Mohamed Z. Association of melanocortin-4 receptor gene polymorphisms with obesity-related parameters in Malaysian Malays. Ann Hum Biol. 2013;40(1):102-106. do i:10.3109/03014460.2012.720709.
8. Bains V, Kaur H, Badaruddoza B.Association analysis of polymorphisms in LEP (rs7799039 and rs2167270) and LEPR (rs1137101) gene towards the development of type 2 diabetes in North Indian Punjabi population. Gene. 2020;754:144846. doi:10.1016/j.gene.2020.144846.
9. Bakhashab S, Filimban N, Altall RM, et al. The Effect Sizes of PPARy rs1801282, FTO rs9939609, and MC4R rs2229616 Variants on Type 2 Diabetes Mellitus Risk among the Western Saudi Population: A Cross-Sectional Prospective Study. Genes (Basel). 2020;11(1):98. doi:10.3390/genes11010098.
10. Bala C, Craciun AE, Hancu N. Updating The Concept Of Metabolically Healthy Obesity. Acta Endocrinol (Buchar). 2016;12(2):197-205. doi:10.4183/aeb.2016.197.
11. Baldini G, Phelan KD. The melanocortin pathway and control of appetite-progress and therapeutic implications. J Endocrinol. 2019;241 (1):R1-R33. doi: 10.1530/JOE-18-0596.
12. Ben Ali S, Sediri Y, Kallel A, et al. The G3057A LEPR polymorphism is associated with obesity in Tunisian women. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2011;21(8):591-596. doi:10.1016/j.numecd.2009.12.011.
13. Berrington de Gonzalez A, Hartge P, Cerhan JR, et al. Body-mass index and mortality among 1.46 million white adults. N Engl J Med. 2010;363(23):2211-2219. doi:10.1056/NEJMoa1000367.
14. Berthold HK, Giannakidou E, Krone W, Mantzoros CS, Gouni-Berthold I. The Leu72Met polymorphism of the ghrelin gene is associated with a decreased risk for type 2 diabetes. Clin Chim Acta. 2009;399(1-2):112-116. doi:10.1016/j.cca.2008.09.022.
15. Bing C, Ambye L, Fenger M, et al. Large-scale studies of the Leu72Met polymorphism of the ghrelin gene in relation to the metabolic syndrome and associated quantitative traits. Diabet Med. 2005;22(9):1157-1160. doi:10.1111/j.1464-5491.2005.01575.x.
16. Blüher M. Metabolically Healthy Obesity. Endocr Rev. 2020;41(3):405-420. doi:10.1210/endrev/bnaa004.
17. Blüher M. The distinction of metabolically 'healthy' from 'unhealthy' obese individuals. Curr Opin Lipidol. 2010;21(1):38-43. doi:10.1097/MOL.0b013e3283346ccc.
18. Boumaiza I, Omezzine A, Rejeb J, et al. Relationship between leptin G2548A and leptin receptor Q223R gene polymorphisms and obesity and metabolic syndrome risk in Tunisian volunteers. Genet Test Mol Biomarkers. 2012,-16(7).-726-733. doi:10.1089/gtmb.2011.0324.
19. Brandao I, Martins MJ, Monteiro R. Metabolically Healthy Obesity-Heterogeneity in Definitions and Unconventional Factors. Metabolites. 2020; 10(2) :48. doi:10.3390/metabo10020048.
20. Breitfeld J, Kehr S, Müller L, et al. Developmentally Driven Changes in Adipogenesis in Different Fat Depots Are Related to Obesity. Front Endocrinol (Lausanne). 2020;11:138. doi:10.3389/fendo.2020.00138.
21. Candi E, Tesauro M, Cardillo C, et al. Metabolic profiling of visceral adipose tissue from obese subjects with or without metabolic syndrome. Biochem J. 2018;475(5):1019-1035. doi:10.1042/BCJ20170604.
22. Chait A, den Hartigh LJ. Adipose Tissue Distribution, Inflammation and Its Metabolic Consequences, Including Diabetes and Cardiovascular Disease. Front Cardiovasc Med. 2020;7:22. doi:10.3389/fcvm.2020.00022.
23. Childhood overweight and obesity. 2015. Available from: http://www.who.int/dietphysicalactivity/childhood/ en/.
24. ChungS, Kim YJ, YangSJ, Lee Y, Lee M. Nutrigenomic Functions of PPARs in Obesogenic Environments. PPAR Res. 2016;2016:4794576. doi:10.1155/2016/47945 76.
25. Cristancho AG, Lazar MA. Forming functional fat: a growing understanding of adipocyte differentiation. Nat Rev Mol Cell Biol. 2011 ;12(11):722-734. doi:10.1038/ nrm3198.
26. Crovesy L, Rosado EL. Interaction between genes involved in energy intake regulation and diet in obesity. Nutrition. 2019;67-68:110547. doi:10.1016/j. nut.2019.06.027.
27. da Fonseca ACP, Abreu GM, Zembrzuski VM, et al. The association of the fat mass and obesity-associated gene (FTO) rs9939609 polymorphism and the severe obesity in a Brazilian population. Diabetes Metab Syndr Obes. 2019;12:667-684. doi:10.2147/DMSO.S199542.
28. da Fonseca ACP, Abreu GM, Zembrzuski VM, et al. The association of the fat mass and obesity-associated gene (FTO) rs9939609 polymorphism and the severe obesity in a Brazilian population. Diabetes Metab Syndr Obes. 2019;12:667-684. doi:10.2147/DMSO.S199542.
29. Damanhoury S, Newton AS, Rashid M, Hartling L, Byrne JLS, Ball GDC. Defining metabolically healthy obesity in children: a scoping review. Obes Rev. 2018;19(11):1476-1491. doi:10.1111/obr.12721.
30. de Onis M, Blössner M, Borghi E. Global prevalence and trends of overweight and obesity among preschool children. Am J Clin Nutr. 2010;92(5):1257-1264. doi:10.3945/ajcn.2010.29786.
31. Despres JP. Body fat distribution and risk of cardiovascular disease: an update. Circulation. 2012; 126(10): 1301-1313. doi:10.1161/ CIRCULATIONAHA.111.067264.
32. Doaei S, Mosavi Jarrahi SA, Sanjari Moghadam A, et al. The effect of rs9930506 FTO gene polymorphism on obesity risk: a meta-analysis. Biomol Concepts. 2019;10(1):237-242. doi:10.1515/bmc-2019-0025.
33. Drucker DJ. Mechanisms of Action and Therapeutic Application of Glucagon-like Peptide-1. Cell Metab. 2018;27(4):740-756. doi:10.1016/j.cmet.2018.03.001.
34. Etemad A, Ramachandran V, Pishva SR, et al. Analysis of Gln223Agr polymorphism of Leptin Receptor Gene in type II diabetic mellitus subjects among Malaysians. Int J Mol Sci. 2013; 14(9): 19230-19244. doi:10.3390/ ijms140919230.
35. Ferrara D, Montecucco F, Dallegri F, Carbone F. Impact of different ectopic fat depots on cardiovascular and metabolic diseases. J Cell Physiol. 2019;234(12):21630-21641. doi:10.1002/jcp.28821.
36. Gao C, Langefeld CD, Ziegler JT, et al. Genome-Wide Study of Subcutaneous and Visceral Adipose Tissue Reveals Novel Sex-Specific Adiposity Loci in Mexican Americans. Obesity (Silver Spring). 2018;26(1):202-212. doi:10.1002/oby.220 74.
37. Gao L, Wang L, Yang H, Pan H, Gong F, Zhu H. MC4R Single Nucleotide Polymorphisms Were Associated with Metabolically Healthy and Unhealthy Obesity in Chinese Northern Han Populations. Int J Endocrinol. 2019;2019:4328909. doi:10.1155/2019/4328909.
38. Garfield AS, Li C, Madara JC, et al. A neural basis for melanocortin-4 receptor-regulated appetite. Nat Neurosci. 2015;18(6):863-871. doi:10.1038/nn.4011.
39. Gesta S, Bezy O, Mori MA, Macotela Y, Lee KY, Kahn CR. Mesodermal developmental gene Tbx15 impairs adipocyte differentiation and mitochondrial respiration. Proc Natl Acad Sci USA. 2011 ;108(7) :2771-2776. doi:10.1073/pnas.1019704108.
40. Gesta S, Blüher M, Yamamoto Y, et al. Evidence for a role of developmental genes in the origin of obesity and body fat distribution. Proc Natl Acad Sci US A. 2006;103(17):6676-6681. doi:10.1073/pnas.0601752103.
41. Goossens GH, Blaak EE. Adipose tissue dysfunction and impaired metabolic health in human obesity: a matter of oxygen?. Front Endocrinol (Lausanne). 2015;6:55. doi:10.3389/fendo.2015.00055.
42. Gortan Cappellari G, Barazzoni R. Ghrelin forms in the modulation of energy balance and metabolism. Eat Weight Disord. 2019;24(6):997-1013. doi:10.1007/s40519-018-0599-6.
43. Hamer OW, Forstner D, Ottinger I, et al. The Pro115Gln polymorphism within the PPAR gamma2 gene has no epidemiological impact on morbid obesity. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2002;110(5):230-234. doi:10.1055/s-2002-33072.
44. Heid IM, Vollmert C, Hinney A, et al. Association of the 103IMC4R allele with decreased body mass in 7937 participants of two population based surveys. J Med Genet. 2005;42(4):e21. doi:10.1136/jmg.2004.027011.
45. Hill JH, Solt C, Foster MT. Obesity associated disease risk: the role of inherent differences and location of adipose depots. Horm Mol Biol Clin Investig. 2018;33(2):/j/hmbci.2018.33.issue-2/hmbci-2018-0012/ hmbci-2018-0012.xml. doi:10.1515/hmbci-2018-0012.
46. Hosseini-Esfahani F, Koochakpoor G, Daneshpour MS, Sedaghati-Khayat B, Mirmiran P, Azizi F.Mediterranean Dietary Pattern Adherence Modify the Association between FTO Genetic Variations and Obesity Phenotypes. Nutrients. 2017;9(10):1064. doi:10.3390/nu9101064.
47. Iacobini C, Pugliese G, Blasetti Fantauzzi C, Federici M, Menini S. Metabolically healthy versus metabolically unhealthy obesity. Metabolism. 2019;92:51-60. doi:10.1016/j.metabol.2018.11.009.
48. Imaizumi T, Ando M, Nakatochi M, et al. Effect of dietary energy and polymorphisms in BRAP and GHRL on obesity and metabolic traits. Obes Res Clin Pract. 2018;12(Suppl 2):39-48. doi:10.1016/j.orcp.2016.05.004.
49. Jiang N, Li Y, Shu T, Wang J. Cytokines and inflammation in adipogenesis: an updated review. Front Med. 2019;13(3):314-329. doi:10.1007/s11684-018-0625-0.
50. Jiang Y, Mei H, Lin Q, et al. Interaction effects of FTO rs9939609 polymorphism and lifestyle factors on obesity indices in early adolescence. Obes Res Clin Pract. 2019;13(4):352-357. doi:10.1016/j.orcp.2019.06.004.
51. Joatar FE, Al Qarni AA, Ali ME, et al. Leu72Met and Other Intronic Polymorphisms in the GHRL and GHSR Genes Are Not Associated with Type 2 Diabetes Mellitus, Insulin Resistance, or Serum Ghrelin Levels in a Saudi Population. Endocrinol Metab (Seoul). 2017;32(3):360-369. doi:10.3803/EnM.2017.32.3.360.
52. Kahn CR, Wang G, Lee KY. Altered adipose tissue and adipocyte function in the pathogenesis of metabolic syndrome. J Clin Invest. 2019;129(10):3990-4000. doi:10.1172/JCI129187.
53. Karastergiou K, Fried SK, Xie H, et al. Distinct developmental signatures of human abdominal and gluteal subcutaneous adipose tissue depots. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98(1):362-371. doi:10.1210/jc.2012-2953.
54. Karpe F, Pinnick KE. Biology of upper-body and lower-body adipose tissue--link to whole-body phenotypes. Nat Rev Endocrinol. 2015;11(2):90-100. doi:10.1038/ nrendo.2014.185.
55. Kilpeläinen TO, Zillikens MC, Stancakova A, et al. Genetic variation near IRS1 associates with reduced adiposity and an impaired metabolic profile. Nat Genet. 2011;43(8):753-760. doi:10.1038/ng.866.
56. Kodama N, Tahara N, Tahara A, et al. Effects of pioglitazone on visceral fat metabolic activity in impaired glucose tolerance or type 2 diabetes mellitus. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98(11) :4438-4445. doi:10.1210/ jc.2013-2920.
57. Kom$u-OrnekZ, DemirelF, Dursun A, ErmiqB, Pipkin E, Bideci A. Leptin receptor gene Gln223Argpolymorphism is not associated with obesity and metabolic syndrome in Turkish children. Turk J Pediatr. 2012;54(1):20-24.
58. Kratz M, Coats BR, Hisert KB, et al. Metabolic dysfunction drives a mechanistically distinct proinflammatory phenotype in adipose tissue macrophages. Cell Metab. 2014;20(4):614-625. doi: 10.1016/j. cmet.2014.08.010.
59. Lauria F, Siani A, Pico C, et al. A Common Variant and the Transcript Levels of MC4R Gene Are Associated With Adiposity in Children: The IDEFICS Study. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(11):4229-4236. doi:10.1210/ jc.2016-1992.
60. Lee KY, Yamamoto Y, Boucher J, et al. Shox2 is a molecular determinant of depot-specific adipocyte function. Proc Natl Acad Sci U S A. 2013;110(28):11409-11414. doi:10.1073/pnas.1310331110.
61. Li J, Niu X, Li J, Wang Q. Association of PPARG Gene Polymorphisms Pro12Ala with Type 2 Diabetes Mellitus: A Meta-analysis. Curr Diabetes Rev. 2019;15(4):277-283. do i:10.2174/1573399814666180912130401.
62. Lin H, Zhang L, Zheng R, Zheng Y. The prevalence, metabolic risk and effects of lifestyle intervention for metabolically healthy obesity: a systematic review and meta-analysis: A PRISMA-compliant article. Medicine (Baltimore). 2017;96(47):e8838. doi:10.1097/ MD.0000000000008838.
63. Liu L, Fan Q, Zhang F, et al. A Genomewide Integrative Analysis of GWAS and eQTLs Data Identifies Multiple Genes and Gene Sets Associated with Obesity. Biomed Res Int. 2018;2018:3848560. doi:10.1155/2018/3848560.
64. Liu P, Shi H, Huang C, et al. Association of LEP A19G polymorphism with cancer risk: a systematic review and pooled analysis. Tumour Biol. 2014;35(8):8133-8141. doi:10.1007/s13277-014-2088-5.
65. Loh NY, Minchin JEN, Pinnick KE, et al. RSPO3 impacts body fat distribution and regulates adipose cell biology in vitro. Nat Commun. 2020; 11 (1):2797. doi:10.1038/s41467-020-16592-z.
66. Lonardo A, Mantovani A, Lugari S, Targher G. Epidemiology and pathophysiology of the association
between NAFLD and metabolically healthy or metabolically unhealthy obesity. Ann Hepatol. 2020; 19(4): 359-366. doi:10.1016/j.aohep.2020.03.001.
67. Makris MC, Alexandrou A, Papatsoutsos EG, et al. Ghrelin and Obesity: Identifying Gaps and Dispelling Myths. A Reappraisal. In Vivo. 2017;31 (6): 1047-1050. doi:10.21873/invivo.11168.
68. ManolopoulosKN, Karpe F, FraynKN. Gluteofemoral body fat as a determinant of metabolic health. Int J Obes (Lond). 2010;34(6):949-959. doi:10.1038/ijo.2009.286.
69. McLaughlin T, Lamendola C, Coghlan N, et al. Subcutaneous adipose cell size and distribution: relationship to insulin resistance and body fat. Obesity (Silver Spring). 2014;22(3):673-680. doi:10.1002/oby.20209.
70. Mota de Sa P, Richard AJ, Hang H, Stephens JM. Transcriptional Regulation of Adipogenesis. Compr Physiol. 2017;7(2):635-674. doi:10.1002/cphy.c160022.
71. Neeland IJ, Ross R, Despres JP, et al. Visceral and ectopic fat, atherosclerosis, and cardiometabolic disease: a position statement. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019;7(9):715-725. doi:10.1016/S2213-8587(19)30084-1.
72. Parikh H, Groop L. Candidate genes for type 2 diabetes. Rev Endocr Metab Disord. 2004;5(2): 151-176. doi:10.1023/B:REMD.000002143 7.46773.26.
73. Peer N, Balakrishna Y, Durao S. Screening for type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database Syst Rev. 2020;5(5):CD005266. doi:10.1002/14651858.CD005266. pub2.
74. Perrini S, Ficarella R, Picardi E, et al. Differences in gene expression and cytokine release profiles highlight the heterogeneity of distinct subsets of adipose tissue-derived stem cells in the subcutaneous and visceral adipose tissue in humans. PLoS One. 2013;8(3):e57892. doi:10.1371/ journal.pone.005 7892.
75. Prastowo NA, Haryono IR. Elevated blood pressure and its relationship with bodyweight and anthropometric measurements among 8-11-year-old Indonesian school children. J Public Health Res. 2020;9(1):1723. doi:10.4081/ jphr.2020.1723.
76. Rana S, Bhatti AA. Association and interaction of the FTO rs1421085 with overweight/obesity in a sample of Pakistani individuals. Eat Weight Disord. 2019;10.1007/ s40519-019-00765-x. doi:10.1007/s40519-019-00765-x.
77. Reilly SM, Saltiel AR. Adapting to obesity with adipose tissue inflammation. Nat Rev Endocrinol. 2017;13(11):633-643. doi:10.1038/nrendo.2017.90.
78. Schleinitz D, Bottcher Y, Bluher M, Kovacs P. The genetics of fat distribution. Diabetologia. 2014;57(7):1276-1286. doi:10.1007/s00125-014-3214-z.
79. Speakman JR. The 'Fat Mass and Obesity Related' (FTO) gene: Mechanisms of Impact on Obesity and Energy Balance. Curr Obes Rep. 2015;4(1):73-91. doi:10.1007/ s13679-015-0143-1.
80. Srivastava A, Mittal B, Prakash J, Narain VS, Natu SM, Srivastava N. Evaluation of MC4R [rs17782313, rs17700633], AGRP [rs3412352] and POMC [rs1042571] Polymorphisms with Obesity in Northern India. Oman Med J. 2014;29(2):114-118. doi:10.5001/omj.2014.28.
81. Stefan N, Haring HU, Cusi K. Non-alcoholic fatty liver disease: causes, diagnosis, cardiometabolic consequences, and treatment strategies. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019;7(4):313-324. doi:10.1016/S2213-8587(18)30154-2.
82. Steinert RE, Feinle-Bisset C, Asarian L, Horowitz M, Beglinger C, Geary N. Ghrelin, CCK, GLP-1, and PYY(3-36): Secretory Controls and Physiological Roles in Eating and Glycemia in Health, Obesity, and After RYGB. Physiol Rev. 2017;97(1):411-463. doi:10.1152/physrev.00031.2014.
83. Sukhonthachit P, Aekplakorn W, Hudthagosol C, Sirikulchayanonta C. The association between obesity and blood pressure in Thai public school children. BMC Public Health. 2014; 14:729. doi:10.1186/1471-2458-14-729.
84. Tang Y, Jin B, Zhou L, Lu W. MeQTL analysis of childhood obesity links epigenetics with a risk SNP rs17782313 near MC4R from meta-analysis. Oncotarget. 2017;8(2):2800-2806. doi:10.18632/oncotarget.13742.
85. Tatusova T, Ciufo S, Fedorov B, O'Neill K, Tolstoy I. RefSeq microbial genomes database: new representation and annotation strategy. Nucleic Acids Res. 2015;43(7):3872. doi:10.1093/nar/gkv278.
86. Tchkonia T, Giorgadze N, Pirtskhalava T, et al. Fat depot-specific characteristics are retained in strains derived from single human pre adipocytes. Diabetes. 2006;55(9):25 71-25 78. doi:10.2337/db06-0540.
87. Tchkonia T, Lenburg M, Thomou T, et al. Identification of depot-specific human fat cell progenitors through distinct expression profiles and developmental gene patterns. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2007;292(1):E298-E307. doi:10.1152/ajpendo.00202.2006.
88. Tsatsoulis A, Paschou SA. Metabolically Healthy Obesity: Criteria, Epidemiology, Controversies, and Consequences. Curr Obes Rep. 2020;9(2):109-120. doi:10.1007/s13679-020-00375-0.
89. Turcotte M, Abadi A, Peralta-Romero J, et al. Genetic contribution to waist-to-hip ratio in Mexican children and adolescents based on 12 loci validated in European adults. Int J Obes (Lond). 2019;43(1):13-22. doi:10.1038/s41366-018-0055-8.
90. Vecchié A, Dallegri F, Carbone F, et al. Obesity phenotypes and their paradoxical association with cardiovascular diseases. Eur J Intern Med. 2018;48:6-17. doi:10.1016/j.ejim.2017.10.020.
91. Vorotnikov AV, Stafeev IS, Menshikov MY, Shestakova MV, Parfyonova YV. Latent Inflammation and Defect in Adipocyte Renewal as a Mechanism of Obesity-Associated Insulin Resistance. Biochemistry (Mosc). 2019;84(11):1329-1345. doi:10.1134/S0006297919110099.
92. Vukovic R, Dos Santos TJ, Ybarra M, Atar M. Children With Metabolically Healthy Obesity: A Review. Front Endocrinol (Lausanne). 2019; 10:865. doi:10.3389/ fendo.2019.00865.
93. Wan R, Ding Z, Xia S, Zheng L, Lu J. Effects Of PPARy2 Pro12Ala Variant On Adipocyte Phenotype Dependent Of DHA. Diabetes Metab Syndr Obes. 2019;12:22 73-22 79. doi:10.2147/DMSO.S214526.
94. Wang QA, Tao C, Gupta RK, Scherer PE. Tracking adipogenesis during white adipose tissue development,
expansion and regeneration. Nat Med. 2013;19(10):1338-1344. doi:10.1038/nm.3324.
95. Xi B, Chandak GR, Shen Y, Wang Q, Zhou D. Association between common polymorphism near the MC4R gene and obesity risk: a systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2012;7(9):e45 731. doi:10.1371/ journal.pone.0045731.
96. Yan J, Wang X, Tao H, Yang W, Luo M, Lin F. Lack of association between leptin G-2548A polymorphisms and obesity risk: Evidence based on a meta-analysis. Obes Res Clin Pract. 2015;9(4):389-397. doi:10.1016/j. orcp.2015.01.002.
97. Yang J, Loos RJ, Powell JE, et al. FTO genotype is associated with phenotypic variability of body mass index. Nature. 2012;490(7419) :267-272. doi:10.1038/ nature11401.
98. Yang LK, Tao YX. Biased signaling at neural melanocortin receptors in regulation of energy homeostasis. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2017;1863(10 Pt A):2486-2495. doi:10.1016/j.bbadis.2017.04.010.
99. Yang X, Smith U. Adipose tissue distribution and risk of metabolic disease: does thiazolidinedione-induced adipose tissue redistribution provide a clue to the answer?. Diabetologia. 2007;50(6):1127-1139. doi:10.1007/s00125-007-0640-1.
100. You Y, Yu Y, Wu Y, et al. Association Study between Ghrelin Gene Polymorphism and Metabolic Syndrome in a Han Chinese Population. Clin Lab. 2017;63(1): 175-181. doi:10.7754/Clin.Lab.2016.160715.
101. Yu K, Li L, Zhang L, Guo L, Wang C. Association between MC4R rs 17782313 genotype and obesity: A meta-analysis. Gene. 2020;733: 144372. doi: 10.1016/j. gene.2020.1443 72.
102. Zatterale F, Longo M, Naderi J, et al. Chronic Adipose Tissue Inflammation Linking Obesity to Insulin Resistance and Type 2 Diabetes. Front Physiol. 2020;10:1607. doi:10.3389/fphys.2019.01607.
103. Zhao X, Yang Y, Sun BF, Zhao YL, Yang YG. FTO and obesity: mechanisms of association. Curr Diab Rep. 2014;14(5):486. doi:10.1007/s11892-014-0486-0.
OTpuMaHo/Reeeived 05.05.2020 Pe^H30BaH0/Revised 20.05.2020 npMMHnm go MpyKy/Accepted 27.05.2020 ■
Information about authors
A.E. Abaturov, MD, PhD, Professor, Head of the Department of pediatrics 1 and medical genetics, State Institution "Dnipropetrovsk Medical Academy of the Ministry of Health of Ukraine'; Dnipro, Ukraine; ORCID iD: http://orcid.org/0000-0001-6291-5386
H.O. Nikulina, PhD, Assistant at the Department of pediatrics 1 and medical genetics, State Institution "Dnipropetrovsk Medical Academy of the Ministry of Health of Ukraine", Dnipro, Ukraine
Абатуров А.Е., Никулина А.А.
ГУ «Днепропетровская медицинская академия Министерства здравоохранения Украины», г. Днeпр, Украина
Фенотипы ожирения у детей, клинические
Резюме. В литературном обзоре приведены современные представления о молекулярно-генетических особенностях, клинических проявлениях основных фенотипов ожирения у детей. Развитие ожирения является результатом дисбаланса между поступлением и расходом энергии в течение длительного периода. В настоящее время среди случаев полигенного ожирения различают два фенотипа, один из которых,
проявления и генетические ассоциации
характеризующийся отсутствием метаболических нарушений, получил название «метаболически здоровое ожирение» (metabolically healthy obese — MHO), а второй, за счет наличия метаболических осложнений ожирения, — «метаболически нездоровое ожирение» (metabolically unhealthy obese — MUO). Основными геномными представителями, которые участвуют в регуляции потребления энергии, являются гены
грелина, лептина, рецепторов лептина, ген, ассоциированный с массой и ожирением, ген рецептора меланокортина 4, глюкагоноподобного пептида 1, холецистокинина. В отличие от фенотипа MHO, которое преимущественно обусловлено изменением активности генов, экспрессируемых в головном мозге, фенотип MUO ассоциирован с генами, большинство из которых экспрессируются в периферических тканях. Генетические особенности экспрессии периферических тканей, участвующих в адипогенезе, обусловливают распределение избыточной жировой ткани: преимущественное увеличение массы подкожной жировой ткани приводит к развитию фенотипа MHO, а избыток массы висцеральной и эктопической жировой ткани — к возникновению фенотипа MUO. Избыточная масса подкожного жира не приводит к систем-
ным метаболическим нарушениям, но представляет собой переходное явление при MHO, в то время как висцеральное ожирение и накопление эктопического жира в печени, поджелудочной железе, тканях сердца и скелетных мышцах причинно связано с низкоуровневым воспалением, инсулино-резистентностью, нарушением обмена глюкозы и развитием сердечно-сосудистых заболеваний и характерно для фенотипа MUO. Отсутствие общепринятых критериев, предназначенных для верификации фенотипа ожирения, требует поиска новых маркеров идентификации нарушений различных метаболических путей, которые позволили бы достоверно различать MHO и MUO.
Ключевые слова: ожирение; фенотипы; генетические ассоциации; дети; обзор
A.E. Abaturov, A.A. Nikulina
State Institution "Dnipropetrovsk Medical Academy of the Ministry of Health of Ukraine", Dnipro, Ukraine
Phenotypes of obesity in children, clinical manifestations and genetic associations
Abstract. The literature review presents modern ideas about molecular genetic features, clinical manifestations of phenotypes of obesity in children. The development of obesity results from the imbalance between energy intake and expenditure over a long period. Currently, among phenogenic obesity cases, two phenotypes are distinguished: one of which is characterized by the absence of metabolic disorders, called metabolically healthy obese (MHO), and the second, due to the presence of metabolic complications of obesity, is metabolically unhealthy obesity (metabolically unhealthy obese — MUO). The main genomic representatives that participate in the regulation of energy consumption are the genes ghrelin, leptin, leptin receptors, the gene associated with mass and obesity, the melanocortin 4 receptor gene, the glucagon-like peptide 1, and cholecystokinin. In contrast to the MHO phenotype, which is mainly due to changes in the activity of genes expressed in the brain; the MUO phe-notype is associated with genes, most of which are mainly expressed in peripheral tissues. Genetic features of the expression
of peripheral tissues involved in adipogenesis determine the distribution of excess adipose tissue: a predominant increase in the mass of subcutaneous adipose tissue leads to the development of the MHO phenotype, and excess weight of visceral and ectopic adipose tissue leads to the appearance of the MUO phenotype. Excess weight of subcutaneous fat does not lead to systemic metabolic disorders, but it is a transitional phenomenon in MHO, while visceral obesity and the accumulation of ectopic fat in the liver, pancreas, heart tissues and skeletal muscles are causally associated with low-grade inflammation, insulin resistance, impaired glucose metabolism and the development of cardiovascular disease and is typical for the MUO phenotype. The absence of generally accepted criteria for verifying the phenotype of obesity requires the search for new markers for identifying disorders of various metabolic pathways that would allow us to reliably distinguish MHO and MUO.
Keywords: obesity; phenotypes; genetic associations; children; review
