CC BY
23
^ЛГ/ребёнка
КёУчна пед1атр1я / Clinical Pediatrics
УДК 616.43:613.25-053.2:548.33 DOI: 10.22141/2224-0551.12.8.2017.119243
Нкулна А.О.
ДЗ «Днпропетровська медична академя МОЗ Укра/ни», м. Дн!про, Укра/на
Особливосл ендокринного статусу в дггей з ожирЫням та полiморфiзмами гена лактази
For cite: Zdorov'ye Rebenka. 2017;12(8):883-889. doi: 10.22141/2224-0551.12.8.2017.119243
Резюме. Акшуальтсть. Ожиртня — це дисбаланс ¡муноцитоктовог та нейроендокринног регу-лящ енергетичного обмту з надлишковим накопиченням жировог тканини в оргатзм1, пов'язаний з формуванням хрошчног прозапальног ¡мунног в1дпов1д1, асоцшованог з генотипом С/С 13910 гена лактази. Мета до^дження: визначити особливост1 тиреогдного, статевого гормонального статусу, жирового обмту та формування лептинорезистентност1 в дтей з ожиртням та пол1мор-ф1змами (SNP) гена лактази (LCT). Машерiали та мешоди. Проведено комплексне обстеження зг1дно з дЮчим протоколом зг спец1альност1 «дитяча ендокринолог1я» 76 дтей вком 6—18 рок1в з ожиртням та SNP LCT. Першу групу (n = 36) становили дти з генотипом С/С 13910, що асоц1-юеться з лактазною недостатнстю дорослого типу. До другог групи (n = 40) увшшли фенотипово схожг дти з генотипами С/Т та Т/Т 13910, що асоцюються з лактазною персистенщею. Визна-чення порушень жирового обмту проводили методом бтмпедансометри на електронних вагах Tefal Bodysignal (Франщя). ДоШдження ендокринного статусу виконували за допомогою iмунох1м1чного методу тестування з електрохемлюмтсцентною детекщею (ECLIA), генотипування гену лактази — за допомогою полiмеразноi ланцюговог реакци в режимi реального часу. Резульшаши. У дтей з генотипом С/С 13910 виявляються статистично значимi вiдмiнностi в ендокринному статуа, пов'язат з тдвищенням iнсулiнорезистентностi у хлопчишв до 6,79 ± 1,12 за тдексом НОМА про-ти 3,29 ± 0,99 у хлопчикiв з генотипами С/Т та Т/Т 13910 при р = 0,028. У дiвчаток з генотипом С/С 13910 вiдмiчаеться вiдносне, в межах фiзiологiчноi норми, зниження вльного естрадюлу до 40,10 ± 0,05 пг/мл порiвняно з рiвнем у дiвчаток з генотипами С/Т та Т/Т 13910 — 75,61 ± 4,6 пг/мл при р < 0,01, з одночасним патологiчним тдвищенням в 3,5раза дегiдроепiандростерону сульфату у вщ 15—18ротв до 594,50 ± 8,81 мкг/дл вiдносно рiвня у дiвчаток з генотипами С/Т та Т/Т 13910 — 167,06 ± 12,80 мкг/дл при р < 0,01. Для дiвчаток з генотипом С/С 13910 характерне статистично значиме (р < 0,05) тдвищеннярiвня лептину до 47,84 ± 4,40 нг/мл порiвняно з дiвчатками з генотипами С/Т та Т/Т 13910 — 32,54 ± 4,30 нг/мл. Порушення жирового обмту асоцюються з бльш високим рiвнем жировог маси тиа (ЖМТ) у хлопчишв та дiвчат з генотипом С/С 13910 вiдносно дтей з генотипами С/Т та Т/Т 13910, а саме: у хлопчикiв з генотипом С/С 13910 середнш рiвень ЖМТ становив 35,46 ± 2,52 %, тодi як у хлопчитв з генотипами С/Т та Т/Т 13910 — 25,04 ± 2,14 %. У дiвчаток з генотипом С/С 13910 середнш рiвень ЖМТ становив 38,19 ± 2,25 %, тодi як у дiвчат з генотипами С/T та Т/Т 13910 середнш рiвень ЖМТ — 28,99 ± 0,76 % при р < 0,001. Висновки. Фактором ризику ожиртня в дтей е генотип С/С 13910 гена лактази, що асоцтеться з лактазною недостатнстю дорослого типу. Хлопчики 6—18ротв, хворi на ожиртня, носи даного генотипу, мають в 1,5 раза ви-щий ризик формування iнсулiнорезистентностi. Дiвчата 15—18ротв з генотипом С/С 13910, хворi на ожиртня, мають в 1,5раза вищий ризик виникнення лептинорезистентностi та в 3,5раза вищий ризик твертованого перебiгу пубертатного перюду за рахунок гтерандрогенп надниркового генезу. Ключовi слова: ожиртня; дти; ендокринний статус; полiморфiзми гена лактази
© «Здоров'я дитини», 2017 © «Child's Health», 2017
© Видавець Заславський О.Ю., 2017 © Publisher Zaslavsky O.Yu., 2017
Для кореспонденци: Жкулша Анна Олексивна, асистент кафедри педетрп 1 та медично!' генетики, ДЗ «Днтропетровська медична академю МОЗ УкраТни», вул. Вернадського, 9, м. Днтро,
49044, УкраТ'на; e-mail: anna.nikulina.201381@gmail.com
For correspondence: Olena Nikulina, Assistant at the Department of pediatrics 1 and medical genetics, State Institution "Dnipropetrovsk Medical Academy of Ministry of Health of Ukraine'; Vernadsky st.,
9, Dnipro, 49044, Ukraine; e-mail: anna.nikulina.201381@gmail.com
Вступ
Ожирiння — це дисбаланс 1муноцитокшово! та нейроендокринно! регуляци енергетичного обмшу з надлишковим накопиченням жирово! тканини в оргашзм1, пов'язаний з персистенщею хрошчно! прозапально! 1мунно! вiдповiдi. За даними Всесвгг-ньо! органiзацГl охорони здоров'я, на планет1 близь-ко 22 мшьйонш дiтей молодше 5 рок1в i 155 м1ль-йошв дiтей шк1льного вiку мають надлишкову вагу i ожирiння [4, 15, 16]. На даний час в розвинених кра1нах 20—30 % дггей i пiдлiткiв мають надлишкову масу т1ла i страждають вiд ожиршня [5].
Важливою складовою механiзмiв патогенезу ожиршня е сама жирова тканина, яка мае ендо-, ауто- i паракринну функцп. Речовини, що синтезу-ються жировою тканиною, представленi лептином, адшонектином, iнтерлейкiном 6, неетериф1ковани-ми жирними кислотами (НЕЖК), протешом, що стимулюе ацетилювання; iнгiбiтором активатора плазмшогену 1 (1АП-1), що трансформуе ростовий фактор В, анпотензиногеном, мають р1зномашт-ну бiологiчну дiю i можуть впливати на активнiсть метаболiчних процеав в тканинах i системах орга-нiзму безпосередньо або опосередковано через ней-роендокринну систему, взаемодiючи з гормонами гiпофiза, катехоламiнами, стерохдами, шсулшом. Жирова тканина також мiстить важливi регулято-ри лшопротешового метаболiзму: лшопротешову лiпазу, гормоночутливу лiпазу; протеш, який переносить ефiри холестерину.
Ожиршня асощюеться зi значними порушен-нями в ендокринному статусi: шсулшорезистент-шстю, гiпотиреозом, гiперкортицизмом, гшогона-дизмом у хлопчиюв та гiперандрогенiею у дiвчат. Iнсулiнорезистентнiсть запускае каскад реакцiй iмуноцитокiнового та нейроендокринного дисбалансу, особливо виражений в перюд статевого дозрiвання, та характеризуеться, за даними лггера-тури, розвитком гшоестрогенемп, гiперандрогенГl надниркового генезу за рахунок тдвищення де-гiдроепiандростерону сульфату у дiвчат та нормо-гонадотропного гiпогонадизму у хлопщв [11, 12]. Хронiчна гiперiнсулiнемiя первинно носить ком-пенсаторний, для шдтримки еуглжемп, характер, призводить до активаци л1пол1зу в в1сцеральн1й жиров1й тканиш з вив1льненням НЕЖК, що е важ-ливим метабол1чним фактором ризику дислшопро-тещемп та прогресування лептинорезистентност1. Передбачаеться, що функц1я лептину спрямована головним чином на збереження запас1в енергп, тоб-то на адекватшсть накопичення жиру. Лептинем1я корелюе 1з загальною к1льк1стю жиру в оргашзм1 1 е важливим сигналом для л1мб1чно! системи, що спонукае ссавщв шукати 1жу. Надлишок лептину, в свою чергу, призводить до пригшчення секреци 1нсул1ну, викликае резистентн1сть скелетних м'яз1в 1 жирово! тканини до його впливу, сприяе гшергль кемп, формуючи г1перфаг1ю [13].
Доведено, що б1льш висока поширен1сть над-м1рно! маси т1ла та ожир1ння пов'язана з генотипом
С/С 13910 гена лактази, але порушення в ендокринному статус при SNP LCT не вивчались [1—3, 9].
Незважаючи на досягнул устхи в ендокрино-логи та молекулярнiй генетицi, проблема дитячого ожиршня залишаеться досить актуальною та потре-буе подальшого пошуку впливу на ключовi фактори метаболiчного ризику.
Мета дослщження: визначити особливост тирео-щного, статевого гормонального статусу, жирового обмшу та формування лептинорезистентносп в да-тей з ожиршням та SNP LCT.
Матерiали та методи
Пд нашим спостереженням знаходилось 76 да-тей вiком 6—18 роюв з верифiкованим дiагнозом «ожиршня» згщно з Наказом МОЗ Укра'ни № 254 вiд 27.04.06 зi спецiальностi «дитяча ендокриноло-пя», яю перебували на стацiонарному лiкуваннi в ендокринолопчному вщдшенш КЗ «Дншропетров-ська МДКЛ № 1» ДОР».
Визначення наявностi полiморфiзмiв у генi лактази проводилось в сертифжованш лабораторп Sinevo за допомогою полiмеразноi ланцюгово' реак-цп з детекцiею результапв в режимi реального часу. Як аналiзатор використовувався детектор ДТ 96 тест-системи «ДНК-Технолопя» (РФ). Матерiалом для дослщження була венозна кров.
За результатами дослщження SNP LCT ус дiти були подiленi на двi групи спостереження. До пер-шо'' групи спостереження (n = 36) увшшли дiти з ожирiнням, яю мали генотип С/С 13910, асоцшо-ваний з лактазною недостатнiстю дорослого типу. Другу групу (n = 40) становили дiти з ожиршням, яю мали фенотипово схож1 генотипи С/Т 13910 (гетерозиготна лактазна персистенц1я) та Т/Т 13910 (гомозиготна лактазна персистенцiя). За кшьюсними, вжовими та гендерними характеристиками групи були порiвняними. Так, середнiй вж представникiв у першiй клiнiчнiй груш становив 13,8 року, кшь-юсть хлопчикiв — 60 %. У другш клiнiчнiй групi се-реднш вiк становив 13 рокiв, кшьюсть хлопчикiв — 56,4 % (р > 0,05).
Лабораторне дослщження включало загально-клiнiчнi обстеження, визначення iмунореактив-ного базального iнсулiну та гакемп з пiдрахунком iндексу iнсулiнорезистентностi (IR HOMA); гормо-нальне дослiдження з визначенням в венознiй кровi тиреотропного гормона (ТТГ), вiльного тироксину (вТ4), антитiл до тиреопероксидази (АТПО), про-лактину (Пр), вшьного тестостерону (вТ), естрадь олу (Е), фолiкулостимулюючого та лютетзуючо-го гормонiв (ФСГ та ЛГ), дегщроешандростерону сульфату (ДЕАС-SO4), вшьного кортизолу (К), леп-тину (Л).
Визначення рiвня базального iнсулiну було ви-конано в лабораторп Sinevo за допомогою iмуно-хiмiчного методу тестування з електрохемшюмь нiсцентною детекцiею (ECLIA) з використанням аналiзатора i тест-системи Cobas 6000, Roche Diagnostics (Швейцар1я). Нормальним вважався рь
884 Здоров'я дитини, p-ISSN 2224-0551, e-ISSN 2307-1168 Том 12, № 8, 2017
вень базального iнсулiну в венознiй кровi 2,6— 24,9 мкОд/мл. Використовуючи формулу (1), об-числювали рiвень чутливост периферичних тканин до iнсулiну, шдекс iнсулiнорезистентностi НОМА (Homeostasis Model Assesment):
IR НОМА = (rniKeMia натще (ммоль/л) х ¡нсул1н натще (мкОД/л)) /22,5 (1).
Пщвищення шсулшорезистентносп вiдмiчалось при НОМА-IR > 95-го перцентилю вiдповiдно до перцентильних кривих, рекомендованих Консорщ-умом IDEFICS для европейсько'' популяцп згiдно з вжом та статтю дитини [6, 7, 10].
Гормональне дослщження було виконано в лабо-раторГ' Sinevo за допомогою iмунохiмiчного методу тестування з електрохемшюмшюцентною детек-цiею (ECLIA) з використанням аналiзатора i тест-системи Cobas 6000, Roche Diagnostics (Швейцарiя). Забiр венозно'' кровГ для визначення гормонально'' панелi у дiвчат проводився на 5-7-й день менструального циклу в фолГкулярну фазу.
Визначення лептину було проведене в лаборато-рп Sinevo за допомогою имуноферментного аналiзу ELISA з використанням аналiзатору i тест-системи LDN (Шмеччина). Референтнi значення для хлоп-щв були 2,0—5,6 нг/мл, для дiвчат — 3,7—11,1 нг/мл.
Вивчення порушень жирового обмшу проводили методом бюГмпедансометрп на електронних пщлогових вагах Tefal Bodysignal (Францiя), з ви-значенням бюелектричного iмпедансу (Ом) — отру тканин при проходженш безпечного електричного струму (50 кГц, 800 мкА) мгж контактними елек-тродами, що розташовувались в мюцях контакту зГ стопами дитини на вимГрювальнш платформГ вапв. Розрахунок вщсоткового вмюту жиру або жирово'' маси тгла (ЖМТ) в оргашзмГ проводився автоматично з дискретнютю 0,1 %, згщно з вимогами Tefal Bodysignal, з ощнюванням результапв вщповщно до ушфжованих центильних шкал для дггей даного вжу [8, 14].
Статистичний аналГз отриманих даних був вико-наний з використанням пакета прикладних програм Statistica 6.0. Вщмшносп визначались значущими при р < 0,05.
КритерГями виключення пащенпв з дослщжен-ня були: наявшсть вторинних форм ожиршня, спад-кових синдромГв, що супроводжуються ожиршням, та захворювань, лГкування яких потребуе викорис-тання медикаменпв, що впливають на обмш вугле-водГв та лшщв, ваптнють.
Дослщження проведене з урахуванням основних положень ICH GCP та Гельсшсько'' декларацп щодо бюмедичних дослщжень, у яких людина виступае ^х об'ектом.
Результати та обговорення
У нашому дослщженш у бшьшосп дггей з ожиршням незалежно вщ SNP LCTтиреощна функцГя не була порушеною та характеризувалась базальни-
ми р1внями ТТГ, вТ4 та АТПО в межах референтних значень (табл. 1).
У дгтей з ожиршням порушення статевого до-зр1вання асоц1ювались з SNP LCT. Базальний р1-вень пролактину в дггей з ожир1нням, незалежно в1д статп, рееструвався в межах референтних значень, але у хлопчик1в в1ком 14—18 рок1в з генотипом С/С 13910 в1дм1чалось його збгльшення в 2 рази пор1вня-но з хлопчиками з генотипом С/Т та Т/Т 13910 при р < 0,05. Таким чином, в1дносне збГльшення пролактину у хлопчиюв з генотипом С/С 13910 може при-гшчувати репродуктивну функц1ю та ф1з1олог1чний процес статевого дозр1вання за рахунок подальшого зменшення секрецп ЛГ та ФСГ, блокуючи процеси стеро!догенезу в гонадах, сприяючи формуванню синдрому г1погонадизму.
Статистично значимих в1дхилень при вивченн1 обмшу ЛГ, ФСГ, вТ у хлопчик1в в1ком 6—18 рок1в з ожиршням та SNP LCT не виявлено.
У п1зньому пубертатному пер1од1 у д1вчаток та хлопчик1в з ожиршням та SNP LCT розраховува-лось сшввщношення м1ж ЛГ/ФСГ в фолжулярну фазу, яке було менше 1,5 ум.од. та в1дпов1дало ф1з1-олопчним нормам.
Для д1вчаток 11—18 рок1в з генотипом С/С 13910 патогномошчним е в1дносне, в межах ф1зюлопчно! норми, зниження в 1,8 раза вгльного естрад1олу до 40,10 ± 0,05 пг/мл пор1вняно з р1внем у д1вчаток з генотипами С/Т та Т/Т 13910 — 75,61 ± 4,60 пг/мл при р < 0,01.
У той же час у ранньому пубертатному перюд1 визначалось патолопчне п1двищення р1вн1в ДГЕА-SO4, б1льш виражене при фенотипово однакових генотипах С/Т та Т/Т 13910 — до 412,30 ± 14,56 мкг/дл 1 у д1вчаток з генотипом С/С 13910 — до 309,0 ± 8,2 мкг/дл. У тзньому пубертатному пер1-од1 у д1вчаток з генотипом С/С 13910 п1двищення ДГЕА-SO4 було в 3,5 раза бГльшим в1дносно ф1зю-лог1чного р1вня у д1вчаток з генотипами С/Т та Т/Т 13910 — до 594,50 ± 8,81 та 167,06 ± 12,80 мкг/дл при р < 0,01.
Отримаш дат свщчать, що бгльш дом1нуючу роль, н1ж естрад1ол, в процес1 статевого дозр1вання д1вчаток з ожиршням вщграе ДГЕА-SO4, особливо у вщ1 11—14 рок1в при генотипах С/Т та Т/Т 13910, що сприяе швертованому пубертатному пер1оду з первинним виникненням адренархе, затримкою телархе. У подальшому, у 15—18 рок1в, патолог1чн1 зм1ни в статевому дозр1ванш д1вчат прогресують та порушують процеси фемш1заци при генотип1 С/С 13910, нормал1зуючись при генотипах С/Т та Т/Т 13910.
Для д1вчаток з генотипом С/С 13910 також ха-рактерне пщвищення р1вня лептину до 47,84 ± ± 4,40 нг/мл пор1вняно з д1вчатками з генотипами С/Т та Т/Т 13910 — 32,54 ± 4,30 нг/мл при р < 0,05.
У хлопчик1в з генотипом С/С 13910 в1дм1чаеться п1двищення шсулшорезистентност1 до 6,79 ± 1,12 за Ж НОМА проти р1вня 3,29 ± 0,99 у хлопчиюв з генотипами с/т та Т/Т 13910 при р = 0,028.
00 00 о»
Таблица 1. Результаты гормонального дослщження при ожир'шнi в д 'лей та з пол/морф/змами гена лактази
Показник Референтне значения для детей p¡3Horo BiKy Генотип С/С 13910 (п = 36) Генотипи С/Т та Т/Т 13910 (п = 40) Р
М ± m Ме М ± m Ме
ТТГ, мкМо/мл 1-6 pokíb: 0,85-6,5 4,72 ± 1,56 4,73 - - -
7-12 pokíb: 0,28-4,3 2,43 ± 0,06 2,42 4,12 ± 1,29 3,2 > 0,05
13-18 pokíb: 0,27-4,2 2,53 ± 0,43 1,85 2,91 ± 0,43 2,59 > 0,05
вТ4, нг/дл 1-6 pokíb: 0,9-1,7 1,10 ± 0,19 1,09 - - -
7-12 pokíb: 1,1-1,7 1,19 ± 0,06 1,19 1,22 ± 0,07 1,22 > 0,05
13-18 pokíb: 1,1-1,8 1,18 ± 0,10 1,25 1,15 ± 0,04 1,17 > 0,05
АТП0, МО/мл До 34 18,75 ± 5,97 10,09 24,09 ± 8,05 12,11 > 0,05
Пролактин у хлопчишв, мкМО/мл 11-13 pokíb: 2,3-22,3 6,29 ± 0,03 6,1 6,78 ± 0,02 6,4 > 0,05
14-18 pokíb: 4,7-16,7 12,57 ± 0,04 10,8 6,00 ± 0,03 6 < 0,05
Пролактин у двчат, мкМО/мл 14-18 pokíb: 3,7-23,3 20,38 ± 9,43 20,38 21,21 ±4,65 21,21 > 0,05
Естрадюл у дтчат, пг/мл 11-18 pokíb в фолтулярну фазу: 12,5-166,0 40,10 ± 0,05 40,1 75,61 ±4,60 56,3 < 0,05
Естрадюл у хлопав, пг/мл 11-18 pokíb: 7,63-42,6 38,8 ± 0,4 38,3 24,95 ± 14,50 24,95 > 0,05
вТ, пг/мл Хлопц1 6-18 pokíb: 5-50,0 5,42 ± 1,93 3,85 4,36 ± 2,08 4,36 > 0,05
Дтчата 6-18 pokíb: до 9,0 3,25 ± 1,96 3,25 1,58 ± 1,03 1,58 > 0,05
ФСГ у хлопав, мМО/мл 6-10 pokíb: 0,4-3,8 0,30 ± 0,04 0,2 0,10 ± 0,03 0,1 > 0,05
11-13 pokíb: 0,4-4,6 2,40 ± 1,34 2,5 1,40 ± 0,28 1,4 > 0,05
14-18 pokíb: 1,5-12,9 2,49 ± 1,55 2,96 2,40 ± 0,46 2,5 > 0,05
ФСГудтчат, мМО/мл 6-13 pokíb: 0,3-11,1 2,00 ± 0,04 2,3 - - -
14-18 pokíb в фолтулярну фазу: 3,5-12,5 6,95 ± 2,62 6,95 5,87 ± 2,47 5,5 > 0,05
ЛГухлопцв, мМО/мл 6-13 pokíb: 0,1-11,9 1,28 ± 0,98 1 0,58 ± 0,30 0,71 > 0,05
14-18 pokíb: 1,7-8,6 3,59 ± 0,94 3,59 3,20 ± 0,42 3,2 > 0,05
ЛГудвчат, мМО/мл 14-18 pokíb в фолтулярну фазу: 2,4-12,6 7,65 ± 2,90 7,64 8,10 ± 6,05 3 > 0,05
flrEA-S04yxnonu¡b, мкг/дл 15-18 pokíb 70,2-492,0 286,86 ± 29,80 298 316,2 ± 12,4 321 > 0,05
ДГЕА-504уд1вчат, мкг/дл 11-14 pokíb 33,9-280,0 309,0 ±8,2 308,4 412,30 ± 14,56 410,4 < 0,05
15-18 pokíb 65,1-368,0 594,50 ± 8,81 592,5 167,06 ± 12,80 169 < 0,05
Кортизол, мкг/дл 6,2-19,4 11,78 ± 1,34 11,37 7,20 ± 1,51 7,5 > 0,05
Лептин, нг/мл Хлопц1 6-18 pokíb: 2,0-5,6 24,04 ± 6,44 18,39 29,29 ± 8,97 26,7 > 0,05
Двчата 6-18 pokíb: 3,7-11,1 47,84 ± 4,40 46,42 32,54 ± 4,30 36,41 < 0,05
IR НОМА Xnonui 6-18 pokíb: < 95-го перцентилю для BiKy 6,83 ± 0,30 (99-й перцентиль) 6,9 4,63 ± 0,30 (97-й перцентиль) 4,58 < 0,05
Двчата 6-18 pokíb: < 95-го перцентилю для BiKy 4,43 ± 0,30 (97-й перцентиль) 4,5 4,24 ± 0,30 (97-й перцентиль) 4,3 > 0,05
т; >
£
Q н
■д so
д
D'
о'
Q
"О
cd
д.
Q'
со >
о ~о
о
W >
го
N3
ó сл СЛ
го Со О
00
к) О
При дослщженш порушень жирового обм1ну у центилю та представлен таким чином: 6—10 рок1в — хлопчик1в з генотипом С/С 13910 середнш р1вень 42,17 ± 4,86 %; 11—14 рок1в — 33,32 ± 1,61 %; 15—18 ЖМТ становив 35,46 ± 2,52 %, тод1 як у хлопчик1в рок1в — 29,36 ± 5,09 %. У хлопц1в з друго! групи спо-з генотипами С/Т та Т/Т 13910 — 25,04 ± 2,14 % стереження середнш р1вень ЖМТ нормал1зувався та (t-критерiй 3,15; р < 0,005). Протягом усього пе- був нижче 85-го перцентилю у вщ1 10, 14-15 рок1в, р1оду дитинства середш р1вн1 ЖМТ у хлопчик1в з а саме: 6-10 рок1в — 26,78 ± 6,26 %; 11-14 рок1в — першо! групи спостереження були вище 85-го пер- 24,6 ± 4,7 %; 15-18 рок1в — 22,30 ± 2,34 % (рис. 1).
У д1вчаток з генотипом С/С 13910 середнш р1вень ЖМТ становив 38,19 ± 2,25 %, мав тен-денщю до нормал1зацп у 15-р1чному вщ1 (дор1в-нював 85-му перценти-лю), але був статистично вищим (t-критерiй 3,87; р < 0,001), тж середнiй р1-вень ЖМТ (28,99 ± 0,76 %) у д1вчат з генотипами С/Т та Т/Т 13910. У р1зних в1-кових вiдрiзках середнi р1вн1 ЖМТ у дiвчаток з першо! клш1чно1 групи були представленi таким чином: 6-10 рок1в — 40,85 ± 5,73 %; 11-14 ро-к1в — 38,36 ± 2,78 %; 15-18 рок1в — 34,42 ± 4,16 %. тод1 як середнi р1вн1 ЖМТ у д1вчат з друго! групи пор1вняння ста-
Рисунок 1. Пор1вняльна характеристика ЖМТ (%) при ожирiннi в хлопчиюв новили: 6-10 рок1в — зпол'морф'змамигеналактази 27,61 ± 0,72 %; 11—14 ро-
к1в — 29,00 ± 1,03 %; 15-18 рок1в — 28,99 ± 0,76 % та практично ствпадали з в1ссю 85-го перцентилю (рис. 2).
Висновки
Вивчення особливос-тей ендокринного статусу в дггей з ожиршням та по-лiморфiзмами гена лак-тази дозволяе доповнити уявлення про молекуляр-но-генетичш механiзми дано! коморбщно! патологи в умовах сучасного ур-банiзованого суспгльства. Фактором ризику ожирш-ня в д1тей е генотип С/С 13910 гена лактази, що асоцшеться з лактазною недостатнютю дорослого типу.
Хлопчики 6-18 рок1в, хвор1 на ожир1ння, носГ! даного генотипу, мають в 1,5 раза вищий ризик фор-
60
50
40
30
20
10
10 11 12 13 14 15 16 17 В« хлопчишв, роки
0
Вк дiвчаток, роки
С/Т та Т/Т 13910
С/С 13910
- 85-й перцентиль ЖМТ, %
Рисунок 2. Пор1вняльна характеристика ЖМТ (%) при ожирiннi в двчаток з пол 'морф 'змами гена лактази
мування iнсулiнорезистентностi та, в майбутньому, цукрового дiабету 2-го типу. Дiвчата 15—18 роюв з генотипом С/С 13910, хворi на ожирiння, мають в 1,5 раза вищий ризик виникнення лептинорезис-тентностi та в 3,5 раза вищий ризик швертованого перебиу пубертатного перiоду за рахунок гшеран-дрогени надниркового генезу, що в комплекс може спричиняти безплщдя.
Перспективним видаеться розробка персошфь кованих схем патогенетично! терапи з використанням препарапв екзогенно! лактази. Отриманi дат можуть бути використанi для обГрунтування науко-во-практично! програми з оптимiзацii протоколiв дiагностики та лiкування ожиршня, асоцiйованого з лактазною недостатнiстю дорослого типу в дитя-чому вщь
Конфлiкт штересш. Автор заявляе про вщсутнють конфлiкту iнтересiв.
References
1. Abaturov АЕ, Nikulina АА. Association one-nucleotide polimorphism of the lactase gene in accordance with the insulin resistance of children. Suchasni medychni tehnologii'. 2016;4(31):33-36. (in Ukrainian).
2. Abaturov AE, Nikulina АА. Association of lactase gene polymorphism with dyslipoproteidemia in children with obesity. Sovremennaya pediatriya. 2017;2(82):118-121. doi: 10.15574/ SP.2017.82.118. (in Ukrainian).
3. Abaturov AE, Nikulina AA. Molecular-genetic concept of the formation of psychological type in children with obesity associated with lactose intolerance. Zdorov'ye Rebenka. 2017;12(4):435-440. doi: 10.22141/2224-0551.12.4.2017.1076222. (in Ukrainian).
4. International Association for the Study of Obesity. Online database of national prevalence data from published national surveys. London: IASO; 2014.
5. Kiess W, Penke M, Sergeyev E, et al. Childhood obesity at the crossroads. J Pediatr Endocrinol Metab. 2015 May;28(5-6):481-4. doi: 10.1515/jpem-2015-0168.
6. Lissner L, Lanfer A, Gwozdz W, et al. Television habits in relation to overweight, diet and taste preferences in European children:
the IDEFICS study. Eur J Epidemiol. 2012 Sep;27(9):705-15. doi: 10.1007/s10654-012-9718-2.
7. Martin RM, Patel R, Zinovik A, et al. Filter paper blood spot enzyme linked immunoassay for insulin and application in the evaluation of determinants of child insulin resistance. PLoS One. 2013 Aug 1;8(8):e71315. doi: 10.1371/journal.pone.0071315. Print 2013.
8. McCarthy HD, Cole TJ, Fry T, Jebb SA, Prentice AM. Body fat reference curves for children. Int J Obes (Lond). 2006Apr;30(4):598-602. doi: 10.1038/sj.ijo.0803232.
9. Paasela M, KolhoK-L, Vaarala O, Honkanen J. Lactose inhibits regulatory T-cell-mediated suppression of effector T-cell interferon-and IL-17 production. Br J Nutr. 2014 Dec 14;112(11):1819-25. doi:10.1017/S0007114514001998.
10. Peplies J, Börnhorst C, Günther K, et al. Longitudinal associations of lifestyle factors and weight status with insulin resistance (HOMA-IR) in preadolescent children: the large prospective cohort study IDEFICS. Int JBehav Nutr Phys Act. 2016 Sep 2;13(1):97. doi: 10.1186/s12966-016-0424-4.
11. Qiu X, Dao H, Wang M, et al. Insulin and Leptin Signaling Interact in the Mouse Kiss1 Neuron during the Peripubertal Period. PLoS One. 2015;10(5):e0121974. doi: 10.1371/journal. pone.0121974.
12. Reinehr T. Metabolic Syndrome in Children and Adolescents: a Critical Approach Considering the Interaction between Pubertal Stage and Insulin Resistance. Curr Diab Rep. 2016 Jan;16(1):8. doi: 10.1007/s11892-015-0695-1.
13. Reinehr T, Wolters B, Knop C, Lass N, Holl RW. Strong effect of pubertal status on metabolic health in obese children: a longitudinal study. J Clin Endocrinol Metab. 2015 Jan;100(1):301-8. doi: 10.1210/jc. 2014-2674.
14. Schwandt P, von Eckardstein A, Haas GM. Percentiles of Percentage Body Fat in German Children and Adolescents: An International Comparison. Int J Prev Med. 2012 Dec;3(12):846-852. PMID: 23272283.
15. WHO European Childhood Obesity Surveillance Initiative (COSI). Available from: http://www.euro.who.int/en/health-topics/ disease-prevention/nutrition/activities/who-european-childhood-obesity-surveillance-initiative-cosi. Accessed June 24, 2014.
16. Wijnhoven TM, van Raaij JM, Spinelli A, et al. WHO European Childhood Obesity Surveillance Initiative 2008: weight, height and body mass index in 6-9-year-old children. Pediatr Obes. 2013Apr;8(2):79-97. doi: 10.1111/j.2047-6310.2012.00090.x.
OTpuMaHO 08.10.2017 ■
Никулина А.А.
ГУ «Днепропетровская медицинская академия МЗ Украины», г. Днепр, Украина
Особенности эндокринного статуса у детей с
Резюме. Актуальность. Ожирение — это дисбаланс имму-ноцитокиновой и нейроэндокринной регуляции энергетического обмена с избыточным накоплением жировой ткани в организме, связанный с формированием хронического провоспалительного иммунного ответа, ассоциированного с генотипом С/С 13910 гена лактазы. Цель исследования: определить особенности тиреоидного, полового гормонального статуса, жирового обмена и формирования лептинорезистентности у детей с ожирением и полиморфизмами ^МР) гена лактазы (ЬСТ). Материалы и методы. Проведено комплексное обследование согласно действующим протоколам по специальности «детская эндокринология» 76 детей 6-18 лет с ожирением и ЗМР ЬСТ. Первую группу (п = 36) составили дети с генотипом С/С 13910, который ассоциируется с лактазной недостаточностью взрослого типа. Во вторую группу (п = 40) вошли феноти-пически похожие дети с генотипами С/Т и Т/Т 13910, ассо-
ожирением и полиморфизмами гена лактазы
циирующимися с лактазной персистенцией. Определение нарушений жирового обмена проводили методом био-импедансометрии на электронных весах Tefal Bodysignal (Франция). Исследование эндокринной системы выполняли с помощью иммунохимического метода тестирования с электрохемилюминисцентной детекцией (ECLIA), генотипирование гена лактазы — с помощью полимераз-ной цепной реакции в режиме реального времени. Результаты. У детей с генотипом С/С 13910 отмечаются статистически значимые различия в эндокринном статусе, связанные с повышением инсулинорезистентности у мальчиков до 6,79 ± 1,12 по индексу НОМА против 3,29 ± 0,99 у мальчиков с генотипами С/Т и Т/Т 13910 при р = 0,028. У девочек с генотипом С/С 13910 отмечается относительное, в пределах физиологической нормы, снижение свободного эстрадиола до 40,10 ± 0,05 пг/мл по сравнению с уровнем у девочек с генотипами С/Т и Т/Т 13910 — 75,61 ± 4,60 пг/мл,
888
Здоров'я дитини, p-ISSN 2224-0551, e-ISSN 2307-1168
Том 12, № 8, 2017
р < 0,01, с одновременным патологическим повышением в 3,5 раза дегидроэпиандростерона сульфата в возрасте 15— 18 лет до 594,50 ± 8,81 мкг/дл относительно уровня у девочек с генотипами С/Т и Т/Т 13910 — 167,0 ± 12,8 мкг/дл, Ър < 0,01. Для девочек с генотипом С/С 13910 характерно статистически значимое (р < 0,05) повышение уровня леп-тина в 47,84 ± 4,40 нг/мл по сравнению с девочками с генотипами С/Т и Т/Т 13910 — 32,54 ± 4,30 нг/мл. Нарушения жирового обмена ассоциируются с более высоким уровнем жировой массы тела (ЖМТ) у мальчиков и девочек с генотипом С/С 13910 в отношении детей с генотипами С/Т и Т/Т 13910, а именно: у мальчиков с генотипом С/С 13910 средний уровень ЖМТ составил 35,46 ± 2,52 %, тогда как у мальчиков с генотипами С/С и Т/Т 13910 — 25,04 ± 2,14 %. У девочек с генотипом С/С 13910 средний уровень ЖМТ
составил 38,19 ± 2,25 %, тогда как у девочек с генотипами С/Т и Т/Т 13910 средний уровень ЖМТ — 28,99 ± 0,76 % при р < 0,001. Выводы. Фактором риска ожирения у детей является генотип С/С 13910 гена лактазы, который ассоциируется с лактазной недостаточностью взрослого типа. Мальчики 6—18 лет, страдающие ожирением, носители данного генотипа, имеют в 1,5 раза выше риск формирования инсулинорезистентности. Девушки 15—18 лет с генотипом С/С 13910, страдающие ожирением, имеют в 1,5 раза выше риск возникновения лептинорезистентности и в 3,5 раза выше риск инвертированного течения пубертатного периода за счет гиперандрогении надпочечникового генеза.
Ключевые слова: ожирение; дети; эндокринный статус; полиморфизмы гена лактазы
A.A. Nikulina
State Institution "Dnipropetrovsk Medical Academy of Ministry of Health of Ukraine", Dnipro, Ukraine
Features of endocrine status in obese children and polymorphisms of the lactase gene
Abstract. Background. Obesity is an imbalance of immuno-cytokine and neuroendocrine regulation of energy metabolism with excessive accumulation of adipose tissue in the body accompanied by the formation of a chronic proinflammatory immune response associated with the genotype C/C 13910 of the lactase gene. Childhood obesity is a risk factor for the development of type 2 diabetes, steatohepatosis, cardiovascular diseases, orthopedic problems and mental disorders causing both short-term and long-term adverse effects on physical and psychosocial well-being. Materials and methods. A comprehensive examination was carried out according to the current protocols in the field of pediatric endocrinology for 76 children aged 6 to 18 years with obesity and SNP LCT. The first group (n = 36) was composed of children with genotype C/C 13910, which is associated with adult type of lactase deficiency. The second group (n = 40) presented phenotypically similar children with genotypes C/T and T/T 13910 associated with lactase persistence. The determination of lipid disorders was carried out using bioimpedancemetry on the Tefal Bodysignal electronic scales (France). The study of the endocrine system was performed using an immunochemical test method with electrochemiluminescence immunoassay, genotyping of the lactase gene by real time polymerase chain reaction. Results. Children with genotype C/C 13910 have statistically significant differences in endocrine status associated with an increase in insulin resistance in boys up to 6.79 ± 1.12 in the HOMA index, compared with 3.29 ± 0.99 in boys with C/T and T/T 13910 genotypes; p = 0.028. In girls with the C/C 13910 genotype, there is a relative, within the limits of the physiological norm, decrease in free estradiol to 40.10 ± 0.05 pg/ml, as compared with the level of girls with C/T and T/T 13910
genotypes — 75.61 ± 4.60 pg/ml, p < 0.01, with simultaneous pathological dehydroepiandrosterone sulfate increase by 3.5 times at the age of 15-18 years to 594.50 ± 8.81 ^g/dl relative to the level of girls with genotypes C/T and T/T 13910 — 167.0 ± 12.8 ^g/dl, p < 0.01. For girls with the genotype C/C 13910, a statistically significant (p < 0.05) increase in the level of leptin to 47.84 ± 4.40 ng/ml is observed, compared with girls with genotypes C/T and T/T 13910 — 32.54 ± 4.30 ng/ml. Malnutrition disorders are associated with a higher body fat mass (BFM) in boys and girls with the C/C 13910 genotype as compared to children with genotypes C/T and T/T 13910, namely, in boys with the genotype C/C 13910, mean BFM level was 35.46 ± 2.52 %, while in boys with C/C and T/T 13910 genotypes — 25.04 ± 2.14 %. For girls with genotype C/C 13910, the mean BFM was 38.19 ± 2.25 %, whereas in girls with genotypes C/T and T/T 13910, the mean BFM was 28.99 ± 0.76 %, with p < 0.001. Conclusions. The risk factor for obesity in children is the lactase gene C/C 13910 genotype, which is associated with adult lactase deficiency. Obese boys aged 6-18 years, carriers of this genotype, have 1.5 times higher risk of developing insulin resistance and type 2 diabetes. Obese girls aged 15-18 years with the C/C 13910 genotype have 1.5 times higher risk of leptin resistance and 3.5 times — the risk of inverted puberty period due to hyperandrogenemia of the adrenal origin, which taken as a whole causes polycystic ovary syndrome, infertility. The obtained data can be used to substantiate the scientific and practical program for optimization of protocols for the diagnosis and treatment of obesity associated with lactase deficiency of an adult type in childhood. Keywords: obesity; children; endocrine status; polymorphisms of the lactase gene
