Роль деяких прозапальних цитокінів в розвитку хронічного обструктивного захворювання легень на тлі ожиріння

Савченко Л. В.; Кайдашев І. П.

КЛ1Н1ЧНА МЕДИЦИНА

РОЛЬ ДЕЯКИХ ПРОЗАПАЛЬНИХ ЦИТОК1Н1В В РОЗВИТКУ ХРОН1ЧНОГО ОБСТРУКТИВНОГО ЗАХВОРЮВАННЯ ЛЕГЕНЬ НА ТЛ1 ОЖИР1ННЯ*

Савченко Л.В., Кайдашев 1.П.

Вищий державний навчальний заклад Укра'ни «Укра'нська медична стоматологiчна академiя, м. Полтава.

Системное воспаление является общей звеном в патогенезе развития хронического обструктивного заболевания легких и ожирения. При воспалении практически все клеточные элементы активируются и выделяют цитокины -факторы хемотаксиса воспалительных клеток или медиаторы воспаления. Цитокины индуцируют воспалительную реакцию и острофазный ответ организма, могут оказывать иммунопатологическое действие на клетки и ткани, обеспечивая последовательность, стройность и завершенность иммунного ответа. Особый интерес зарубежных и отечественных исследователей вызывает изучение роли интерлейкина-26 (ИЛ-26) в развитии и поддержании воспалительного процесса в организме при различных заболеваниях. ИЛ-26 (АК-155) - это гомодимерний белок, который относится к семейству цитокинов Ил-10. Экспрессируется Т-клетками, мононуклеарными клетками, натуральными киллерами (ЫК). Биологическое действие ИЛ-26 является малоизученной. Однако есть сведения о том, что несмотря на схожесть с ИЛ-10, ИЛ-26 не подавляет продукцию таких провоспалительных цитокинов как ТЫЁ-а, и И-1 в моноцитах или макрофагах. В ответ на вторжение инфекционного агента альвеолярные макрофаги продуцируют в увеличенном количестве ИЛ-26. Считается, что в легочной ткани он повышает пул иммунных клеток и стимулирует рецепторный аппарат нейтрофилов, заставляя последних фокусироваться на бактериальной инвазии. Все выше сказанное свидетельствует о том, что ИЛ-26 активно участвует в развитии воспалительного процесса в качестве провоспалительного цитокина. Однако, отсутствие детальной информации о роли важного фактора ИЛ-26 в развитии бронхолегочной патологии на фоне ожирения определяет необходимость дальнейшего изучения его непосредственных функций.

Ключевые слова: хроническая обструктивная болезнь легких, ожирение, системное воспаление, интерлейкин-26.

Забруднення навколишнього середовища, кур1ння як активне так I пасивне, нерацюнальне харчування з використанням висококалормних продукпв, мало-рухливий спос1б життя, урбан1зац1я та старЫня насе-лення призводять до розвитку та зростання хвороб цивозацп, зокрема хрошчного обструктивного захво-рювання легень (ХОЗЛ) та ожирЫня. Значна пошире-нють останшх серед населення зумовлюе високу в1ро-гщнють 'х поеднаного переб1гу, що е серйозною проблемою охорони здоров'я.

Ожиршня особливо його абдом1нальна форма негативно впливае на переб1г ХОЗЛ. Серед основних патогенетичних механ1зм1в, що вщповщають за розви-ток ХОЗЛ та ожирЫня видтяють системне запалення [8,10,14,17,20,24]. Однак не дивлячись на вищезазна-чене багато питань в патогенез! та л1куванн1 цих за-хворювань е дискусмними та потребуе подальших дослщжень.

Накопичення жирово''' тканини пов'язане з розвит-ком хроычного запалення, яке при ожир1нн1 характеризуемся як хрошчне системне, низько''' штенсивност1, що не пов'язане з шфекц1ею [28]. Жирова тканина продукуе адипоцитоюни (адипоцит под1бний гормон, що структурно схожий на цитогани), цитогани, реактан-ти гостроТ фази запалення, простагландини та Ыш1 мед1атори, як1 пщвищують мюцев1 та системы запаль-н1 реакцп [14,18,23,27]. Варто зазначити, що бтьша частина прозапальних фактор1в експресуеться макрофагами, котр1 Ыфтьтрують жирову тканину, к1ль-к1сть яких при ожир1нн1 значно п1двищуеться [4,26].

Пщ час формування ожир1ння здатнють жирово' тканини виробляти адипоциток1ни, що мають про-запальн1 властивост1 таю як лептин, резистин збть-шуеться, а синтез протизапальних адипоциток1н1в, адипонектину зменшуеться [2,16,23]. Загалом в сиро-ватц1 кров1 людей з ожиршням спостер1гаеться пщви-щення р1вня маркер1в запалення, зокрема СРБ, 1Л-6,

* Цитування при атестацТ кадрв: Савченко Л.В., Кайдашев 1.П. Роль деяких прозапальних цитоюнв в розвитку хрончного обструктивного захворювання легень на тл1 ожирння //Проблеми екологТ/' медицини. - 2015. - Т. 19, № 3-4. - С. 7-9.

ФНП-а, 1Л-8, 1Л-18, aHTaroHicTy рецептора 1Л-1,гаптоглобiнy, бiлкy амiлоíдy А [21].

Запалення жирово''' тканини пов'язано з розвитком ппокси. Внаслiдок вщкладення значно''' кiлькостi лiпiдiв в адипоцитах, вщбуваеться 'хня гiпертрофiя. Судини не можуть в достатнiй кiлькостi забезпечити трофку адипоцитiв i як наслщок судинна недостатнiсть при-зводить до розвитку ппокси та апотозу кгмтин. Ппер-трофованi адипоцити iндyкyють вироблення хемогашв, котрi сприяють залученню макрофапв та Т-клiтин з периферично''' кровк Цi макрофаги виробляють ФНП-а, 1Л-6 та iншi цитокiни, юо^ впливаючи на диферен-цiювання адипоци^в, запобiгають дозрiванню пре-адипоцитiв, збтьшуючи тим самим надходження лть дiв. Як наслiдок, збiльшyeться маса жирово''' тканини та гiпоксiя.Остання призводить до активацп транс крипцiйних факторiв NF-kB (nuclear factor-kappa B -ядерний фактор каппа B) i HIF-1 (hypoxia-inducible factor 1) в адипоцитах, що призводить до розвитку хроычного запалення [4].

Незважаючи на доведений зв'язок ожиршня та системного запалення, роль жирово''' тканини в розвитку запалення у па^ен^в з ХОЗЛ е мало вивченою.

Однак е вщомосл про те, що жирова тканина може реагувати на прозапальн медiатори, котрi iнiцiюються в легенях, через системну циркуляцю виробляючи адипоцитокiни та iншi медiатори запалення. При до-слiдженнi на тваринах рiзнi iнгаляцiйнi подразники (зокрема бактерп, озон, рiзнi алергени) активують жи-рову тканину, викликаючи видiлення лептину, 1Л-6 та iнших iмyнних адипоцитогаыв, котрi можуть впливати на запалення легень[23].

У осiб з ХОЗЛ пщ впливом факторiв ризику, здебь льшого тютюну, особливо тi, що мають генетичну схильнiсть до захворювання (спадковий дефщит а1-антитрипсину) розвиваеться нейтрофтьний запаль-ний процес, що характеризуемся збiльшенням нейт-рофiлiв, макрофапв, Т^мфоци^в у рiзних дiлянках легень. При запаленн практично всi штинш елемен-ти респiраторноí системи (альвеолярн макрофаги, епiтелiальнi та дендритнi штини) активуються та ви-дiляють цитокши - фактори хемотаксису запальних к^тин чи медiатори запалення. Цитокiни шдукують запальну реакцiю та гострофазну вщповщь органiзмy, чинять iмyнопатологiчнy дiю на к^тини та тканини [6], забезпечуючи послщовнють, стрyнкiсть та заверше-нють iмyнноí вiдповiдi[7].

Запалення при ХОЗЛ не обмежуеться бронхо-легеневою системою, а виходить за меж^ поширюю-чись на системний кровотiк. Про це свщчить пщви-щення рiвня маркерiв запалення (С-реактивний про-те'н, фiбриноген, прозапальнi цитокiни 1Л-1, 1Л-6, 1Л-8, ФНП-а) в периферичнiй кровi [5]. Варто вiдзначити, що нав^ь в перiод клiнiчноí ремiсií ХОЗЛ в кровi спо-стерiгаеться пщвищення рiвня маркерiв запалення, що свщчить про хрошчний запальний процес[9].

Особливий Ытерес зарyбiжних та вiтчизняних до-слiдникiв викликае вивчення ролi штерлейкшу-26 (1Л-26) у розвитку та пщтриманш запального процесу в органiзмi при рiзних захворюваннях.

Вперше Knape зi сво'ми колегами описали 1Л-26 в якостi нового клону кДНК (сDNA) пiд назвою АК-155[15,22,28].

1Л-26 (АК-155) - це гомодимерний бiлок, котрий складаючись iз 171 амЫокислотного залишку мае 25% щентичност та 47% схожостi з гомолопчною послщо-внiсть 1Л-10 [12]. 1Л-26 належить до родини цитокiнiв

1Л-10 [11,12,15,19,25], котра включае 1Л-10, 1Л-19, 1Л-20, 1Л-22, 1Л-24, 1Л-26 [15,22] та Ill тип Ытерферошв (IFNy), а саме 1Л-28А, 1Л-28В, 1Л-29 [12]. Ген, що кодуе амЫокислотну послiдовнiсть 1Л-26 розташований в хромосомi 12q15, мiж генами IFNG(IFN-y) та 1Л-22 [11,12,15,19].

1Л-26 експресуеться Т-клiтинами, мононуклеарни-ми к^тинами, натуральними кiлерами (NK), макрофа-гоподiбними синовiоцитами при ревмато'дному артрит [12,15,28]. Механiзми, якi регулюють транскрип-цiю |Л-26 достеменно не вщомг Однак недавнi досль дження продемонстрували, що 1Л-26 ко-експресуеться з 1Л-17 та 1Л-22 за допомогою Th17 клiтин. G iмовiр-нiсть того, що експреая гену 1Л-26 здшснюеться пiд дiею 1Л-23, оскiльки саме останнш iндyкyе диференцi-ацiю Th17 клiтин, посилюючи останнiми експресiю |Л-17 та 1Л-22 [15,28].

Отже, незважаючи на те, що вперше ген 1Л-26 був щентифкований внаслщок пiдвищеноí експресií в трансформованих герпес^русних Т-клiтинах люди-ноподiбноí мавпи [19], на сьогодшшшй день ген 1Л-26 експресуеться саме Th17 клiтинами пюля клонотипу-вання Т-хелперних клiтин, внаслщок антиген - специ-фiчноí стимуляцп [15].

Для родини цитокiнiв 1Л-10 характерна спiльна ге-нетична та бткова структура, використання гомологi-чних гетеродимерних рецепторiв родини цитокiнiв класу II на клiтинах-мiшенях. Однак незважаючи на це бюлопчш ефекти окремих цитогашв рiзняться [12].

1Л-26, як ^i цитокiни передае сигнал на штину за допомогою рецепторного комплексу. Активний ре-цепторний комплекс 1Л-26 - це гетеродимер, що складаеться з 2 ланцюгiв, а саме IL-20 рецептор1 (IL-20R1 ) та IL-10 рецептор2 (IL-10R2) [11,15,25]. IL-20R1 фyнкцiонyе як специфiчний л^андо-зв'язуючий лан-цюг для 1Л-26, а IL-10R2 - для завершення складання активного рецепторного комплексу. 1Л-26 спочатку зв'язуеться з IL-20R1, формуючи подвмний комплекс: 1Л-26 + IL-20R1, викликаючи тим самим конформацмш змiни, що полегшують укомплектування ланцюга IL-10R2, для завершення складання потрiйного комплексу [15]. Повнютю зiбраний рецепторний комплекс за-знае конформацiйних змЫ, якi iндyкyють активацiю рецептор-асоцiйованих тирозинюназ з подальшим пе-рехiдним скороченням та фосфорилюванням транс-крипцiйних факторiв STAT3 та в меншiй мiрi STAT1 в клiтинах [1,11,15,25]. Внаслщок чого пщвищуеться се-крецiя 1Л-10, 1Л-8 та експресiя CD54 на поверхш клiтин [1].

IL-10R2 широко експресуеться на поверхш рiзних тканин, в той час як IL-20R1 на обмеженш кiлькостi тканин, зокрема в шгар^ кишкiвникy та легеневм тка-нинi, в незначнiй ктькост1 експресуеться також в головному (мозочку, довгастому мозку) та спинному мо-зку [15,25].

Саме тому здатнють реагувати на 1Л-26 здмсню-еться в бiльшiй мiрi завдяки IL-20R1. Також необхiдно вiдмiтити, що iнтерлейкiни, котрi належать до родини цитогаыв 1Л-10 - 1Л-10, 1Л-19, 1Л-20, 1Л-22, 1Л-24 не пе-редають сигнали за допомогою комбЫацп IL-20R1 та IL-10R2 бтюв, демонструючи тим самим, що саме ця комбЫа^я рецептора е ушкальною та специфiчною для 1Л-26 [25].

Бюлопчна дiя 1Л-26 е маловивченою. Однак е вь домостi про те, що не дивлячись на схожють з 1Л-10 1Л-26 не пригшчуе продyкцiю таких прозапальних ци-токiнiв як TNF-а, та IL-1 в моноцитах чи макрофагах.

Це пов'язано з вщсутнютю експреси останшми 1Л-26 зв'язуючого ланцюга - IL-20R1 . Бiльш того дослщжен-ня показали, що 1Л-26 насправдi пщвищуе регуляцiю експреси декiлькох прозапальних цитогашв, а саме 1Л-6 та 1Л-8 в кератоцитах та епiтелiальних клiтинах киш-кiвника [15].

У вщповщь на вторгнення iнфекцiйного агента альвеолярн макрофаги продукують у збтьшенш кть-костi 1Л-26. Вважаеться, що в легеневм тканинi вiн пщвищуе пул iмунних клiтин та стимулюе рецептор-ний апарат нейтрофiлiв, змушуючи останнiх фокусу-ватися на баю^альшй iнвазií [13].

Все вище зазначене свщчить про те, що 1Л-26 бе-ре активну участь у розвитку запального процесу в якост прозапального цитокшу. Однак, вiдсутнiсть детально'!' шформацп про роль важливого фактора 1Л-26 в розвитку бронхо-легенево!' патологи на тлi ожирiння визначае необхщнють подальшого вивчення його безпосередшх функцiй.

Лiтература:

1. 1.Белова О.В. Роль цитокинов в иммунологической функции кожи /О.В.Белова, В.Я.Арион, В.И.Сергиенко//Иммунопатология, алергология, инфе-ктология.-2008.-№1.-С.41 -55.

2. 1манова Н.1. Ожир1ння, як фактор ризику розвитку патологи ресглраторного тракту/ Н.1.1манова//Вюник проблем бюлогп i медицини.-2013.-Вип.2(100).-С.16-22.

3. Кайдашев И.П. Изменение образа жизни как часть комплексной терапии хронического системного воспаления при метаболическом синдроме /И.П.Кайдашев//1МЛжнародний ендокринолопчний жур-нал.-2012.-№2.-С.143-148.

4. Кайдашев И.П. Изменение образа жизни, нарушение энергетического метаболизма и системное воспаление как факторы развития болезней цивилизации /И.П.Кайдашев/Укра'нський медичний часопис.-2013.-№5(97).-С.103-108.

5. Крахмалова О.О. Системне запалення як фактор розвитку позалегеневих ускладнень ХОЗЛ/ О.О. Крахмалова, Л.С.Воейкова, 1.В.Талалай// Укра'нський терапе-втичний журнал. - 2011. - № 2. - С.79 - 83.

6. Нктн е.В. Сучасн уявлення про систему цитокь ыв/е.В.Нштш, Т.В.Чабан, С.К.Сервецький/2007.-С.64-68.

7. Панасюкова О.Р. Цитоши i туберкульоз (огляд лтера-тури) /О.Р. Панасюкова, Л.П. Кадан.- [Електронний ре-сурс].-Режим доступу: [FTP архiв]. URLftp://ftp1 .ifp.kiev.ua/original/2008/panasiukova2008.pd f

8. Ступницька Г. Я. Хроычне обструктивне захворювання легень: двi сторони однiеí медалi/ Г. Я. Ступницька, О. I. Федiв, О.В.Притуляк, В.В. Юхимчук // Укра'нський те-рапевтичний журнал. - 2013. - № 4. - С.85 - 92.

9. Ячник А. I. Хроычне обструктивне захворювання легень та iшемiчна хвороба серця: паралелi i перехрестя коморбщносл/ А. I. Ячник, А. С. СвшцЩький, С. В. Шу-пер//Укра'нський пульмонологiчний журнал. - 2014.- № 4.- С.38-42.

10. Яшина Л.А. Опережая ХОЗЛ на шаг: прогнозирование и предупреждение будущих рисков заболевания/Л.А.Яшина//Здоров'я Укра'ни.-2012.-Тематичний номер.-С.8-10.

11. Braum O. Interleukin-26, a highly cationic T-cell cytokine targeting epithelial cells / O. Braum , H. Pirzer, H.

npoSAeMH eKOAorii Ta MeanuHHH

Fickenscher // Antiinflamm Antiallergy Agents Med Chem.-2012.-Vol. 11(3).-P.221-229.

12. Braum O. The Cationic Cytokine IL-26 Differentially Modulates Virus Infection in culture / O. Braum, M. Klages, H. Fickenscher // PLoS One. -2013 .- Vol.8(7).-e70281.

13. Che KF. Interleukin-26 in antibacterial host defense of human lungs. Effects on neutrophil mobilization / KF. Che, S. Tengvall, B. Levänen, E. Silverpil, ME. Smith, M. Awad, M. Vikström, L. Palmberg, I. Qvarfordt, M. Sköld, A. Linden // Am J Respir Crit Care Med. -2014- Vol.190(9).-P.1022-1031.

14. Cheryl W. Obesity, inflammation, and lung injury (OILI): the good/ W. Cheryl // Mediators Inflamm. 2014; 2014: 978463.

15. Donnelly RP. Interleukin-26: an IL-10-related cytokine produced by Th17 cells / R.P. Donnelly, F. Sheikh, H. Dickensheets, R. Savan, HA Young, MR. Walter // Cytokine Growth Factor Rev.- 2010.-Vol.21(5).-P.393-401.

16. Dubey A. Leptin level correlates with obesity and health related quality of life in obstructive sleep apnea syndrome patients / A. Dubey, S. Kant, S. Tiwari, S. Agarwal, A. Ma-hdi // Indian J Tuberc. -2015.-Vol.62(2).-P.105-109.

17. Dukhabandhu N. Chronic obstructive pulmonary disease and the metabolic syndrome: consequences of a dual threat / N. Dukhabandhu , J. Anjali, V. P.Thomas, N. Thomas // Indian J. Endocrinol Metab.- 2014.- Vol.18(5).-P.608-616.

18. Fantuzzi G. Adiponectin in inflammatory and immunemediated diseases /G. Fantuzzi // Cytokine.-2013. -Vol.64(1).-P.1-10.

19. Fickenscher H. Interleukin-26/ H. Fickenscher , H.Pirzer // Int Immunopharmacol.- 2004.- Vol.4(5).-P.609-13.

20. Franssen FM. Obesity and the lung: 5 Obesity and COPD/ FM. Franssen, DE.O'Djnnell, GH Goossens, EE. Blaak, AM. Schols // Thorax.-2008.-Vol.63(12).-P. 1110-1117.

21. Giugliano F., Erectile dysfunction associates with endothelial dysfunction and raised proinflammatory cytokine levels in obese men/ F.Giugliano, K.Esposito, C.Di Palo et al. // J. Endocrinol. Invest.,-2004.-Vol.27(7).-P. 665-669.

22. Knappe A. Induction of a novel cellular homolog of inter-leukin-10, AK155, by transformation of T lymphocytes with herpesvirus saimiri /A. Knappe, S. Hör, S. Wittmann, H. J. Fickenscher // J.Virol.- 2000.- Vol.74(8).-P.3881 -3887.

23. Mancuso P. Obesity and lung inflammation / P.Mancuso // J.Appl.Physiol.-2010.-Vol.108.-P.722-728.

24. Nussbaumer-Ochsner Y. Systemic manifestation of COPD/ Y. Nussbaumer-Ochsner, K.F.Rabe//Chest.-2011.-Vol.139.-P.165-173.

25. Sheikh F. Cutting edge: IL-26 signals through a novel receptor complex composed of IL-20 receptor 1 and IL-10 receptor 2 / F. Sheikh, V.V.Baurin, A. Lewis-Antes, NK. Shah, S.V. Smirnov, S.Anantha, H.Dickensheets, L. Dumoutier, JC. Renauld, A.Zdanov, RP.Donnelly, SV.Kotenko // J.Immunol.- 2004.- Vol.172(4).-P.2006-2010.

26. Subramanian V. Obesity, inflammation, and macrophages / V. Subramanian, A.W. Jr. Ferrante // Nestle Nutr. Workshop Ser Pediatr Program.- 2009.-Vol.63.-P151-159.

27. Tkacova R. Systemic Inflammation in Chronic Obstructive Pulmonary Disease: May Adipose Tissue Play a Role? Review of the Literature and Future Perspectives /R. Tkacova // Mediators Inflamm. 2010;2010:585989. Epub 2010 Apr 20.

28. You W. IL-26 promotes the proliferation and survival of human gastric cancer cells by regulating the balance of STAT1 and STAT3 activation/ W. You, Q. Tang, C. Zhang, J. Wu, C. Gu, Z. Wu, X .Li // PLoS One.- 2013.-Vol.8(5):e63588.

Аннотация научной статьи по фундаментальной медицине, автор научной работы — Савченко Л. В., Кайдашев І. П.

Похожие темы научных работ по фундаментальной медицине , автор научной работы — Савченко Л. В., Кайдашев І. П.

Текст научной работы на тему «Роль деяких прозапальних цитокінів в розвитку хронічного обструктивного захворювання легень на тлі ожиріння»