CC BY
93
Е.П. Хащенко, Е.В. Уварова, Н.А. Буралкина, Ф.Ш. Мамедова, И.А. Киселева
ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии для корреспоНдеНции
и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Хащенко Елена Петровна - аспирант
Минздрава России, Москва 2-го гинекологического отделения
(гинекологии детского
и юношеского возраста)
ФГБУ «Научный центр акушерства,
гинекологии и перинатологии
им.акад. В.И. Кулакова»
Минздрава России
Адрес: 117997, г. Москва,
ул. Акад. Опарина, д. 4
Телефон: (495) 438-85-09
E-mail: khashchenko_elena@mail.ru
Возможности терапии косметологических проявлений у девочек с синдромом поликистозных яичников
В данной статье суммированы известные на сегодняшний день характерные особенности клинических проявлений гиперандрогении при синдроме поликистозных яичников (СПКЯ) в подростковом возрасте и современные подходы к их диагностике и ведению. Авторы утверждают, что гирсутизм, себорея и акне встречаются практически у 68% пациенток с СПКЯ, причем чаще указанные косметологические дефекты проявляются в подростковом возрасте. Проведены обследование и лечение 10 девочек в возрасте 15-18 лет с СПКЯ препаратом микродозированного комбинированного орального контрацептива (0,02 мг этинилэстрадиола и 3 мг дроспиренона). Проведено полное клинико-лабораторное обследование до и после лечения, включающее гинекологический осмотр, гормональный и биохимический профиль крови, гемостазиограмму, ультразвуковое исследование органов малого таза, молочных желез. Оценена и показана эффективность лечения гиперандрогенных проявлений и гормональных нарушений у девочек-подростков с СПКЯ.
Ключевые слова: гиперандрогения, синдром поликистозных яичников, подростковый период, ановуляция, гирсутизм
E.P. Khashchenko, E.V. Uvarova, N.A. Buralkina, F.Sh. Mamedova, I.A. Kiseleva
V.I. Kulakov Obstetrics, Gynecology and Perinatology Research Center of Ministry of Healthcare of the Russian Federation, Moscow
Opportunities of treatment of cosmetic problems in adolescent girls with polycystic ovary syndrome
The article presents current data on clinical manifestations of hyperandrogenism, diagnostic criteria and approaches to the management of patients with PCOS during adolescence. Such hyperandrogenic manifestations as hirsutism, seborrhea, acne occur in almost 68% adolescents. In the study 10 girls with PCOS were included before and after 9 months of treatment with micro dosage COCs (0.02 mg of ethinyl estradiol and 3 mg of drospirenone). A complete clinical and laboratory examination was performed before and after treatment, including gynecological examination, hormonal and biochemical blood profile, hemostasiogram, ultrasound of the pelvic organs, mammary glands. The effectiveness of the treatment of hyperandrogenic symptoms and hormonal disorders in adolescent girls with PCOS was evaluated and proved in the research. Keywords: hyperandrogenism, polycystic ovary syndrome, adolescence, anovulation, hirsutism
Репродуктивное здоровье детей и подростков / 2015, №6 41
#
Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) является наиболее частой причиной олигоменореи у девушек, а также широкого спектра метаболических осложнений, включая инсулинорезистент-ность, дислипидемию и ожирение, особенно висцеральное [1-3]. В связи с тяжелыми последствиями данной патологии необходимы ранняя диагностика и коррекция симптомокомплекса при его манифестации в подростковом периоде.
Трофические изменения кожи, избыточный вес и ожирение, рост волос на теле и множественные угревые высыпания - симптомы, присущие СПКЯ в подростковом возрасте, формируют у девочек ощущение собственного несовершенства и потери привлекательности, способствуют возникновению комплекса неполноценности и акцентуации на своем состоянии, являются частой причиной серьезных нарушений эмоциональной сферы. Более того, показано, что такие частые жалобы, как упорные головные боли, эмоциональная нестабильность, неуверенность в себе, в своих силах, высокая тревожность, конфликтность, повышенная чувствительность к стрессовым воздействиям, возбудимость, расстройства сна, препятствуют социальной адаптации девочек с СПКЯ, обусловливают трудности в учебе, межличностных отношениях, ограничивают физическую и психическую активность подростков. Связь между эмоциональными стрессовыми факторами и особенностями личности имеет двусторонний характер: с одной стороны, они обусловливают формирование и прогрессирование гинекологических нарушений, а также особенности заболевания, а с другой - провоцируют различные эмоциональные расстройства. Наличие гинекологического заболевания в пубертатный период, во время становления женственности, может негативно сказываться не только на течении подросткового периода, но и сформировать комплекс психологических расстройств
и дисгармонию в системе значимых отношений, что может иметь долгосрочные последствия [4, 5].
Клиническая картина СПКЯ у подростков создает определенные трудности в диагностике, так как симптомы заболевания зачастую не отличаются от проявлений нормального полового созревания [6]. Физиологическими особенностями пубертатного периода являются нерегулярные менструации и отсутствие овуляций, особенно в первые годы после менархе. Кроме того, в возрасте 14-16 лет отмечаются клинические признаки функциональной гиперандрогении, в первую очередь гирсутизм и акне [7].
При установлении овуляторных менструальных циклов через 2 года и более после менархе при нормальном развитии девочки подобные клинические проявления спонтанно нивелируются.
На сегодняшний день нет валидизиро-ванных диагностических критериев СПКЯ у подростков, это диагноз исключения других известных нарушений, которые могут проявляться универсальными клиническими признаками гиперандрогении, например, в виде неклассической формы врожденной дисфункции коры надпочечников (ВДКН), функциональной гиперпро-лактинемии, нарушений функций щитовидной железы, андрогенсекретирующих опухолей яичников и надпочечников [8].
Согласно дополненным диагностическим критериям СПКЯ, опубликованным Обществом по андрогенам и СПКЯ в 2006 г., диагноз устанавливают при наличии клинических и/или биохимических признаков гиперандрогении либо в сочетании с ПКЯ, либо с олиго- или ановуляцией при исключении всех других эндокринопатий [1, 9, 10].
Тактика ведения пациенток с СПКЯ ориентирована на выраженность различных клинических симптомов. При лечении симптомокомплекса на фоне ожирения на первом месте стоят мероприятия по снижению массы тела: соблюдение
42 Репродуктивное здоровье детей и подростков / 2015, №6
диеты, повышение физической активности, изменение образа жизни, при необходимости коррекция метаболических нарушений фармакологическими препаратами. Для нормализации нарушений менструального цикла и проявлений ги-перадрогении, а также для профилактики развития гиперпластических процессов эндометрия применяют широкую палитру предпочтительно монофазных комбинированных оральных контрацептивов (КОК), низко- и микродозированных. Хорошо известен положительный лечебный и косметический эффект при СПКЯ КОК, в состав которых входит прогестаген с ан-тиандрогенным эффектом дроспиренон. В настоящее время спектр применяемых низко- и микродозированных КОК расширился (сочетание 0,02 мг этинилэстрадио-ла и 3 мг дроспиренона при формуле приема 24 активные таблетки + 4 таблетки плацебо) [11].
Продленное действие дроспиренона в течение 24 дней приема обеспечивает более стабильный гормональный фон и уменьшает те неприятные симптомы, которые обычно сопровождают стандартный перерыв в приеме в 7 дней (головная боль, дисменорея, изменения настроения в период менструации). 3 дополнительные активные таблетки Димиа усиливают лечебные эффекты дроспиренона, в том числе его антиандрогенный эффект. Благодаря низкому содержанию гормонов в микродозированном препарате и, как следствие, минимальному числу побочных эффектов этот контрацептив подходит женщинам в любом репродуктивном возрасте, включая менструирующих девушек. В связи с тем, что прогестаген дроспи-ренон препятствует задержке натрия и воды в организме, снижается вероятность таких побочных эффектов, как болезненность молочных желез и отечность, что обеспечивает хорошую переносимость контрацептива.
Кроме того, по данным исследования 2013 г., использование КОК с сочетанием
Репродуктив
0,02 мг этинилэстрадиола и 3 мг дроспи-ренона, например в составе препарата Димиа, безопасно, а также оно оказывает статистически значимый лечебный эффект в отношении клинических проявлений гиперандрогении в виде акне, в том числе воспалительного характера [12]. По данным исследования 2013 г., D. Romualdi и Б. Сюсо показали, что сочетание 0, 02 мг этинилэстрадиола и 3 мг дроспиренона также эффективно снижает уровень гир-сутизма, значения тестостерона, ДГА-С и ТЭСГ, как и сочетание 0,03 мг этинил-эстрадиола и 3 мг дроспиренона, но оказывает меньшее негативное влияние на липидные параметры [11].
Данные факты подтверждаются исследованием, проведенном во 2-м гинекологическом отделении ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинато-логии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России.
Проведено клинико-лабораторное обследование 10 девочек в возрасте 15-18 лет (средний возраст 16,2±0,9 года) с диагнозом СПКЯ, верифицированным на основании Роттердамских критериев. Результаты обследования показали, что наиболее часто обследованные девочки-подростки жаловались на нарушения ритма менструаций вскоре после менархе (86%). Из них жалобы на постоянные задержки менструаций более чем на 90 дней (олигоменорея) предъявляли 6 обследованных, на отсутствие менструаций в течение 6 мес и более (вторичная аменорея) - 4 девочки-подростка.
Почти все девочки с СПКЯ (8 человек) были не удовлетворены своим внешним видом по причине повышенного роста волос на теле, в том числе в нетипичных для женщин местах: по верхнему краю губы, подбородку, вокруг сосков, по средней линии живота, на внутренней поверхности бедер. Повышенную сальность кожи и угревые высыпания на лице, коже спины, груди отметили 6 пациенток. Трофические изменения кожи в виде полос
ое здоровье детей и подростков / 2015, №6 43
#
растяжения белого и багрового цвета в области молочных желез, на животе, бедрах и пояснице отметили 4 девочки. Данные проявления относятся к кожным симптомам гиперандрогении, они вызваны влиянием андрогенов (в первую очередь тестостерона и его активного периферического метаболита дигидро-тестостерона) на эпидермис, волосяные фолликулы, активность сальных желез, митотическую активность клеток, мела-ноциты и фибробласты. Поэтому зачастую данные пациентки с кожными проявлениями гиперандрогении обращаются и наблюдаются именно врачом-дерматологом.
Результаты проведенного клинико-лабораторного обследования выявили нарушение гормонального фона у пациенток с СПКЯ в подростковом возрасте в виде повышенного уровня андро-стендиона и АМГ в сыворотке крови. Так, средний уровень лютеинизирующего гормона (ЛГ) в сыворотке крови составил 8,1 ±2,6 МЕ/л, фолликулостимулирующе-го гомона (ФСГ) - 5,8±1,0 МЕ/л, тестостерона (Т) - 2,0±0,3 нмоль/л, тестосте-рон-эстрадиол связывающего глобулина (ТЭСГ) - 25,7±10,5 нмоль/л, дигидро-эпиандростендиона сульфата (ДГА-С) -7,8±0,5 мкмоль/л, андростендиона -20,9±0,4 нг/мл, 17-оксипрогестерона (17-ОНР) - 5,8±0,8 нмоль/л, антимюллерова гормона (АМГ) - 8,9±1,9 нг/мл. Анализ результатов ультразвукового исследования (УЗИ) органов малого таза выявил увеличение обоих яичников у девочек с СПКЯ. Так, средние объемы правого и левого яичников составили 16,8±4,7 и 14,1±3,1 см3 соответственно со средним числом фолликулов в срезе 14,2±1,1 и 14,3±1. Параметры гемостазиограммы с определением тромбоэластограммы и D-димера у всех обследованных пациенток находились в пределах референсных значений, противопоказаний к приему КОК не выявлено. Так же у всех пациенткам были взяты анализы крови на определение биохими-
ческих параметров (общий белок, глюкоза, мочевина, креатинин, билирубин общий и прямой) и липидограммы.
По результатам проведенного обследования и консультации эндокринологом в связи с клинической картиной нарушений ритма менструаций по типу олиго- или аменореи, а также наличием признаков клинической гиперандрогении был рекомендован прием низкодозированного КОК с антиандрогенным эффектом: сочетание 0,02 мг этинилэстрадиола и 3 мг дроспи-ренона (препарат Димиа) в режиме 24+4 на 3 мес с возможностью планового продления до 9 мес в случае хорошей переносимости. Комбинация этинилэстрадиола и гестагена дроспиренона блокирует связывание андрогенов со специфическими рецепторами, находящимися в сально-волосяных фолликулах, что приводит к уменьшению продукции кожного сала и замедлению роста волос, подавляет секрецию гонадотропинов, стимулирует синтез связывающего половые стероиды глобулина и снижает активность 5а-ре-дуктазы. Таким образом, препараты КОК, оказывающие антиандрогенное воздействие, относятся к этиопатогенетической терапии для лечения таких проявлений гиперандрогении, как гирсутизм, акне, себорея.
Спустя 3 мес приема препарата не зарегистрировано ни одного случая прекращения приема препарата в связи с аллергическими реакциями, жалобами на тошноту, рвоту или упорные головные боли. Ни одна девочка из группы исследования не отметила прибавку массы тела более 1 кг за время приема лекарства. Однако у 1 девочки в первые 2 мес приема регистрировались мажущие кровяные выделения в середине цикла, которые к 3-му месяцу приема прекратились. У других пациенток наблюдались регулярные ЗМПР на 2-4 неактивной таблетке приема Димиа.
Спустя 9 мес приема все девочки с СПКЯ отметили улучшение состояния кожи в виде полного (30%) или частичного
44 Репродуктивное здоровье детей и подростков / 2015, №6
ее очищения (70%) от угревой сыпи, снижение роста волос в нетипичных для женщин местах, в первую очередь по белой линии живота (70%) и внутренней поверхности бедер (60%).
Кроме того, среди других положительных эффектов приема Димиа 3 (30%) пациентки с исходно избыточной массой тела отметили снижение веса в среднем на 10 кг: у одной девочки со 100 кг до 80 кг, у другой - с 85 кг до 81 кг, и у еще одной девочки с 78 до 72 кг, что позитивно сказывалось на их эмоциональном фоне. Дополнительной терапии, направленной на снижение массы тела, не проводили, так как у девочек из группы исследования не было случаев инсулинорезистентности и/или гиперинсулинемии по результатам орального глюкозотолерантного теста, при которых показан прием метформина. Всем девочкам с избыточной массой тела были рекомендованы умеренные физические нагрузки, диета с ограничением потребления легкоусвояемых углеводов и жиров.
Все девочки на фоне приема препарата Димиа сдавали контрольный анализ на
определение параметров гемостазиограм-мы с определением тромбоэластограммы и D-димера, которые находились в пределах референсных значений. По результатам гормонального исследования через 9 мес лечения выявлено снижение уровней ЛГ - 4,3±2,1 МЕ/л; ФСГ - 4,2±1,0 МЕ/л; Т - 1,8±0,5 нмоль/л; ДГА-С - 5,7±1,4 мкмоль/л; андростендиона - 20,1 ±1,8 нг/мл; 17-ОНР -4,5±0,6 нмоль/л; АМГ - 9,1 ±1,9 нг/мл, а также значительное повышение уровня ТЭСГ - 154,3±30,9 нмоль/л. По результатам УЗИ органов малого таза после проведенного лечения наблюдалось уменьшение объема яичников: размеры правого составили 10,8±4,5 см3, левого - 9,8±3,4 см3.
Таким образом, прием микродозиро-ванного КОК с дроспиреноном в режиме 24+4 (Димиа) оказывает положительный косметический и клинический эффект при СПКЯ у девочек подросткового возраста. Данный препарат может быть рекомендован подросткам с СПКЯ с целью коррекции расстройств ритма менструаций и снижения проявлений клинической гиперанд-рогении в виде акне и избыточного роста волос.
Сведения об авторах
ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России (Москва):
Хащенко Елена Петровна - аспирант 2-го гинекологического отделения (гинекологии детского и юношеского возраста) E-mail: khashchenko_elena@mail.ru
Уварова Елена Витальевна - доктор медицинских наук, профессор, заведующая 2-м гинекологическим отделением (гинекологии детского и юношеского возраста), президент Межрегиональной общественной организации «Объединение детских и подростковых гинекологов» (Москва) E-mail: elena-uvarova@yandex.ru
Буралкина Наталья Александровна - доктор медицинских наук, старший научный сотрудник 2-го гинекологического отделения (гинекологии детского и юношеского возраста) E-mail: n_buralkina@oparina4.ru
Мамедова Фатима Шапиевна - кандидат медицинских наук, врач отделения ультразвуковой диагностики в неонатологии и педиатрии E-mail: mamedova_f@mail.ru
Киселева Ирина Анатольевна - кандидат медицинских наук, заведующая по клинической работе 2-го гинекологического отделения (гинекологии детского и юношеского возраста)
E-mail: kiseleva_i@oparina4.ru
Репродуктивное здоровье детей и подростков / 2015, №6 45
Литература
#
1. Shayya R., Chang RJ. Reproductive endocrinology of adolescent polycystic ovary syndrome // BJOG. 2010. Vol. 117, N 2. P. 150-155.
2. Artini O.M., Di Berardino G. Simi G. et al. Best methods for identification and treatment of PCOS/PG // Minerva Ginecol. 2010. Vol. 62, N 1. P. 33-48.
3. Pasquali R., Stener-Victorin E., Yildiz B.O. et al.PCOS Forum: research in polycystic ovary syndrome today and tomorrow // Clin. Endocrinol. (Oxf). 2011. Vol. 74, N 4. P. 424-433.
4. Чернуха Г.Е. «Современные представления о синдроме поликистозных яичников» // Consilium-Medicum. Приложение. 2002. Т. 04. № 10. С. 16-19.
5. Уварова Е.В. Детская и подростковая гинекология: руководство для врачей. М.: Литтерра, 2009. 238 с.
6. Fauser Bart C.J.M., Tarlatzis B.C., Rebar R.W., Legro R.S. et al. Consensus on women's health. Aspects of polycystic ovary syndrome (PCOS): the Amsterdam ESHRE/ASRM-Sponsored 3rd PCOS. Consensus Workshop Group // Fertil. Steril. 2012. Vol. 97. P. 28-38.
7. Hardy TSE, Norman RJ. Diagnosis of adolescent polycystic ovary syndrome. Steroids. 2013; Vol. 78: 751-4.
8. Дедов И.И., Мельниченко Г.А. Синдром поликистозных яичников. М.: МИА, 2007. С. 368.
9. Escobar-Morreale H.F., Carmina E., Dewailly D., Gambineri A. et al. Epidemiology, diagnosis and management of hirsutism: a consensus statement by the Androgen Excess and Polycystic Ovary Syndrome Society. Hum. Reprod. Update. 2012. Vol. 18, N 2. P. 146-170.
10. Carmina E., Oberfield S.E., Lobo R.A. The diagnosis of polycystic ovary syndrome in adolescents //Am. J. Obstet.Gynecol. 2010. Vol. 203, N.3. P. 201. e1-5.
11. Назаренко Т.А. Синдром поликистозных яичников (современные подходы к диагностике и лечению бесплодия). М. Медпресс-информ, 2005. С. 207.
12. Legro R.S., Arslanian S.A., Ehrmann D.A., Hoeger K.M. et al. Diagnosis and treatment of polycystic ovary syndrome: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2013. Vol. 98, N 12. P. 4565-4592.
13. Forrester-Dumont K., Galescu O., Kolesnikov A. et al. // hyperandrogenism Does Not Influence Metabolic Parameters in Adolescent Girls with PCOS // Int. J. Endocrinol. 2012. Vol. 2012. P. 1-5.
14. Гуриев Т.Д. Синдром поликистозных яичников // Акушерство, гинекология, репродукция. 2010. Т 4. № 2. С.10-15.
15. Palli M.B., Reyes-Habito C.M., Lima X.T. et al. A single-center, randomized double-blind, parallel-group study to examine the safety and efficacy of 3 mg drospirenone/0,02 mg ethinyl estradiol compared with placebo in the treatment of moderate truncal acne vulgaris // J. Drugs Dermatol. 2013. Vol. 12, N 6. P. 633-637.
16. Romualdi D., Cicco S., Busacca M. et al. Clinical efficacy and metabolic impact of two different dosages of ethinyl-estradiol in association with drospirenone in normal-weight women with polycystic ovary syndrome: a randomized study // J. Endocrinol. Invest. 2013. Vol. 36, N 8. P. 636-641.
References
1. Shayya R., Chang RJ. Reproductive endocrinology of adolescent polycystic ovary syndrome. BJOG. 2010; Vol. 117 (2): 150-5.
2. Artini O.M., Di Berardino G. Simi G. et al. Best methods for identification and treatment of PCOS/PG. Minerva Ginecol. 2010; Vol. 62 (1): 33-48.
3. Pasquali R., Stener-Victorin E., Yildiz B.O., et al. PCOS Forum: research in polycystic ovary syndrome today and tomorrow. Clin Endocrinol (Oxf). 2011; Vol. 74 (4): 424-33.
4. Chernukha G.E. Modern ideas of polycystic ovary syndrome. Consilium-Medicum. Application. 2002; Vol. 04 (10): 16-9. (in Russian)
5. Uvarova E.V. Pediatric and adolescent gynecology: a guide for doctors. Moscow: Litterra, 2009: 238 p. (in Russian)
6. Fauser Bart C.J.M., Tarlatzis B.C., Rebar R.W., Legro R.S., Balen A.H., Lobo R., Carmina E., Chang J., Yildiz B.O., Laven Joop S.E.,
Boivin J., Petraglia F., Wijeyeratne C.N., Norman R.J., Dunaif A., Franks S., Wild R.A., Dumesic D., Barnhart K. Consensus on women's health. Aspects of polycystic ovary syndrome (PCOS): the Amsterdam ESHRE/ASRM-Sponsored 3rd PCOS. Consensus Workshop Group. Fertil Steril. 2012; Vol. 97: 28-8.
7. Hardy T.S.E., Norman R.J. Diagnosis of adolescent polycystic ovary syndrome. Steroids. 2013; Vol. 78: 751-4.
8. Dedov 1.1., Melnichenko G.A. Polycystic ovary syndrome. Moscow: MIA, 2007: 368. (in Russian)
9. Escobar-Morreale H.F., Carmina E., Dewailly D., Gambineri A., Kelestimur F., Moghetti P., Pugeat M., Qiao J., Wijeyaratne C.N., Witchel S.F., Norman R.J. Epidemiology, diagnosis and management of hirsutism: a consensus statement by the Androgen Excess and Polycystic Ovary Syndrome Society. Hum Reprod Update. 2012; Vol. 18 (2): 146-70.
46 Репродуктивное здоровье детей и подростков / 2015, №6
10. Carmina E, Oberfield SE, Lobo RA. The diagnosis of polycystic ovary syndrome in adolescents. Am J Obstet Gynecol. 2010; Vol. 203 (3): 201. e1-5.
11. Nazarenko T.A. Polycystic ovary syndrome (modern approaches to diagnosis and treatment of infertility). Moscow: Medpress-inform, 2005: 207. (in Russian)
12. Legro R.S., Arslanian s.a., ehrmann d.a., hoeger k.m., murad m.h., pasquali r, welt c.k. diagnosis and treatment of polycystic ovary syndrome: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2013; Vol. 98 (12): 4565-92.
13. Forrester-Dumont K., Galescu O., Kolesnikov A. et al. Hyperandrogenism Does Not Influence Metabolic Parameters in Adolescent Girls with PCOS. Int J Endocrinol. 2012; Vol. 2012: 1-5.
14. Guriev T.D. Polycystic ovary syndrome. Akusherstvo, gine-kologiya, reproduktsiya. [Obstetrics, Gynecology, Reproduction]. 2010; Vol. 4 (2): 10-5. (in Russian)
15. Palli M.B., Reyes-Habito C.M., Lima X.T., et al. A single-center, randomized double-blind, parallel-group study to examine the safety and efficacy of 3 mg drospirenone/0,02 mg ethinyl estradiol compared with placebo in the treatment of moderate truncal acne vulgaris. J Drugs Dermatol. 2013. Vol. 12, N 6: 633-7.
16. Romualdi D., Cicco S., Busacca M. et al. Clinical efficacy and metabolic impact of two different dosages of ethinyl-estradiol in association with drospirenone in normal-weight women with polycystic ovary syndrome: A randomized study. J Endocrinol Invest. 2013. Vol. 36 (8): 636-41.
Репродуктивное здоровье детей и подростков / 201S, №б 47
