CC BY
63
Репродуктивное здоровье девочки
Григоренко Ю.П.1, Уварова Е.В.1, 2
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва Институт профессионального образования ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России
Для корреспонденции
Уварова Елена Витальевна -доктор медицинских наук, заведующая 2-м гинекологическим отделением(детского и юношеского возраста) ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, профессор кафедры акушерства, гинекологии, перинатологии и репродуктологии Института профессионального образования ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им.И.М.Сеченова» Минздрава России Адрес: 117997, г. Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: (495) 438-85-09 E-mail: [email protected]
2
Опыт использования пролонгированного режима (24/4) комбинированных оральных контрацептивов у подростков с синдромом поликистозных яичников
В статье представлены результаты использования пролонгированного циклического режима комбинированного орального контрацептива (КОК), содержащего дроспиренон, в лечении синдрома поликистозных яичников у подростков. Выявлены терапевтические и профилактические эффекты пролонгированного циклического использования КОК у девочек-подростков.
Ключевые слова: пубертатный период, расстройство менструации, дисфункция яичников, синдром поликистозных яичников, клинико-лабораторное обследование, дроспиренон, комбинированные оральные контрацептивы, пролонгированный циклический режим
Репродукт. здоровье детей и подростков. 2018. № 1. С. 45-52.
Статья поступила в редакцию: 06.02.2018. Принята в печать: 21.02.2018.
Grigorenko Yu.P.1, Uvarova E.V.1, 2
1 V.I. Kulakov Obstetrics, Gynecology and Perinatology National Medical Research Center of Ministry of Healthсаre of the Russian Federation, Moscow
2 Institute of Professional Education of I.M. Sechenov First Moscow State Medical University
Experience in the use of extended mode (24/4) of combined oral contraceptives in adolescents with polycystic ovary syndrome
The article presents the results of combined oral contraceptive (COC) containing drospirenone usage in extended regimen in the treatment of polycystic ovary syndrome (PCOS) during adolescence. The therapeutic and prophylactic effects of extended regimen of СОС in adolescents is proved.
Keywords: adolescence, menstrual disorder, ovarian dysfunction, PCOS, clinical and laboratory examination, drospirenone, combined oral contraceptives, extended regimen
Pediatric and Adolescent Reproductive Health. 2018; (1): 45-52.
Received: 06.02.2018. Accepted: 21.02.2018.
Лечебная тактика при синдроме поликистозных яичников (СПКЯ) в течение последних лет претерпела существенные изменения, однако окончательно она еще не определилась. В заключительном документе Роттердамского консенсуса (2003) СПКЯ был охарактеризован как синдром овариальной дисфункции, к специфическим проявлениям которой относятся гиперандрогения, нарушения менструального цикла, «поликистозная» морфология яичников. В этой связи логично, что лечение СПКЯ в значительной степени зависит от возраста больной.
Традиционные схемы лечебных мероприятий у девушек и молодых женщин, не планирующих беременность, направлены на нормализацию ритма менструаций, устранение клинических проявлений гипе-рандрогении, а также на профилактику гиперпластических процессов в органах-мишенях. Своевременное и адекватное лечение гиперандрогении и ановуляции у пациенток с СПКЯ уже в подростковом периоде решает не только текущие медицинские задачи, но и является профилактикой отдаленных осложнений этого состояния, способствует улучшению репродуктивной функции в дальнейшем, повышению качества жизни, снижению заболеваемости и смертности.
В современных публикациях описаны многочисленные варианты лечения - от витаминов и прочих негормональных препаратов до комбинированных оральных
контрацептивов (КОК) и агонистов гона-дотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) [1, 2]. В последние годы в иностранных и отечественных источниках, включая руководства для врачей, при лечении СПКЯ (в том числе у подростков) рекомендовано применение ингибиторов синтеза пролактина, бигуанидов, сенситайзеров инсулина и др. [3, 4]. Однако, несмотря на многочисленность используемых схем лечения, ожидаемый результат достигается далеко не во всех случаях [5].
В соответствии с патогенезом заболевания в пубертатном периоде наиболее оправданным является применение КОК. Этинилэстрадиол в комбинации с про-гестагеном повышает синтез глобулинов, связывающих половые гормоны (ГСПГ) в клетках печени, снижает секрецию тестостерона и андростендиона яичниками. Прогестагены снижают выброс ГнРГ гипоталамусом и, как следствие, - секрецию лютеинизирующего гормона (ЛГ) гипофизом, в результате чего снижается синтез андрогенов яичниками [6]. К тому же прогестагенный компонент конкурентно связывается с рецепторами андрогенов и может оказывать антиандрогенное действие на ткани-мишени.
Результаты многочисленных исследований показали, что при использовании КОК в непрерывном режиме имеет место более полноценное торможение секреции фол-ликулостимулирующего гормона (ФСГ) и отсутствие фолликулярного роста, что
выявляет ряд преимуществ, в том числе уменьшает частоту побочных эффектов по сравнению с приемом тех же КОК в стандартном режиме 21/7 [4, 7, 8]. Кроме того, для удобства пациентов разработаны препараты для использования в пролонгированном циклическом режиме (режим -24 дня приема/4 дня перерыв). Такой прием дает дополнительные преимущества, позволяет значительно улучшить качество жизни и получить быстрый клинический эффект. Кроме того, пролонгированная циклическая схема значительно упрощает прием КОК, так как уменьшение количества дней перерыва уменьшает риск пропуска приема таблеток, что в конечном результате повышает контрацептивную эффективность метода, помогает решить задачи, поставленные в лечении тех или иных патологических состояний репродуктивной системы.
Целью проведенного нами исследования явилось определение эффективности и безопасности использования КОК в пролонгированном циклическом режиме (24/4) у девочек с диагностированным СПКЯ.
Материал и методы
В исследование включены 47 девочек-подростков, наблюдавшихся в ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России в 2014-2017 гг. с диагнозом СПКЯ, подтвержденным клинико-лабораторными данными (нарушение ритма менструаций, андрогенза-висимая дермопатия, уровень гормонов: ЛГ>10 МЕ/л, отношение ЛГ/ФСГ>2,5, общий тестостерон>2,5 нмоль/л) и результатами эхографии (увеличение объема яичников более 10 см3, наличие в ткани множества (>10) мелких анэхогенных образований до 6-8 мм в диаметре, увеличение яичниково-маточного индекса>3,5).
После получения информированного согласия на лечение и исключения противопоказаний к использованию гормональной
терапии всем девочкам назначен комбинированный монофазный микродозирован-ный пероральный контрацептив, содержащий дроспиренон и этинилэстрадиол. По своему фармакологическому профилю дроспиренон близок к натуральному прогестерону: не обладает эстрогенной, глю-кокортикоидной и антиглюкокортикоидной активностью и характеризуется выраженным антиандрогенным и умеренным ан-тиминералокортикоидным действием. Назначен монофазный микродозированный контрацептив (препарат Димиа® фирмы «Гедеон Рихтер», Венгрия), содержащий 24 активные таблетки (в каждой таблетке 20 мкг этинилэстрадиола и 3 мкг дроспире-нона) и 4 неактивные таблетки «плацебо». Лечение начиналось с первого дня спонтанного или индуцированного приемом дидрогестерона менструального цикла (по 10 мг 2 раза в день в течение 10 дней) при наличии задержки менструаций более чем на 40 дней.
Клиническая эффективность терапии оценивалась на основании изучения меноциклограммы и степени выраженности симптомов гиперандрогении у пациенток в течение 6 мес после окончания приема КОК. Оценка ритма самостоятельных менструаций была сопоставима с данными меноциклограммы до включения пациенток в исследование. Каждая девочка вела дневник, где отмечала прием таблеток, кровяные выделения и побочные эффекты (головная боль, головокружение, тошнота, метеоризм, депрессия). Ациклическими кровяными выделениями считались скудные кровяные выделения или кровотечения «прорыва». Кровяные выделения на фоне приема КОК, требующие использования максимум одной ежедневной прокладки или вообще не требующие применения дополнительных средств гигиены, расценивались как скудные, а требующие использования как минимум двух ежедневных прокладок счиитали кровотечением «прорыва».
Адекватность, приемлемость и наличие побочных эффектов проводимой терапии оценивали по результатам динамического контроля уровней гормонов крови, эхографии органов малого таза и показателей гемостаза и липидного спектра крови на 2-3-й день приема «таблеток-плацебо» третьей и шестой упаковки препарата, а также спустя 3 и 6 мес после окончания гормонотерапии на 3-5-й день менструального цикла. В эти дни определяли концентрацию в крови ЛГ, ФСГ, тестостерона, эстрадиола, кортизола, ДГАС, пролактина, тестостерон-эстрадиол-связывающего глобулина (ТЭСГ).
Эхографию проводили с помощью датчика внутриполостного сканирования с возможностью автоматического сбора информации для получения трехмерного изображения и диапазоном частот 3,79,3 МГц на стационарном аппарате «Voluson 730 Pro» (GE Medical Systems Kretztechnik, Австрия), оснащенном режимами цветового допплеровского картирования (ЦДК), трехмерной эхографии. Во время соно-графического исследования особое внимание уделяли размерам и форме яичников, количеству и характеру расположения в них фолликулов. В режиме трехмерной реконструкции сосудов ^D-эхоангио-графии) была получена пространственная карта сосудистых структур органов малого таза, позволяющая выявить их анатомо-топографическое расположение, а также оценить локализацию и количество внутриорганных кровеносных сосудов. На третьем этапе исследования проводилась допплерометрия сосудов с регистрацией кривых скоростей кровотока и анализом допплеровского спектра эхо-сигналов. Допплеровский анализ включал определение характера кровотока, количество цветовых сигналов от сосудов в исследуемой зоне.
Результаты
Обследованы 47 девушек, не имевших сексуальных контактов, в возрасте от 12
до 19 лет (средний возраст 17,13±0,18 года). По возрасту пациентки распределились следующим образом: до 13 лет -3 (6,3%), 14-16 лет - 12 (25,5%), 17-19 лет -32 (68,2%) девочки.
В зависимости от полученных результатов все пациентки были разделены на 2 группы. В 1-ю группу (группа эффективного лечения) включены 35 девушек с регулярным менструальным циклом, нормативными значениями изучаемых гормональных и эхографических показателей спустя 3 и 6 мес отмены терапии. Во 2-ю группу (группа неэффективного лечения) вошли 12 пациенток с возобновившимися расстройствами менструаций, гормональными и эхографическими отклонениями, выявленными в исходном цикле обследования до начала лечения. При этом пациентки 2-й группы оказались в среднем на 1 год старше девушек из 1-й группы (18,5±0,1 и 17,1 ±0,3 года соответственно).
Большинство пациенток (85,1%) наблюдались по месту жительства и получали различное лечение по поводу расстройств менструаций. Анализ предшествующей терапии показал, что КОК в 21-дневном режиме получили 17, а прогестагены (преимущественно дидрогестерон 20 мг/сут с 16-го по 25-й день условного цикла) -5 девушек. Препараты назначались, как правило, не более чем на 3 мес. Негормональная коррекция нарушений ритма менструаций проведена 12 девушкам. Из их числа 4 пациентки получили витаминотерапию в циклическом режиме (ЦВТ), 5 - препараты растительного происхождения, 3 пациенткам ранее не назначалось лечение, а была предложена выжидательная тактика, несмотря на то что после менархе у каждой из них прошло более 1 года.
Анализ особенностей становления менструаций показал, что 39 (83%) девушек имели своевременное менархе в возрасте от 11,8 до 14 лет, в среднем -в 13,6±0,24 года, и лишь у 1 девушки
возраст менархе составил 9 лет. У 7 пациенток имела место первичная аменорея. У 35 (87,5%) пациенток нарушения ритма менструаций начались с менархе и у 5 (12,5%) - спустя 2-6 мес от менархе. Задержки менструаций от 3 до 6 мес имели место у 23 (57,5%), более полугода -у 14 (35%), маточные кровотечения -у 3 (7,5%) из 40 больных. Продолжительность менструации колебалась от 3 до 7 дней и в среднем составила 4 дня. Притом умеренное количество кровяных выделений отметили 27 (67,5%), обильные менструации - 6 (15%), скудные менструальные выделения - 7 (17,5%) девушек.
Для определения реактивности эндометрия и исключения маточной формы первичной аменореи девочкам была проведена проба с гестагенами. Появление кровяных выделений из половых путей пациенток до окончания цикла приема гестагена или после его отмены расценивалось нами как начало индуцированной менструации.
Все 47 пациенток получили терапию в полном объеме. В единичных случаях наблюдались кратковременные побочные эффекты, не требовавшие отмены препарата. Так, в течение первых нескольких дней на фоне лечения 3 девочки предъявляли жалобы на преходящую тошноту, 3 - на умеренные и непродолжительные головные боли, 2 - на редкие головокружения без обмороков. Жалобы на кратковременную (за 2-3 мес) прибавку массы тела на 1-2 кг в первые 2-3 мес от начала терапии предъявили 4 (8,5%) пациентки. У всех больных печеночные ферменты на фоне терапии остались в пределах нормативных значений (АЛТ; АСТ; ЩФ до/после лечения: 21,7±3,1/22,4±4,6; 22,7±2,5/22,4±2,3; 156,7±7,1/158,5±10,6 Ед/л соответственно). На фоне применения КОК не выявлено заметных изменений в показателях гемо-стазиограммы - изокоагуляция после лечения определена у всех девушек.
Прием гормональных препаратов существенно не повлиял на показатели про-
лактина (ПРЛ) в сыворотке крови пациенток и находился в пределах нормативных значений на протяжении всего времени наблюдения. В то же время исследование уровня кортизола свидетельствовало о значительном увеличении его содержания в сыворотке крови на протяжении всего курса лечения, что было расценено нами как закономерные изменения го-меостаза на фоне приема гормональных препаратов. Однако уже через 3 мес после отмены лечения уровень кортизола снизился до нормативных возрастных значений.
У всех пациенток наблюдались менструальные реакции на отмену препарата, аменорея не отмечена ни в одном случае. Кровотечения «прорыва» возникли после приема различного количества таблеток, однако со временем постепенно снижались их частота и интенсивность. Так, в начале исследования, в период приема первых трех упаковок кровотечения «прорыва» выявлены у 16 (34%) девушек, средняя продолжительность их составила 2,1 дня. К концу исследования, за время приема последних трех упаковок этот показатель снизился до 0,3 дня, и кровотечения отмечены лишь 3 (6%) девушками. Скудные кровяные выделения наблюдались в основном в течение приема первых трех упаковок у 12 (26%) пациенток со средней продолжительностью 6,27 дня. Однако во время приема последних трех упаковок число больных с указанными жалобами уменьшилось до 4 (9%) пациенток, а средняя продолжительность кровотечений составила 0,9 дня.
Значительное уменьшение выраженности гирсутизма и исчезновение угревых высыпаний отмечено уже через 3 мес приема КОК у 24 (51%) и у 18 (38,3%) девушек, соответственно, положительный результат сохранялся спустя 6 мес после окончания лечения.
В этот же период после лечения отмечена нами положительная динамика в характере менструального цикла:
4 самостоятельные менструации за 6 мес зафиксировали в своих менструальных календарях 37 из 47 (78,7%) пациенток. На фоне применения КОК у пациенток обеих групп произошло одинаковое снижение уровней ЛГ и Т - основных маркеров формирующегося СПКЯ - уже после первого 63-дневного курса. При этом достигнутые показатели уровней ЛГ и Т остались неизменными до окончания гормонотерапии. Спустя 3 мес после отмены препаратов было отмечено увеличение уровней ЛГ и Т, причем в группе с положительным эффектом, несмотря на некоторое плавное увеличение изучаемых гормональных показателей, их значения находились в нормативных пределах и через 6 мес после лечения, тогда как у девушек 2-й группы было отмечено стойкое значительное повышение уровней ЛГ и Т, превышающих верхнюю границу нормативных значений.
Несмотря на закономерное увеличение содержания ТЭСГ в сыворотке крови пациенток в ходе лечения, снижение данного показателя после отмены терапии у девушек из обеих подгрупп было различным. Так, у пациенток в группе с положительным эффектом снижение данного показателя не выходило за рамки рефе-ренсных значений, тогда как у пациенток 2-й группы на 3-й и 6-й месяцы без лечения наблюдалось снижение ТЭСГ до 22,46±4,3 и 17,55±0,34 нмоль/л соответственно, что выходит за рамки нормативных показателей.
Клиническая эффективность терапии четко коррелировала с изменениями изучаемых эхографических параметров органов малого таза. У пациенток 1-й группы в ходе лечения отмечалось более выраженное уменьшение объема яичников по сравнению с больными 2-й группы (после приема 1-го курса терапии - 8,6 и 10,4 см3, а после окончания лечения -5,5 и 7,2 см3 соответственно). Более того, у девушек в группе неэффективной терапии данный показатель, хотя и не со-
ответствовал прежним значениям, регистрировался как высокий - 14,1 см3. Кроме того, через 6 мес после окончания лечения у них вновь возникла асимметрия объема яичников (правый вновь стал больше левого в среднем на 4,1 ± 0,9 см3). У пациенток с восстановленным менструальным циклом и нивелированием признаков гиперандрогении через 6 мес после окончания терапии объем яичников незначительно превышал допустимое значение (11,2 см3), что, скорее всего, связано с визуализацией у большинства из них желтого тела в стадии обратного развития. У пациенток этой группы даже при отсутствии признаков свершившейся овуляции (12 и 9 больных соответственно через 3 и 6 мес обследования без лечения) разница в объеме правого и левого яичника была незначительной и составила в среднем 1,9±0,3 см3. Более того, в этой группе отсутствовала группированность фолликулов, их контуры были изоэхогенными, отмечался менее выраженный сосудистый рисунок в сравнении с прежними результатами при цветовом допплеровском картировании. В ходе проведения импульсной допплерометрии у пациенток 1-й группы выявлены нормативные значения индекса резистентности (ИР) (0,50±0,05 в яичниках с признаками свершившейся овуляции и 0,52±0,06 в неовулирующих яичниках). У пациенток 2-й группы отмечались повышенные, монотонные значения ИР (0,62±0,05), при этом признаки овуляции отсутствовали.
В современной литературе утвердилось мнение о большей эффективности пролонгированных режимов приема КОК в снижении риска и профилактике гинекологических заболеваний [9, 10]. Кроме того, пролонгированная контрацепция -надежный метод контроля фертильности у девушек, позволяющий регулировать менструальный цикл, предотвращать не-планируемую беременность и защищать от ряда экстрагенитальных заболеваний, решать косметические проблемы [11]. Со-
гласно нашим данным, пролонгированный режим использования КОК позволяет достичь положительного клинико-лабо-раторного эффекта у 78,7% подростков с СПКЯ. Достоверными критериями эффективного лечения являются формирование регулярного ритма менструации в течение как минимум 6 мес после отмены КОК, стойкое улучшение состояния кожи, нормализация уровня ЛГ, Т, ТЭСГ, объема и структуры яичников, уменьшение вас-куляризации стромы, цикличное выявление желтых тел. Высокая эффективность предложенной схемы лечения, низкий процент побочных эффектов и в целом хорошая переносимость препарата позволяют рекомендовать препарат «Димиа»® для лечения СПКЯ у подростков. Пациентки группы неэффективного лечения
нуждаются в дальнейшем углубленном обследовании для уточнения природы заболевания и более точного подбора патогенетически оправданного лечебного воздействия.
Заключение
Использование пролонгированного режима приема гормональных препаратов с меньшим интервалом перерыва (24+4) - оправданная мера профилактики маточных кровотечений, предупреждения побочных эффектов при приеме микродозированных КОК, предотвращения образования функциональных кист яичников [12]. Такой прием дает дополнительные преимущества, позволяет значительно улучшить качество жизни и получить быстрый клинический эффект.
Сведения об авторах
Уварова Елена Витальевна - доктор медицинских наук, заведующая 2-м гинекологическим отделением (детского и юношеского возраста) ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, профессор кафедры акушерства, гинекологии, перинатологии и репродуктологии Института профессионального образования ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России E-mail: [email protected]
Григоренко Юлия Петровна - кандидат медицинских наук, сотрудник ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России (Москва) E-mail: [email protected]
Литература
1. Прилепская В.Н. Руководство по контрацепции. М. : МЕДпресс-информ, 2006. 400 с.
2. Hasan J.A., Memon G.U. Impact of metformin therapy in patients with polycystic ovary syndrome // J. Coll. Physicians Surg. Pak. 2005. Vol. 15 (11). Р. 712-715.
3. Монахов С.А., Иванов О.Л. Акне. Антиандрогенная терапия: Методическое пособие для врачей. М. : Буки Веди, 2016. 64 с.
4. Henzl M.R., Polan M.L. Avoiding menstruation: a review of health and lifestyle issues // J. Reprod. Med. 2003. Vol. 49 (3). Р. 162-174.
5. Anttila L., Bachmann G., Hernadi L. et al. Contraceptive efficacy of a combined oral contraceptive containing ethinyloestradiol 20 pg/drospirenone 3 mg administered in 24/4 regimen: a holed analysis of open-label studies // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Diol. 2011. Vol. 155 (2). Р. 180-182.
6. Уварова Е.В. Возможности применения комбинированных оральных контрацептивов в пролонгированном режиме при лечении синдрома поликистозных яичников // Пробл. репродукции. 2006. № 4.С.73-78.
7. Fauser Bart C.J.M., Tarlatzis B.C., Rebar R.W., Legro R.S. et al. Consensus on women's health. Aspects of polycystic ovary
syndrome (PCOS): the Amsterdam ESHRE/ASRM-Sponsored 3rf PCOS. Consensus Workshop Group // Fertil. Steril. 2012. Vol. 97. P. 28-38.
8. Yilmaz M., Biri A., Karakoc A. et al. The effects of rosiglitazone and metformin on insulin resistance and serum androgen levels in obese and lean patients with polycystic ovary syndrome // J. Endocrinol. Invest. 2005. Vol. 28 (11). P. 10031008.
9. Legro R.S., Arslanian S.A., Ehrmann D.A., Hoeger K.M. et al. Diagnosis and treatment of polycystic ovary syndrome:
an endocrine society clinical practice guideline // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2013. Vol. 98 (12). Р. 4565-92.
10. Weigratz I., Kuhl H. Long-cycle treatment with oral contraceptives // Drugs. 2004. Vol. 64 (21). Р. 2447-2462.
11. Уварова Е.В. Гиперандрогенные проявления и основные пути их коррекции у девочек-подростков // Репродукт. здоровье женщины. 2003. № 2. С. 66-73.
12. Прилепская В.Н. Пролонгированная контрацепция - новый подход к решению женских проблем // Гинекология 2005. № 7 (4): С. 224-226.
References
1. Prilepskaya V.N. Manual on contraception. Moscow, 2006: 400 p. (in Russian)
2. Hasan J.A., Memon G.U. Impact of metformin therapy in patients with polycystic ovary syndrome. J Coll Physicians Surg Pak. 2005; 15 (11): 712-715.
3. Monakhov S.A., Ivanov O.L. Acne. Antiandrogenic therapy: Methodical manual for doctors. Moscow, 2016: 64 p. (in Russian)
4. Henzl M.R., Polan M.L. Avoiding menstruation: a review of health and lifestyle issues. J Reprod Med. 2003; 49 (3): 162-74.
5. Anttila L., Bachmann G., Hernadi L., et al. Contraceptive efficacy of a combined oral contraceptive containing ethinyloestradiol 20 pg/drospirenone 3 mg administered in 24/4 regimen: a holed analysis of open-label studies. Eur J Obstet Gynecol Reprod Diol. 2011; 155 (2): 180-2.
6. Uvarova E.V. The possibility of using combined oral contraceptives in prolonged mode in the treatment of polycystic ovary syndrome. Problemy reproductsii [Problems of Reproduction]. 2006; (4): 73-8. (in Russian)
7. Fauser Bart C. J. M., Tarlatzis B.C., Rebar R.W., Legro R.S., Balen A.H., Lobo R., Carmina E., Chang J., Yildiz B.O., Laven Joop S. E., Boivin J., Petraglia F., Wijeyeratne C. N., Nor-
man R.J., Dunaif A., Franks S., Wild R.A., Dumesic D., Barnhart K. Consensus on women's health. Aspects of polycystic ovary syndrome (PCOS): the Amsterdam ESHRE/ASRM-Sponsored 3rd PCOS. Consensus Workshop Group. Fertil Steril. 2012; (97): 28-38.
8. Yilmaz M., Biri A., Karakoc A., et al. The effects of rosiglitazone and metformin on insulin resistance and serum androgen levels in obese and lean patients with polycystic ovary syndrome. J. Endocrinol. Invest. 2005; 28 (11): 1003-8.
9. Legro R.S., Arslanian S.A., Ehrmann D.A., Hoeger K.M. Murad M.H., Pasquali R., Welt C.K. Diagnosis and treatment of polycystic ovary syndrome: an endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2013; 98 (12): 4565-92.
10. Weigratz I. Long-cycle treatment with oral contraceptives [Text]. 2004; 64 (21): 2447-62.
11. Uvarova E.V. Hyperandrogenic manifestations and the main ways of their correction in adolescent girls. Reprodctivnoe zdorov'e zhenschiny [Women's Reproductive Health]. 2003; (2): 66-73. (in Russian)
12. Prilepskaya V.N. Prolonged contraception - a new approach to solving women's problems. Ginekologiya [Gynecology]. 2005; 7 (4): 224-6. (in Russian).
