CC BY
94
Репродуктивное здоровье девочки
Наджарян А.Г.1, Хащенко Е.П.2, Уварова Е.В.2-3, Мамедова Ф.Ш.2
1 ФГБОУ ВО «Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова», Москва, Россия
2 ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва, Россия
3 ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский университет), Москва, Россия
Для корреспонденции
Хащенко Елена Петровна - кандидат медицинских наук,научный сотрудник 2-го гинекологического отделения (детского и юношеского возраста) ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России Адрес: 117997, г. Москва, ул. Академика Опарина, д. 4 Телефон: (495) 438-85-42 E-mail: khashchenko_elena@mail.ru htttp ://orsid.org/0000-0002-3195-307X
Оценка приемлемости использования микродозированного орального контрацептива с дроспиреноном для коррекции проявлений гиперандрогении у девушек с учетом генетических рисков синдрома поликистозных яичников
Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) - одна из наиболее распространенных причин нарушения цикла и гиперандрогении у подростков. Для снижения проявлений гиперандрогении с высокой степенью доказательности рекомендовано назначение микро- и низкодозированных комбинированных оральных контрацептивов (КОК) с антиандрогенным эффектом. Также особое внимание уделено выяснению причин развития СПКЯ, а именно выявлению генетических мутаций, приводящих к развитию метаболических нарушений и гиперандрогении.
Цель исследования - оценка эффективности лечения девочек 15-18 лет с СПКЯ микродозирован-ным КОК (20 мкг этинилэстрадиола и 30 мкг дроспиренона) через 6 мес с учетом генетической предрасположенности к гиперандрогении и метаболическим нарушениям.
Методы. В исследование были включены 20 пациенток с классическим фенотипом СПКЯ, согласно Роттердамским критериям, от 15 до 18 лет включительно при наличии олигоменореи, гиперандрогении и синдрома поликистозных яичников по результатам ультразвукового исследования. Проведено клиническое обследование до назначения микродозированного КОК и спустя 6 мес на фоне лечения. Было проведено молекулярно-генетическое исследование для определения маркеров СПКЯ (РРАРГ2, СУР11Д, АР, ИЧБ^МТР).
По результатам генетического обследования выявлено, что большинство пациенток с СПКЯ имеют предрасположенность к гиперандрогении в связи с мутациями в гене андрогенового рецептора и гена фермента СУР11А. У 1/3 пациенток с СПКЯ выявлена предрасположенность к метаболическим нарушениям, согласно полиморфизму гена INS-VNTR и мутации гена PPARy2. Результаты исследования выявили, что более половины пациенток отметили снижение роста волос в нетипичных для женщин местах. Также были продемонстрированы значимые снижение тестостерона и повышение глобулина, связывающего половые гормоны, спустя 6 мес после назначенного лечения. Заключение. Результаты данного исследования показывают высокую эффективность лечения гиперандрогении у пациенток с СПКЯ микродозированными КОК, содержащими дроспиренон, в режиме 24+4.
Ключевые слова: гиперандрогения, синдром поликистозных яичников, гирсутизм, метаболические нарушения, андрогеновый рецептор
Для цитирования: Наджарян А.Г, Хащенко Е.П., Уварова Е.В., Мамедова Ф.Ш. Оценка приемлемости использования микродозированного орального контрацептива с дроспиреноном для коррекции проявлений гиперандрогении у девушек с учетом генетических рисков синдрома поликистозных яичников // Репродукт. здоровье детей и подростков. 2019. Т. 15, № 3. С. 63-71. М: 10.24411/1816-2134-2019-13006. Статья поступила в редакцию 01.08.2019. Принята в печать 19.08.2019.
Nadjaryan A.G.1, Khashchenko E.P.2, Uvarova E.V.2-3, Mamedova F.S.2
1 M.V. Lomonosov Moscow State University, Moscow, Russia
2 V.I. Kulakov Obstetrics, Gynecology and Perinatology National Medical Research Center of Ministry of Healthcare of the Russian Federation, Moscow, Russia
3 I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), Moscow, Russia
Treatment of polycystic ovary syndrome adolescent patients using micro-dose combined oral contraceptives with antiandrogenic acticity, taking into account the genetic predisposition to hyperandrogenemia
Polycystic ovary syndrome (PCOS) is one of the most common causes of menstrual dysfunction and hyperandrogenia among adolescents. Appointment of micro-low-dose combined oral contraceptives (COC) with antiandrogenic activity is recommended to reduce the manifestations of hyperandrogenemia. Also, special attention is paid to clarifying the causes of PCOS, namely the detection of genetic mutations that lead to the development of metabolic disorders and hyperandrogenia.
The aim - to evaluate the effectiveness of treatment of girls 15-18 years with PCOS by micro-dose COC (20 |jg ethinyl estradiol and 30 |jg drospi-renone) after 6 months, taking into account the genetic predisposition to hyperandrogenemia and metabolic disorders. Methods. The study included 20 patients with classical PCOS phenotype according to the Rotterdam criteria from 15 to 18 years inclusive in the presence of oligo-amenorrhea, hyperandrogenia and PCOS by ultrasound. A clinical examination was conducted before the appointment of micro- dose COC and 6 months after the treatment. Molecular genetic studies were performed to determine markers of PCOS (PPARy2, CYP11A, AR, INS VNTR).
The results of the genetic examination revealed that the majority of patients with PCOS have a predisposition to hyperandrogenemia due to mutations in the gene of the androgen receptor and the enzyme gene CYP11A. A third of patients with PCOS had predisposition to metabolic disorders according to the polymorphism of the gene INS-VNTR and mutations of the gene PPARy2. The results of the study revealed that more than half of the patients noted a decrease in hair growth in atypical for women places. There was also a significant decrease in testosterone and a significant increase in sex hormone-binding globulin level 6 months after the prescribed treatment.
Conclusion. Thus, the results of the study show the effectiveness of the treatment of hyperandrogenemia in patients with PCOS using micro-dose COC containing drospirenone in a 24+4 mode with good tolerability and efficiency.
Keywords: polycystic ovary syndrome, hirsutism, androgen receptor, combined oral contraceptives, metabolic disorders, hyperandrogenemia
For citation: Nadjaryan A.G., Khashchenko E.P., Uvarova E.V., Mamedova F.S. Treatment of polycystic ovary syndrome adolescent patients using micro-dose combined oral contraceptives with antiandrogenic acticity, taking into account the genetic predisposition to hyperandrogenemia. Reproduktivnoe zdorov'e detey i podrostkov [Pediatric and Adolescent Reproductive Health]. 2019; 15 (3): 63-71. doi: 10.24411/1816-2134-201913006. (in Russian)
Received 01.08.2019. Accepted 19.08.2019.
Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) (код Е.28.2 в МКБ-10) представляет собой сложный клинический симптомокомплекс сочетания избытка андрогенов, ановуляторной дисфункции и/или поликистозной морфологии яичников по данным эхографии, который наблюдается у 7,5-33% молодых женщин [1, 2]. Также СПКЯ часто сочетается с психологическими нарушениями, главным образом обусловленными косметологичес-кими проблемами у молодых женщин [3, 4]. Социальная значимость этой проблемы велика и определяется не только широкой распространенностью, молодым возрастом больных, но и прогрессирующим характером заболевания, а также многочисленными осложнениями в дальнейшем, среди которых риск сердечно-сосудистых заболеваний и сахарного диабета типа 2 [5, 6].
В статье особое внимание уделено выяснению причин развития СПКЯ. Несмотря на то что патогенез СПКЯ остается не до конца изученным, все больше свидетельств указывают: генетические мутации, приводящие к метаболическим нарушениям и гиперандрогении, могут способствовать развитию этого расстройства. Особое значение приобретают определение молекулярно-генетических маркеров развития СПКЯ и прогноз его осложнений.
Поскольку гиперандрогения признана одним из ключевых признаков СПКЯ, мутации генов, приводящие к гиперандрогении, могут способствовать развитию СПКЯ.
Многочисленные исследования продемонстрировали обратную корреляцию между длиной повторов СДй (цитозин-аденин-гуанин) в гене рецептора андроге-
нов (АР) и их активностью: с уменьшением количества повторов возрастает сродство андрогенов к АР. Таким образом, вариант гена АР с меньшим количеством повторов CAG (<22) ассоциирован с риском развития СПКЯ [7].
Ген CYP11A расположен на длинном плече хромосомы 15 (участок 15q24). Он кодирует фермент цитохром р450 (P450scc), который отщепляет боковую цепь холестерина, способствуя конверсии холестерина в прегненолон. Данная реакция становится I этапом в синтезе стероидных гормонов. Один из вариантов полиморфизма промоторной области гена CYP11A - наличие разного количества пен-тануклеотидных повторов ttta. Наиболее распространенные варианты полиморфизма - 4R (4 ttta повтора), 6R, 8R, 9R [8]. Исследования показывают, что наличие всех аллелей, помимо 4R, которая в большей степени распространена в популяции, способствует повышенной продукции ан-дрогенов и является фактором риска развития СПКЯ у женщин. Однако результаты исследований, посвященные связи (tttta)n полиморфизма промотора гена CYP11A1 с СПКЯ, довольно противоречивы.
Например, в исследовании 2013 г. при сравнении частот различных генотипов между группами было выявлено, что число повторов tttta <8 было более частым в контрольной группе здоровых девушек, в то время как число повторов tttta >8 чаще наблюдалось в группе пациенток с СПКЯ [9].
Однако в метаанализе 2013 г. указано, что рецессивный генотип 4R/4R, возможно, повышает риск развития СПКЯ, а доминантный генотип 6R/x может, наоборот, снижать этот риск [10].
Ген инсулина (INS) расположен на хромосоме 11 в участке 11р15.5. В зависимости от числа повторяющихся VNTR-единиц гена INS с последовательностью AGAGGGGTGTGGGG аллели полиморфизма VNTR гена INS подразделяют на 3 класса. Аллели класса I содержат от
26 до 63 повторяющихся единиц и встречаются с частотой около 30%. Аллели класса
II - от 64 до 140. И, наконец, аллели класса
III включают от 141 до 209 VNTR и встречаются с частотой 80%. У носителей аллелей класса III (с наибольшим количеством повторов) отмечается повышенная секреция инсулина в связи с усиленной экспрессией гена, что приводит к гиперинсулинемии. В свою очередь, гиперинсулинемия связана с активацией синтеза стероидных гормонов в яичниках, преимущественно андрогенов. Таким образом, у женщин но-сительство данных аллелей предрасполагает к развитию СПКЯ. В пользу этого свидетельствуют данные метаанализа 2014 г. Было выявлено, что у носителей аллелей класса III риск развития СПКЯ был выше на 25-34% [11].
Ген PPARy2 (peroxisome proliferator activated receptors y 2) кодирует рецептор, активирующий пролиферацию перокси-сом. y-Рецепторы активации пероксисом (peroxisome proliferator activated receptors y -PPARy) - ядерные, которые являются ключевыми регуляторами энергетического баланса и, возможно, связаны с гиперандрогенией. Часто встречаемым вариантом аллеля этого гена является замена цитозина на гуанин в экзоне 2 (C34G), что приводит к замене пролина на аланин в кодоне 12 (Pro12Ala). Активация PPARy усиливает действие инсулина, а также снижает риск ожирения за счет снижения уровня лептина. Некоторые исследования свидетельствуют в пользу того, что полиморфизм Pro12Ala гена PPARy2 ассоциирован с ожирением и высоким содержанием лептина в крови. Однако есть и другие исследования, изучающие связь между Pro^Ala-полиморфизмом и гиперандрогенией, которые указывают на благоприятную роль этого полиморфизма на инсулинорезистентность у женщин с СПКЯ. В последних опубликованных метаанализах группами авторов (Bidzinska-Speichert В., Lenarcik A. и соавт. и He J., Wang L. и соавт.) показано, что поли-
морфизм Рго12А1а гена PPARy2 был связан с уменьшением риска развития СПКЯ, что может быть опосредовано влиянием на чувствительность к инсулину [12, 13].
Лечение заболевания зависит от характера и выраженности различных клинических симптомов, а также от заинтересованности девушки в беременности. Назначение комбинированных оральных контрацептивов (КОК) - первый шанс уменьшить гиперандрогенные кожные проявления (акне) и выраженность гирсу-тизма [13]. Нужды в контрацепции также должны быть учтены при выборе КОК для лечения у подростков [14]. Для нормализации нарушений менструального цикла и/или проявлений гиперандроге-нии, а также для профилактики развития гиперпластических процессов эндометрия применяют широкую палитру предпочтительно КОК, низко-и микродо-зированных.
При СПКЯ хорошо известен положительный лечебный эффект КОК, в состав которых входят прогестаген с антиандро-генным эффектом, дроспиренон как низ-кодозированных контрацептивов (сочетание 30 мкг этинилэстрадиола и 30 мкг дроспиренона), например Мидиана®, так и микродозированного КОК Димиа® (сочетание 20 мкг этинилэстрадиола и 30 мкг дроспиренона при формуле приема - 24 активные таблетки + 4 таблетки плацебо).
Благодаря низкому содержанию гормонов в микродозированном КОК Димиа®, и, как следствие, минимальному числу побочных эффектов этот препарат подходит женщинам в любом репродуктивном возрасте, включая молодых девушек. Продленное действие дроспиренона в течение 24 дней приема обеспечивает более стабильный гормональный фон и уменьшает те неприятные симптомы, которые обычно сопровождают стандартный перерыв в приеме в 7 дней (головная боль, появляющаяся дисменорея, изменения настроения в период менструации). Также
в связи с тем что прогестаген дроспи-ренон препятствует задержке натрия и воды в организме, снижается вероятность таких побочных эффектов, как болезненность молочных желез и отечность, что обеспчивает хорошую переносимость контрацептива. 3 дополнительные активные таблетки контрацептива Димиа® усиливают лечебные эффекты дроспиренона, в том числе и антиандрогенный эффект. По данным исследования 2013 г., D. Romu-aldi и S. Cicco показали, что сочетание 20 мкг этинилэстрадиола и 30 мкг дроспи-ренона так же эффективно снижает уровень гирсутизма, значения тестостерона, дегидроэпиандростерон-сульфата (ДГА-С) и тестостерон-эстрад иол-связывающего глобулина (ТЭСГ), как и сочетание 30 мкг этинилэстрадиола и 30 мкг дроспи-ренона, но оказывает меньшее негативное влияние на липидные параметры [15]. По данным исследования других авторов, использование КОК с сочетанием 20 мкг этинилэстрадиола и 30 мкг дроспиренона безопасно и оказывает статистически значимый лечебный эффект в отношении клинических проявлений гиперандрогении в виде акне, в том числе воспалительного характера [16].
Цель исследования - оценить эффективность лечения девочек 15-18 лет с СПКЯ микродозированным КОК (20 мкг этинил-эстрадиола и 30 мкг дроспиренона) через 6 мес с учетом генетической предрасположенности пациенток к гиперандрогении и метаболическим нарушениям.
Задачи
• Оценить генетические факторы риска развития СПКЯ у пациенток с предрасположенностью к гиперандрогении и метаболическим нарушениям.
• Сравнить данные гормональных показателей, гиперандрогении, эхогра-фической характеристики яичников у пациенток 15-18 лет с СПКЯ до назначения микродозированного КОК и спустя 6 мес.
Методы
В исследование были включены 20 пациенток с СПКЯ, согласно Роттердамским критериям, от 15 до 18 лет включительно при наличии олигоменореи, гиперандрогении и поликистозной трансформации яичников по данным УЗИ. Проведено клиническое обследование до назначения микродозированного КОК и спустя 6 мес после назначенного лечения: оценка жалоб, антропометрических данных, гир-сутизма, расширенного гормонального, липидного профиля крови, уровня С-реак-тивного белка, микроэлементов, лептина, антимюллерова гормона (АМГ), подсчета индекса свободных андрогенов (ИСА) по формуле:
Т0бщий (нмоль/л)/ГСПГ (нмоль/л)х100 %.
Определение уровня гормонов проводилось электро- и иммунохемилюминесцент-ным методами на автоматических анализаторах Cobas е 411(«Ф. Хоффманн-Ла Рош», Швейцария) с использованием реагентов тех же фирм. Было проведено молекулярно-генетическое исследование для определения маркеров СПКЯ (PPARy2, CYP11A, AR, INS-VNTR).
Результаты
Жалобы на постоянные задержки менструаций более чем на 90 дней (олигоме-норея) предъявляли 65% обследованных, на отсутствие менструаций 6 мес и более (вторичная аменорея) - 35%.
Большинство девочек с СПКЯ - 13 (65%) пациенток - предъявляли жалобы на избыточный рост волос на теле, в том числе по верхнему краю губы, подбородку, вокруг сосков, по средней линии живота, на внутренней поверхности бедер.
Повышенную сальность кожи и наличие угревых высыпаний на лице, коже спины, груди отметили 12 (60%) пациенток. Трофические изменения кожи в виде полос растяжения белого и багрового цвета в области молочных желез, на животе, бед-
рах и пояснице отметили 11 (55%) девочек. Данные проявления относятся к кожным симптомам гиперандрогении и вызваны влиянием андрогенов (в первую очередь тестостерона и его активного периферического метаболита дигидротестостерона) на эпидермис, волосяные фолликулы, активность сальных желез, митотическую активность клеток, меланоциты и фибро-бласты. Поэтому зачастую данные пациентки с кожными проявлениями гиперандро-гении обращаются и наблюдаются именно врачом-дерматологом.
Всем пациенткам, учитывая классический фенотип СПКЯ в сочетании с олигоменореей, гиперандрогенией и поликистозными яичниками по данным ультразвукового исследования, был назначен прием микродозированного КОК с дроспиреноном по схеме 24+4. Спустя
3 мес приема препарата не зарегистрировано ни одного случая прекращения приема препарата в связи с аллергическими реакциями, жалобами на тошноту, рвоту, упорные головные боли и др. На фоне приема КОК через 6 мес регулярный менструальный цикл наблюдался у всех пациенток, жалоб на кровяные межменструальные выделения не было ни у одной пациентки.
Отмечено снижение массы тела на 3,7±1,8 кг у 6 (30%) пациенток с СПКЯ с избыточной массой тела, у 10 (50%) пациенток не изменилась масса тела, но у 4 (20%) пациенток отмечена прибавка на 4,6±2,6 кг, которая была связана с особенностями пищевого рациона.
На фоне приема КОК в течение 6 мес
4 (33,3%) девочки из 12, которые предъявляли жалобы на повышенную сальность кожи и угревые высыпания, отметили улучшение состояния кожи.
Снижение роста волос в нетипичных для женщин местах отметили 7 (53,8%) из пациенток 13 девочек, предъявлявших жалобы на гирсутизм. По результатам гормонального исследования через 6 мес приема препарата в сравнении
16 12
8
- 4 0
13,47
150 1120
131,45
о со
90 60 30 0
35,29*
□ До лечения ■ После
□ До лечения ■ После
Рис. 1. Динамика уровня лютеинизирующего гормона (ЛГ) и тестостерон-эстрадиол-связываю-щего глобулина (ТЭСГ) на фоне 6 мес приема комбинированных оральных контрацептивов с дроспиреноном; * - р<0,05
% 100
16
а
к и 12
ч
я 8
ем
ъе б О 4
15,48
16,7
-7,58*
¡,92*
Объем Объем
правого яичника левого яичника
□ До лечения ■ После
Рис. 2. Динамика объема яичников на фоне 6 мес приема комбинированных оральных контрацептивов с дроспиреноном; * - р<0,05
75 50 25
VNTR PPARy2 CYP11А □ Нет мутаций
AR
■ Гомозиготная форма
■ Гетерозиготная форма
Рис. 3. Генетическая предрасположенность к гиперандрогении и метаболическим нарушениям у пациенток с синдромом поликистозных яичников
0
с исходными уровнями до начала лечения выявлено снижение концентрации лютеинизирующего гормона (Л Г): 4,90±5,30 против 13,47±6,90 МЕ/л исходно (р=0,0007) (рис. 1); фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) 3,47±1,86 против 5,77±1,76 исходно, тестостерона 1,1 ±0,5 против 2,0± 0,3 нмоль/л; андростендиона 10,64±7,08 против 19,86±8,31 нг/мл (р=0,0088); повышение уровня тестостерон-эстра-диол-связывающего глобулина (ТЭСГ) 131,45±69,36 против 35,29±20,75 нмоль/л (р<0,0001).
По результатам УЗИ органов малого таза размеры яичников были меньше, чем до начала приема препарата: объем (V) правого яичника - 8,92±6,26 против 16,7±6,9 см2 (р=0,0011), V левого яичника -7,58±4,77 против 15,48±7,57 см2 (р=0,0007) (рис. 2).
По данным генетического исследования выявлено, что 6 (30%) пациенток имели мутации гена РРАЯу2, из их числа в гетерозиготной форме - 5 (83,3%) девочек, в гомозиготной - 1 (16,7%) (рис. 3). Полиморфизм гена ¡ЫБ-УЫТЯ, предрасполага-
ющего к гиперинсулинемии, был выявлен у 7 (35%) девочек, из их числа в гомозиготной форме (III/III) - 1 (14,29%), в гетерозиготной форме (I/III) - 6 (85,71%). Полиморфизм гена CYP11A, предрасполагающего к гиперандрогении, был найден у 12 пациенток (60%), из их числа в гомозиготной форме - 11 (91,67%) девочек, в гетерозиготной - 1 (8,33%). Полиморфизм гена AR, предрасполагающий к большему сродству андрогенов к рецептору, был найден у большинства пациенток -14 (70%), из их числа в гомозиготной форме - 3 (21,43%), пациентки в гетерозиготной - 11 (78,57%).
Заключение
Таким образом, прием микродозированного КОК с дроспиреноном в режиме 24+4 (Димиа®) оказывает положительный косметический и лечебный эффект при СПКЯ у девочек подросткового возраста. Данный препарат может быть рекомендован подросткам с СПКЯ как для коррекции расстройств ритма менструаций, так и для снижения проявлений клинической гиперандрогении в виде акне и избыточ-
ного роста волос. Надежные микродо-зированные КОК с минимальным содержанием гормонов, которые гарантируют минимум побочных эффектов и высокий контроль менструального цикла, могут быть рекомендованы к приему молодым женщинам не только для лечения косме-тологических проявлений, но и для контрацепции.
По результатам генетического обследования выявлено, что большинство пациенток с СПКЯ имеют предрасположенность к гиперандрогении в связи с мутациями в гене андрогенового рецептора и гена фермента СУР11А. У 1/3 пациенток с СПКЯ выявлена предрасположенность к метаболическим нарушениям, согласно полиморфизму гена INS-VNTR и мутации гена PPARy2. Данные полиморфизмы являются не самостоятельными, но дополнительными факторами риска развития СПКЯ и могут быть рекомендованы для определения в подростковом возрасте.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Сведения об авторах
Наджарян Ани Гургеновна (Nadzharyan Ani G.) - студентка факультета фундаментальной медицины ФГБОУ ВО «Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова» (Москва, Россия) E-mail: ani_nad@list.ru
Хащенко Елена Петровна (Khaschenko Elena P.) - кандидат медицинских наук, научный сотрудник 2-го гинекологического отделения ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва, Россия E-mail: khashchenko_elena@mail.ru htttp://orsid.org/0000-0002-3195-307X
Уварова Елена Витальевна (Uvarova Elena V.) - доктор медицинских наук, профессор, заведующая 2-м гинекологическим отделением (детского и юношеского возраста) ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, профессор кафедры акушерства, гинекологии, перинатологии и репродуктологии Института профессионального образования ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский университет) (Москва, Россия) E-mail: elena-uvarova@yandex.ru https://orcid.org/0000-0002-3105-5640
Мамедова Фатима Шапиевна (Mamedova Fatima Sh.) - кандидат медицинских наук, врач отделения ультразвуковой диагностики отдела неонатологии и педиатрии ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский университет) (Москва, Россия) E-mail: mamedova_f@mail.ru
Литература
1. Ndefo U.A., Eaton A., Green M.R. Polycystic ovary syndrome: a review of treatment options with a focus on pharmacological approaches // 2013. Vol. 38, N 6. P. 336-355.
2. Shayya R., Chang R.J. Reproductive endocrinology of adolescent polycystic ovary syndrome // BJOG An Int. J. Obstet. Gynaecol. 2010. Vol. 117, N 2. P. 150-155.
3. Pasquali R., Stener-Victorin E., Yildiz B.O. et al. PCOS Forum: Research in polycystic ovary syndrome today and tomorrow // Clin. Endocrinol. (Oxf). 2011. Vol. 74, N 4. P. 424-433.
4. Хащенко Е.П., Уварова Е.В., Баранова А.В., Высоких М.Ю. Сальникова И.А. Выраженность депрессивных симптомов у подростков на фоне олиго- и аменореи с учетом эндокринных факторов // Репродукт. здоровье детей и подростков. 2018. Т. 14, № 4. С. 96.
5. Уварова Е.В. Детская и подростковая гинекология: руководство для врачей. М.: Литтерра, 2009. 238 с.
6. Fauser B.C.J.M., Tarlatzis B.C., Rebar R.W. et al. Consensus on women's health aspects of polycystic ovary syndrome (PCOS): The Amsterdam ESHRE/ASRM-Sponsored 3rd PCOS Consensus Workshop Group // Fertil. Steril. Elsevier Inc. 2012. Vol. 97, N 1. P. 28-38.e25.
7. Zhang T., Liang W., Fang M. et al. Association of the CAG repeat polymorphisms in androgen receptor gene with polycystic ovary syndrome: A systemic review and meta-analysis // Gene. 2013. Vol. 524, N 2. P. 161-167.
8. Piras I., Falchi A., Moral P. et al. Frequencies of Promoter Pentanucleotide (tttta)n of CYP11A Gene in European and North African Populations // Genet. Test. 2008. Vol. 12, N 1. P. 93-96.
9. Reddy K.R., Deepika M.L., Supriya K. et al. CYP11A1 microsatellite (tttta)n polymorphism in PCOS women from South India // J. Assist. Reprod. Genet. 2014. Vol. 31, N 7. P. 857-863.
References
1. Ndefo U.A., Eaton A., Green M.R. Polycystic ovary syndrome: a review of treatment options with a focus
10. Yu M., Feng R., Sun X. et al. Polymorphisms of penta-nucleotide repeats (tttta)n in the promoter of CYP11A1 and their relationships to polycystic ovary syndrome (PCOS) risk: a meta-analysis // Mol. Biol. Rep. 2014. Vol. 41, N 7. P. 4435-4445.
11. Yan M.-S., Liang G.-Y., Xia B.-R. et al. Association of insulin gene variable number of tandem repeats regulatory polymorphism with polycystic ovary syndrome // Hum. Immunol. American Society for Histocompatibility and Immunogenetics, 2014. Vol. 75, N 10. P. 1047-1052.
12. He J., Wang L., Liu J., Liu F., Li X. A meta-analysis on the association between PPAR-y Pro12Ala polymorphism and polycystic ovary syndrome // J. Assist. Reprod. Genet.
2012. Vol. 29, N 7. P. 669-677. doi: 10.1007/s10815-012-9772-4.
13. Bidzinska-Speichert B., Lenarcik A., Tworowska-Bardzinska U. et al. Pro12Ala PPAR y2 gene polymorphism in PCOS women: The role of compounds regulating satiety // Gynecol. Endocrinol. 2012. Vol. 28, N 3. P. 195-198.
14. Legro R.S., Arslanian S.A., Ehrmann A.D. et al. Diagnosis and treatment of polycystic ovary syndrome: An endocrine society clinical practice guideline // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2013. Vol. 98, N 12. P. 45651.
15. Romualdi D., De Cicco S., Busacca M. et al. Clinical efficacy andmetabolic impact of two different dosages of ethinyl-estradiol in association with drospirenone in normal-weight women with polycystic ovary syndrome: A randomized study // J. Endocrinol. Invest. 2013. Vol. 36, N 8. P. 636-641.
16. Palli M.B.A., Reyes-Habito C.M., Lima X. et al. A singlecenter, randomized double-blind, parallel-group study to examine the safety and efficacy of 3 mg drospirenone/0.02 mg ethinyl estradiol compared with placebo in the treatment of moderate truncal acne vulgaris. // J. Drugs Dermatol.
2013. Vol. 12, N 6. P. 633-637.
on pharmacological approaches. 2013; 38 (6): 336-55.
2. Shayya R., Chang R.J. Reproductive endocrinology of adolescent polycystic ovary syndrome. BJOG An Int J Obstet Gynaecol. 2010; 117 (2): 150-5.
3. Pasquali R., Stener-Victorin E., Yildiz B.O., et al. PCOS Forum: Research in polycystic ovary syndrome today and tomorrow. Clin Endocrinol (Oxf). 2011; 74 (4): 424433.
4. Khashchenko E.P., Uvarova E.V., Baranova A.V., Vysokikh M.Yu., Salnikova I.A. Depressive symptoms in adolescent girls with oligo and amenorrhea with regard to neuroendocrine factors // Reproduktivnoe zdorov'e detey i podrost-kov [Pediatric and Adolescent Reproductive Health]. 2018; 14 (4): 96. (in Russian)
5. Uvarova E.V. Pediatric and adolescent gynecology: manual for doctors. Moscow: Litterra, 2009: 238 p. (in Russian)
6. Fauser B.C.J.M., Tarlatzis B.C., Rebar R.W., et al. Consensus on women's health aspects of polycystic ovary syndrome (PCOS): The Amsterdam ESHRE/ASRM-Spon-sored 3rd PCOS Consensus Workshop Group. Fertil Steril Elsevier Inc. 2012; 97 (1): 28-38.e25.
7. Zhang T., Liang W., Fang M., et al. Association of the CAG repeat polymorphisms in androgen receptor gene with polycystic ovary syndrome: A systemic review and meta-analysis. Gene. 2013; 524 (2): 161-7.
8. Piras I., Falchi A., Moral P., et al. Frequencies of Promoter Pentanucleotide (tttta)n of CYP11A Gene in European and North African Populations. Genet Test. 2008; 12 (1): 93-96.
9. Reddy K.R., Deepika M.L., Supriya K., et al. CYP11A1 microsatellite (tttta)n polymorphism in PCOS women from South India. J Assist Reprod Genet. 2014; 31 (7): 857-63.
10. Yu M., Feng R., Sun X., et al. Polymorphisms of penta-nucleotide repeats (tttta)n in the promoter of CYP11A1 and their relationships to polycystic ovary syndrome (PCOS) risk: a meta-analysis. Mol Biol Rep. 2014; 41 (7): 4435-45.
11. Yan M.-S., Liang G.-Y., Xia B.-R., et al. Association of insulin gene variable number of tandem repeats regulatory polymorphism with polycystic ovary syndrome. Hum Immunol. American Society for Histocompatibility and Immunogenetics. 2014; 75 (10): 1047-52.
12. He J., Wang L., Liu J., Liu F., Li X. A meta-analysis on the association between PPAR-y Pro12Ala polymorphism and polycystic ovary syndromes J Assist Reprod Genet. 2012; 29 (7): 669-77. doi: 10.1007/s10815-012-9772-4.
13. Bidzinska-Speichert B., Lenarcik A., Tworowska-Bardzinska U., et al. Pro12Ala PPARy2 gene polymorphism in PCOS women: The role of compounds regulating satiety. Gynecol Endocrinol. 2012; 28 (3): 195-8.
14. Legro R.S., Arslanian S.A., Ehrmann A.D., et al. Diagnosis and treatment of polycystic ovary syndrome: An endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2013; 98 (12): 45651.
15. Romualdi D., De Cicco S., Busacca M., et al. Clinical efficacy andmetabolic impact of two different dosages of ethinyl-estradiol in association with drospirenone in normal-weight women with polycystic ovary syndrome: A randomized study. J Endocrinol Invest. 2013; 36 (8): 636-41.
16. Palli M.B.A., Reyes-Habito C.M., Lima X., et al. A singlecenter, randomized double-blind, parallel-group study to examine the safety and efficacy of 3 mg drospirenone/0.02 mg ethinyl estradiol compared with placebo in the treatment of moderate truncal acne vulgaris. J Drugs Derma-tol. 2013; 12 (6): 633-7.
