CC BY
159
Д.М. Лукьянова1, Е.П. Хащенко2, Е.В. Уварова2
1 ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России
2 ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва
Молекулярно-генетические аспекты формирования фенотипов синдрома ф поликистозных яичников у девочек-подростков
Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) является часто встречающимся заболеванием не только среди женщин репродуктивного возраста, но и среди девочек-подростков. В настоящее время отсутствуют четкие характеристики фенотипов СПКЯ в пубертатном периоде, в связи с этим при ведении девочек-подростков применяются классические критерии выделения фенотипов. Известно, что СПКЯ представляет собой многофакторное заболевание, обусловленное взаимодействием большого числа полиморфизмов генов-кандидатов. В данном обзоре представлены данные о влиянии совокупности молекулярных и генетических факторов на формирование отдельных клинических особенностей СПКЯ и сопутствующих метаболических нарушений, в том числе в подростковом возрасте.
Ключевые слова: синдром поликистозных яичников, фенотипы, гены-кандидаты, полиморфизм генов, метаболический синдром
Для корреспонденции
Лукьянова Дарья Максимовна -студентка ЦИОП «Медицина будущего» ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М.Сеченова» Минздрава России
Адрес: 119991, г. Москва, ул. Трубецкая,д.8, стр.2 Телефон: (926) 294-29-49 E-mail: [email protected]
D.M. Lukyanova1, E.P. Khashchenko2, E.V. Uvarova2
1 I.M. Sechenov First Moscow State Medical University
2 V.I. Kulakov Obstetrics, Gynecology and Perinatology Research Center of Ministry of Healthcare of the Russian Federation, Moscow
Molecular genetic aspects of polycystic ovary syndrome phenotypes development in adolescent girls
Polycystic ovary syndrome (PCOS) is a frequent disease not only among reproductive age women but also among adolescent girls. Nowadays there are no clear characteristics of PCOS phenotypes in puberty, and therefore the classic criteria of phenotypes are applied to adolescents. It is known that PCOS is a multifactorial disease caused by the interaction of a large number of candidate gene polymorphisms. This review presents data on the impact of combined molecular and genetic factors on the specific clinical features of polycystic ovary syndrome and related metabolic disorders, including the adolescence.
Keywords: polycystic ovary syndrome, phenotypes, candidate genes, gene polymorphism, metabolic syndrome
Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) представляет собой одну из наиболее актуальных проблем в гинекологической эндокринологии, являясь широко распространенным заболеванием среди женщин фертильного возраста - от 3 до 10% в популяции. При диагностике данного заболевания, согласно Роттердамским критериям 2003 г., необходимо наличие двух из трех параметров: олиго- или аменореи, клинических и/или биохимических признаков гиперандро-гении и поликистозной трансформации яичников по результатам ультразвукового исследования (УЗИ) [1].
Согласно последним рекомендациям Общества по изучению андрогензависи-мых заболеваний (AES, 2006 г.), критериям Национальных институтов здоровья США (МН, 1991 г.) и критериям ESHRE/ASRM (2003 г.), принято выделять 4 фенотипа СПКЯ в зависимости от сочетания данных клинических проявлений: фенотип А [гипер-андрогения, хроническая ановуляция, по-ликистозная морфология яичников (ПКЯ)], фенотип В (только гиперандрогения и хроническая ановуляция), фенотип С (только гиперандрогения и ПКЯ); фенотип D (хроническая ановуляция и ПКЯ, без признаков гиперандрогении). Но данные фенотипы определены только для взрослых женщин, отсутствуют четкие критерии классификации для девочек и подростков.
В то же время формирование СПКЯ часто сопряжено с периодом полового созревания, регистрируясь у девочек подросткового возраста (до 47%) [2]. Высокая частота распространенности СПКЯ среди девочек-подростков может объясняться тем, что период полового созревания является периодом риска развития данной патологии, так как характеризуется физиологическим подъемом надпочечниковых андрогенов, неустойчивостью цирхораль-ного ритма гонадотропинов, гипопрогес-теронемией, гиперинсулинемией и частой ановуляцией. В связи с этим изучение клинических особенностей и диагностических
параметров СПКЯ у девочек подросткового возраста приобретает все большую значимость.
Существуют определенные трудности в диагностике СПКЯ у девочек-подростков. В первые несколько лет после менархе характерно наличие нерегулярных менструальных циклов, большинство из них в течение первого года являются анову-ляторными. Поэтому для постановки диагноза необходимо наличие биохимических или клинических признаков гиперанд-рогении, включающих гирсутизм и акне. Симптомы гиперандрогении наблюдаются у 66% девочек в возрасте 15-17 лет [2] и обычно с началом регулярной овуляции могут подвергаться обратному развитию [3]. Гирсутизм является главным симптомом примерно у 60% подростков. По данным Endocrine Society 2013 г., клинические и/или биохимические признаки гиперандрогении усиливаются при наличии метаболического синдрома.
Характеристики нормального полового созревания часто совпадают с симптомами СПКЯ, поэтому при установлении диагноза у молодых пациенток ряд исследователей предлагают применять более жесткие требования. По рекомендациям Эндокринологического общества и Ассоциации гинекологов-эндокринологов России 2013 г. диагноз СПКЯ у подростков правомочно устанавливать на основании клинических и/или биохимических признаков гиперандрогении после исключения других возможных ее причин и при наличии постоянной олигоменореи или аменореи через 2 года после менархе. Некоторые исследователи считают, что при диагностике необходимо наличие 4 из 5 критериев: клинические и биохимические признаки гиперандрогении, гиперинсулинемия, олиго- или аменорея на протяжении двух лет после менархе и поликистознаятрансформация яичников по результатам УЗИ [4]. Иные исследователи допускают, что девушкам, у которых выявлены только 2 из 3 Роттердамских
#
критериев, можно ставить диагноз СПКЯ с целью более тщательного дальнейшего наблюдения за ними.
В то же время отсутствуют четкие пороговые уровни андрогенов у девочек во время нормального пубертатного периода. Следует принимать во внимание, что ультразвуковые Роттердамские критерии ПКЯ не были подтверждены для подростков. Имеются ограничения возможностей абдоминального УЗИ для оценки состояния яичников, особенно при наличии выраженной толщины передней брюшной стенки при ожирении, достаточно распространенном у молодых пациенток с СПКЯ. Так как мультифолликулярные яичники являются признаком нормального пубертатного периода вследствие их гиперстимуляции, их трудно отличить от ПКЯ. Однако несмотря на возможную гипердиагностику данного заболевания, девочек с похожими проявлениями СПКЯ необходимо ставить на учет для дальнейшего наблюдения и своевременного лечения.
В настоящее время известно, что в этиологии и патогенезе СПКЯ большую роль играет генетическая предрасположенность [4, 5]. Прослеживается наследственный характер возникновения данной патологии у девочек-подростков. Доказательством может служить частое возникновение отдельных проявлений СПКЯ у ближайших родственников. На данный момент проведено множество исследований по поиску генетических механизмов, лежащих в основе гиперандрогении и метаболических нарушений при СПКЯ. Проведено множество работ, посвященных изучению генов-кандидатов, ответственных за развитие симптомокомплекса СПКЯ, основанных на существующих теориях его патогенеза. На данный момент открыто более 1000 генов-кандидатов, определяющих синтез около 500 специфических белков, определяющих вариабельные проявления СПКЯ [6].
Влияние полиморфизмов определенных генов и синтезируемых ими белко-
вых продуктов на клинические проявления гиперандрогении при СПКЯ (одного из критериев диагностики при фенотипах А, В и С) выявлено при мутациях в генах CYP11A (ген фермента отщепления боковой цепи P450scc), CYP21A2 и AR (ген рецептора андрогенов). Гетерозиготные мутации в гене CYP21A2 приводят к нарушению синтеза и дефициту фермента 21-гидроксилазы (Р450с21), что играет большую роль в развитии врожденной дисфункции коры надпочечников и гипе-рандрогении надпочечникового генеза [7].
Ген CYP11A лимитирует скорость реакции образования стероидов в яичниках и надпочечниках. Было доказано, что усиление активности CYP11A лежит в основе повышенной продукции андрогенов. Отмечен STR-полиморфизм (shot tandem repeat) (tttta)n в промоторной области данного гена, длинные аллели которого с числом повторов более 16 рассматриваются как фактор, обусловливающий развитие гиперандрогении надпочечникового и яичникового генеза. Данный полиморфизм ассоциируется с повышением риска развития СПКЯ [8].
На основе исследования Т. Hickey и соавт. [9] изучено влияние полиморфизма гена рецептора андрогенов AR. Выявлено, что короткие аллели с числом повторов менее 22 VNTR (variable number tandem repeat) (CAG)n AR связаны с активированием рецептора, а наличие большого числа повторов (>22) связано с инактивацией гена. Таким образом, полиморфизм AR может приводить к изменению чувствительности периферических тканей к андрогенам [10]. В настоящее время полиморфизм AR считается не самостоятельным, а лишь дополнительным предиктором риска гиперандрогении, так как отсутствуют достоверные данные изолированного влияния полиморфизма гена рецептора к андрогенам на формирование кожной вирилизации у больных СПКЯ.
По результатам международного проекта HapMap 2002 г. создан ката-
лог однонуклеотидных полиморфизмов генома человека и разработан метод полногеномного поиска ассоциаций (GWAS -genome-wide association studies). Последний связан с исследованием ассоциаций между геномными вариантами и фено-типическими признаками, что позволило обнаружить большое число локусов, определяющих полиморфный характер наследования СПКЯ. На данный момент проведено 2 больших полногеномных поиска ассоциаций (GWAS) предикторов СПКЯ. По данным опубликованного в 2011 г. первого исследования (GWAS-1), Z.J. Chen и соавт., проанализировав большой спектр генов, указывают на наличие 3 новых ло-кусов предрасположенности к заболеванию (2p16.3, 2p21 и 9q33.3) [11].
Локус 2p16.3 связан с генами GTF2A1L и LHCGR. Ген GTF2A1L является специфичным для клеток гонад и в дальнейшем определяет морфологию яичек; экспрессия аномально измененного гена может являться причиной бесплодия. Ген LHCCR кодирует белок-рецептор G лютеинизи-рующего гормона (ЛГ) и хорионического гонадотропина (ХГЧ). В яичниках LHCGR экспрессируется в клетках гранулезы на более поздних стадиях преовуляторных фолликулов. Следует отметить, что индукция LHCGR во время дифференциров-ки клеток гранулезы обеспечивает ответ преовуляторных фолликулов на всплеск ЛГ в середине менструального цикла, что приводит к овуляции зрелого ооцита. Ина-ктивирующие мутации гена LHCGR обусловливают повышенную концентрацию ЛГ в сыворотке крови, увеличение размеров яичников, олигоменорею, а также резистентность к ЛГ или ХГЧ и бесплодие. Активирующие же мутации данного гена приводят только к развитию гиперандро-гении [12].
Ген DENND1A, расположенный на хромосоме 9q33.3, кодирует домен белка, который связывается с аминопептидазой-1 эндоплазматического ретикулума клеток в качестве отрицательного регулятора.
Таким образом, происходит регулируемый экзоцитоз в клетках гипофиза, обусловливающий секрецию гонадотропных гормонов. Нарушение регуляции амино-пептидазы-1 и вследствие этого ее повышенное содержание в сыворотке крови обусловливает развитие СПКЯ, сопровождающегося развитием метаболического синдрома [13]. DENND1A экспрессируется в клетках теки яичников и обусловливает развитие гиперандрогении и нерегулярных менструаций.
При фенотипах A, B и С распространенность метаболического синдрома значительно выше, чем при четвертом фенотипе [14]. Если исследовать проявления метаболического синдрома как сопутствующей патологии при СПКЯ, можно выделить гены ферментов, участвующих в продукции и метаболизме инсулина, а также в углеводном обмене. По данным литературы, существует мини-сателлитный полиморфизм в гене инсулина VNTR INS, аллели III класса которого связаны с повышенной секрецией инсулина в связи с усиленной экспрессией гена, а гомозиготный вариант III/III связан с гиперинсулинеми-ей и инсулинорезистентностью у женщин с СПКЯ [10]. При этом носительство аллелей класса III связано с абдоминальным ожирением и предрасполагает к развитию сахарного диабета(СД) 2-го типа.
Ген PPARy2 экспрессируется в жировой ткани и регулирует дифференцировку адипоцитов и генную экспрессию в ади-поцитах. Кроме того, ген экспрессируется и в бета-клетках поджелудочной железы. Полиморфизм Pro12Ala связан с риском развития ожирения и может модулировать чувствительность к глюкозе и инсулину у лиц с СПКЯ [13]. Причем по распределению частот вариантов данного гена пациентки с СПКЯ с нормальной массой тела существенно не отличаются от здоровых девочек.
В результате проведенного большого Европейского исследования GWAS25 было показано, что локус 2p21 гена THADA,
#
упоминаемым ранее, является маркером предрасположенности к СД 2-го типа и определяет развитие таких проявлений метаболического синдрома, как инсулино-резистентность и снижение толерантности к глюкозе [15].
На основании полученных данных GWAS-1 и проведения новых клинических анализов в ходе второго исследования (GWAS-2) в 2012 г. в дополнение к подтвержденным ранее трем локусам авторами Y. Shi и соавт. было обнаружено 8 новых локусов, связанных с СПКЯ: 9q22.32, 11q22.1, 12q13.2, 12q14.3, 16q12.1, 19p13.3, 20q13.2, и второй дополнительный предиктор на 2p16.3 (ген FSHR) [16]. Показано, что генетические варианты расположены в пределах интронов или вблизи генов, участвующих в реализации гонадотропных гормонов (LHCGR и FSHR -определяет ответ яичников на действие ФСГ), передаче сигналов инсулина (INSR) и развитии СД 2-го типа (THADA и HMGA2), контроле роста и пролиферации фолликулов (YAP1 и SUMO1P1), факторов архитектоники, необходимых для ремоделирова-ния хроматина (TOX3), а также в областях генома, связанных с СД 1-го типа (RAB5B, SUOX и ERBB3). Данные гены считаются наиболее вероятными кандидатами развития СПКЯ с метаболическим синдромом или при отсутствии такового.
По данным последних исследований, ген, связанный с ожирением (FTO), определяет развитие ожирения в детском и взрослом возрасте у лиц европеоидной расы [17, 18]. Так как ожирение часто является сопутствующим проявлением СПКЯ, это указывает на возможность совместной генетической предрасположенности к обоим заболеваниям. Однако характер взаимосвязи между FTO и синдромом остается неясным, так как фенотипические проявления СПКЯ часто путают с обычным увеличением индекса массы тела (ИМТ) (т.е. в случаях возможного улучшения репродуктивных фенотипов СПКЯ после снижения массы тела [20]). S. Tan и соавт.,
а также I. Kowalska и соавт. [21] указывают, что в среднем увеличение ИМТ, связанное с наличием аллелей FTO, у пациенток с СПКЯ больше, чем у здоровых женщин. Attaoua и соавт. отмечают корреляцию между FTO и данным заболеванием, но только у пациенток с метаболическим синдромом или страдающих ожирением [22]. Вероятно, что возможные проявления наличия аллелей данного гена ограничиваются метаболическими изменениями при СПКЯ. Вследствие этого предикторы, определяющие ИМТ и являющиеся факторами риска развития ожирения, также могут считаться вероятными кандидатами для СПКЯ.
В настоящее время теории патогенеза СПКЯ дополнены не только исследованиями геномики, но и многочисленными работами в области протеомики. В результате проведенного Guo Dai и Guangxiu Lu исследования содержания различных белков в фолликулярной жидкости было обнаружено, что существуют различия между экспрессией 32 белков у женщин с СПКЯ и у здоровых женщин с проводимой гиперстимуляцией яичников. Было установлено, что 20 из них связаны с клеточным метаболизмом и физиологическими процессами. При СПКЯ 13 из этих белков активированы в фолликулярной жидкости, в то время как 7 инактивированы. К активированным белкам относятся а1-анти-трипсин, аполипопротеин A-I и трансфер-рин. Кроме того, анализ показал, что при СПКЯ значительно снижены концентрации мРНК сериновой пальмитотрансферазы-2, серин/треонин-протеинкиназы, киназы мужских половых клеток и протеин-2-мо-дулятора аутофагии поврежденных ДНК. Гены, кодирующие синтез данных белков, могут служить кандидатами в биомаркеры для разработки диагностических тестов и терапевтических методик при СПКЯ.
Существует много работ, направленных на поиск биологических субстанций, на основании которых возможно было бы спрогнозировать развитие тех или иных
фенотипов СПКЯ. Были найдены ассоциации между компонентами сигнального пути трансформирующего ростового фак-тора-p (TGF-p) и проявлениями фенотипов с метаболическим синдромом. Их основу составляет указание на роль TGF-p в тканевой дифференцировке, гормональной регуляции, клеточной пролиферации, иммунной системе и нормальном функционировании мышечной, жировой тканей и ткани яичников.
Маркером развития инсулинорезис-тентности может служить полиморфизм гена субстрата рецептора инсулина-1 (ген IRS1), являющегося медиатором в передаче сигналов инсулина в качестве белка, связывающего инсулиновый рецептор и внутриклеточные сигнальные молекулы. На основании проведенного A. loannidis и соавт. метаанализа было обнаружено, что аллель Gly972Arg является фактором риска для СПКЯ, опосредованного через повышение уровня инсулина # натощак [23].
Р. Christopoulos и соавт. сообщают о связи полиморфизма гена TCF7L2 и СПКЯ [24]. Транскрипционный фактор TCF7L2 имеет решающее значение в процессе эмбриогенеза и клеточной пролиферации, в том числе развития поджелудочной железы и островков Лангерганса. S. Tan и соавт. обнаружили ассоциацию данного гена только с показателями ожирения (масса тела, ИМТ, окружность талии) [20]. Многие авторы приходят к заключению, что различные варианты данного гена обусловливают предрасположенность к формированию различных фенотипов [25]. В частности, при анализе 58 SNP TCF7L2 при наличии полиморфизма rs4506565 существует большая вероятность развития нарушения толерантности к глюкозе как одного из проявлений метаболического синдрома. Однако же отсутствует взаимосвязь между представленными SNP и отношением проинсу-лин/инсулин у женщин с нормогликемией при СПКЯ.
РепродуктиЕ
Последние исследования в различных этнических группах доказывают предполагаемую роль гена CAPN10 в развитии СПКЯ. Ген CAPN10 кодирует белок кальпа-ин-10, являющийся цистеиновой протеазой, и несет в себе локус предрасположенности к СД 2-го типа, играя важную роль в секреции и эффектах действия инсулина. A. Gonzalez и соавт. впервые сообщают о существенной связи между CAPN10 и фе-нотипическими характеристиками СПКЯ (в том числе гиперхолестеринемией и гирсутизмом) [26]. Особенностью полиморфизма гена UCSNP-4 кальпаина-10 является его ассоциация с повышенным уровнем андростендиона и 17-гидрокси-прогестерона при фенотипе А. Важно то, что полиморфизм данного гена может являться фактором развития сердечно-сосудистых заболеваний у девочек с СПКЯ при данном фенотипе [27].
В дополнение к вышесказанному, среди факторов патогенеза метаболического синдрома при СПКЯ стоит отметить, что снижение уровня сывороточных глобулинов, связывающих половые гормоны (SHBG), определяет повышенный риск развития СПКЯ у женщин, а также инсули-норезистентности и СД 2-го типа [28, 29]. В исследованиях N. Xita и соавт. [30] показана ассоциация между полиморфизмом большого числа повторов аллелей (TAAAA)n (>8 повторов) и СПКЯ, однако эти данные до сих пор оспариваются. Вероятно, SHBG влияет на фенотип СПКЯ косвенно путем изменения уровня биодоступных андрогенов в тканях-мишенях.
Существенным для понимания патогенеза СПКЯ является определение экспрессии фибриллина-3 (ген FBN3), локализующегося исключительно в перифолликулярной строме на стадии трансформации примор-диального фолликула в первичный. При СПКЯ количество переходных фолликулов в яичниках значительно меньше по сравнению с нормой, в результате чего ниже значение фибриллина-3 в этих тканях [31].
Кроме того, недавнее исследование N. Hatzirodos и соавт. показало, что FBN3 экспрессируется в строме яичников плода в первом триместре беременности, когда происходит формирование фолликулов [32]. Предполагается, что фибрил-лин-3 реализует свое действие в период внутриутробного развития и влияет на предрасположенность к СПКЯ. Тем самым поддерживаются ранее выдвинутые гипотезы об эмбриональной природе заболевания [33]. N. Raja-Khan и соавт. впервые доказали влияние полиморфизма FBN3 на сигнальные молекулы TGF-p [34].
Недавние генетические исследования СПКЯ показывают, что существует связь между поликистозной морфологией яичников и экспрессией определенных генов у пациенток. Так, экспрессия ZP4 (zona pellucida 4 gene), кодирующего гликопроте-ин экстрацеллюлярного матрикса ооцитов, наиболее высока у женщин с фенотипом С (овуляторный СПКЯ с регулярным циклом) и определяет формирование большого количества зрелых фолликулов.
У части пациенток мутации в данном гене определяют хроническую ановуляцию и бесплодие [35].
Таким образом, существует взаимосвязь между развитием и выраженностью клинических и биохимических проявлений гиперандрогении, а также нарушением углеводного обмена и развитием метаболического синдрома при СПКЯ и наличием генетических полиморфизмов генов-кандидатов у данных больных. Учитывая это, исследование особенностей СПКЯ в подростковом возрасте, в том числе молекулярно-генетическое тестирование (в особенности у девочек, имеющих отягощенный семейный анамнез по СПКЯ), позволяет использовать его как метод скрининга и для профилактики факторов, способствующих развитию заболевания. Собранные данные углубляют представление о патогенезе патологии, позволяют разработать действенные диагностические схемы и персонифицированные подходы к терапии у девочек подросткового возраста.
Сведения об авторах
Лукьянова Дарья Максимовна - студентка ЦИОП «Медицина будущего» ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России E-mail: [email protected]
Хащенко Елена Петровна - аспирант 2-го гинекологического отделения (гинекологии детского и юношеского возраста) ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России (Москва) E-mail: [email protected]
Уварова Елена Витальевна - доктор медицинских наук, профессор, заведующая 2-м гинекологическим отделением (гинекологии детского и юношеского возраста) ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, президент Межрегиональной общественной организации «Объединение детских и подростковых гинекологов» (Москва) E-mail: [email protected]
Литература
1. The Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS consensus and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome workshop group. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria (PCOS) // Hum. Reprod. 2004. Vol. 19, N 1. P. 41-47.
2. Уварова Е.В. Возможности применения комбинированных оральных контрацептивов в пролонгированном режиме при лечении СПКЯ // Пробл. репродукции. 2006. № 4. С. 73-75.
3. Sultan C., Paris F. Clinical expression of polycystic ovary syndrome in adolescent girls // Fertil. Steril. 2006. Vol. 86, suppl. 1. P. S6.
4. Franks S., McCarthy M.I., Hardy K. Development of polycystic ovary syndrome: involvement of genetic and environmental factors // Int. J. Androl. 2006. Vol. 29, N 1. P. 278-285.
5. Legro R.S. Polycystic ovary syndrome. Phenotype to genotype // Endocrinol. Metab. Clin. North Am. 1999. Vol. 28, N 2. P. 379-396.
6. Zeti-Azura M.-H., Sarahani H. Construction of a polycystic ovarian syndrome (PCOS) pathway based on the interactions of PCOS-related proteins retrieved from bibliomic data // Theor. Biol. Med. Model. 2009. Vol. 6. P. 18.
7. Neocleous V., Shammas C. Phenotypic variability of hyper-androgenemia in females heterozygous for CYP21A2 mutations // Indian J. Endocrinol. Metab. 2014. Vol. 18, suppl. 1. P. S72-S79.
8. Carmina E., Lobo R.A. Use of fasting blood to assess the prevalence of insulin resistance in women with polycystic ovary syndrome // Fertil. Steril. 2004. Vol. 82, N 3. P. 661-665.
9. Hickey T., Chandy A., Norman R.J. The androgen receptor CAG repeat polymorphism and X-chromosome inactivation in Australian Caucasian women with infertility related to polycystic ovary syndrome // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002. Vol. 87, N 1. P. 161-165.
10. Franks S., McCarthy M.I., Hardy K. Development of polycystic ovary syndrome: involvement of genetic and environmental factors // Int. J. Androl. 2006. Vol. 29, N 1. P. 278-285.
11. Chen Z.J., Zhao H., He L. et al. Genome-wide association study identifies susceptibility loci for polycystic ovary syndrome on chromosome 2p16.3, 2p21 and 9q33.3 // Nat. Genet. 2011. Vol. 43, N 1. P. 55-59.
12. Huang M., Wang H., Li J. et al. Involvement of ALF in human spermatogenesis and male infertility // Int. J. Mol. Med. 2006. Vol. 17, N 4. P. 599-604.
13. Olszanecka-Glinianowicz M., Banas M., Zahorska-Markiewicz B. et al. Is the polycystic ovary syndrome associated with chronic inflammation per se? // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2007. Vol. 133, N 2. P. 197-202.
14. Shroff R., Syrop C.H., Davis W. et al. Risk of metabolic complications in the new PCOS phenotypes based on the Rotterdam criteria // Fertil. Steril. 2007. Vol. 88, N 5. P. 1389-1395.
15. Zeggini E., Scott L.J., Saxena R. et al. Meta-analysis of genome-wide association data and large-scale replication identifies
additional susceptibility loci for type 2 diabetes // Nat. Genet. 2008. Vol. 40, N 5. P. 638-645.
16. Shi Y., Zhao H., Shi Y. et al. Genome-wide association study identifies eight new risk loci for polycystic ovary syndrome // Nat. Genet. 2012. Vol. 44, N. 9. P. 1020-1025.
17. Scuteri A., Sanna S., Chen W.M. et al. Genome-wide association scan shows genetic variants in the FTO gene are associated with obesity-related traits // PLoS Genet. 2007. Vol. 3, N 7. P. 115.
18. Dina C., Meyre D., Gallina S. et al. Variation in FTO contributes to childhood obesity and severe adult obesity // Nat. Genet. 2007. Vol. 39, N 6. P. 724-726.
19. Goodarzi M.O., Dumesic D.A., Chazenbalk G., Azziz R. Polycystic ovary syndrome: etiology, pathogenesis and diagnosis // Nat. Rev. Endocrinol. 2011. Vol. 7, N 4. P. 219-231.
20. Tan S., Scherag A., Janssen O.E. et al. Large effects on body mass index and insulin resistance of fat mass and obesity associated gene (FTO) variants in patients with polycystic ovary syndrome (PCOS) // BMC Med. Genet. 2010. Vol. 11. P. 12.
21. Kowalska I., Adamska A., Malecki M.T. et al. Impact of the FTO gene variation on fat oxidation and its potential influence on body weight in women with polycystic ovary syndrome // Clin. Endocrinol. 2012. Vol. 77, N 1. P. 120-125.
22. Attaoua R., Ait El Mkadem S., Radian S. et al. FTO gene associates to metabolic syndrome in women with polycystic ovary syndrome // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2008. Vol. 373, N 2. P. 230-234.
23. Ioannidis A., Ikonomi E., Dimou N.L. et al. Polymorphisms of the insulin receptor and the insulin receptor substrates genes in polycystic ovary syndrome: a Mendelian randomization meta-analysis // Mol. Genet. Metab. 2010. Vol. 99, N 2. P. 174-183.
24. Christopoulos P., Mastorakos G., Gazouli M. et al. Genetic variants in TCF7L2 and KCNJ11 genes in a Greek population with polycystic ovary syndrome // Gynecol. Endocrinol. 2008. Vol. 24, N 9. P. 486-490.
25. Biyasheva A., Legro R.S., Dunaif A., Urbanek M. Evidence for association between polycystic ovary syndrome (PCOS) and TCF7L2 and glucose intolerance in women with PCOS and TCF7L2 // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2009. Vol. 94, N 7. P. 2617-2625.
26. Gonzales A., Abril E., Roca A. et al. Specific CAPN10 gene haplotypes influence the clinical profile of polycystic ovary patients // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2003. Vol. 88, N 11. P. 5529-5536.
27. Anastasia K., Koika V., Roupas N.D. et al. Association of Calpain (CAPN) 10 (UCSNP-43, rs3792267) gene polymorphism with elevated serum androgens in young women with the most severe phenotype of polycystic ovary
syndrome (PCOS) // Gynecol. Endocrinol. 2015. Vol. 31, N 8. P. 630-634.
28. Bendlova B., Zavadilova J., Vankova M. et al. Role of D327N sex hormone-binding globulin gene polymorphism in the pathogenesis of polycystic ovary syndrome // J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. 2007. Vol. 104, N 1-2. P. 68-74.
29. Wickham E.P. 3rd, Ewens K.G., Legro R.S. et al. Polymorphisms in the SHBG gene influence serum SHBG levels in women with polycystic ovary syndrome // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2011. Vol. 96, N 4. P. 719-727.
30. Xita N., Tsatsoulis A., Chatzikyriakidou A., Georgiou I. Association of the (TAAAA)n repeat polymorphism in the sex hormone-binding globulin (SHBG) gene with polycystic ovary syndrome and relation to SHBG serum levels // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2003. Vol. 88, N 12. P. 5976-5980.
31. Jordan C.D., Bohling S.D., Charbonneau N..L, Sakai L.Y. Fibrillins in adult human ovary and polycystic ovary syndrome: is fibrillin-
3 affected in PCOS // J. Histochem. Cytochem. 2010. Vol. 58, N 10. P. 903-915.
32. Hatzirodos N., Bayne R.A., Irving-Rodgers H.F. et al. Linkage of regulators of TGF-beta activity in the fetal ovary to polycystic ovary syndrome // FASEB J. 2011. Vol. 25, N 7. P. 2256-2265
33. Ibanez L., Valls C., Potau N. et al. Polycystic ovary syndrome after precocious pubarche: ontogeny of the low-birthweight effect // Clin. Endocrinol. 2001. Vol. 55, N 5. P. 667-672.
34. Raja-Khan N., Kunselman A.R., Demers L.M. et al. A variant in the fibrillin-3 gene is associated with TGF-beta and inhibin B levels in women with polycystic ovary syndrome // Fertil. Steril. 2010. Vol. 94, N 7. P. 2916-2919.
35. Meczekalski B., Nawrot R., Nowak W. et al. Study on the zona pellucida 4 (ZP4) gene sequence and its expression in the ovaries of patients with polycystic ovary syndrome // J. Endocrinol. Invest. 2015. Vol. 38, N 7. P. 791-797.
References
#
1. The Rotterdam ESHRE/ASRM-sponsored PCOS consensus workshop group. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome (PCOS). Hum Reprod. 2004; Vol. 19 (1): 41-7.
2. Uvarova E.V. The effectiveness of the combined oral contraceptives in the prolonged therapy regimen of PCOS. Problemy reproduktsii [Problems of Reproduction]]. 2006; Vol. 4: 73-5. (in Russian)
3. Sultan C., Paris F. Clinical expression of polycystic ovary syndrome in adolescent girls. Fertil Steril. 2006; Vol. 86 (Suppl 1): S6.
4. Franks S., McCarthy M.I., Hardy K. Development of polycystic ovary syndrome: involvement of genetic and environmental factors. Int J Androl. 2006; Vol. 29 (1): 278-85.
5. Legro R.S. Polycystic ovary syndrome. Phenotype to genotype. Endocrinol Metab Clin North Am. 1999; Vol. 28 (2): 379-96.
6. Zeti-Azura M.-H., Sarahani H. Construction of a polycystic ovarian syndrome (PCOS) pathway based on the interactions of PCOS-related proteins retrieved from bibliomic data. Theor Biol Med Model. 2009; Vol. 6: 18.
7. Neocleous V., Shammas C. Phenotypic variability of hyperandro-genemia in females heterozygous for CYP21A2 mutations. Indian J Endocrinol Metab. 2014; Vol. 18 (Suppl 1): S72-9.
8. Carmina E., Lobo R.A. Use of fasting blood to assess the prevalence of insulin resistance in women with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril. 2004; Vol. 82 (3): 661-5.
9. Hickey T., Chandy A., Norman R.J. The androgen receptor CAG repeat polymorphism and X-chromosome inactivation in Australian Caucasian women with infertility related to polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 2002; Vol. 87 (1): 161-5.
10. Franks S., McCarthy M.I., Hardy K. Development of polycystic ovary syndrome: involvement of genetic and environmental factors. Int J Androl. 2006; Vol. 29 (1): 278-85.
11. Chen Z.J., Zhao H., He L., et al. Genome-wide association study identifies susceptibility loci for polycystic ovary syndrome on chromosome 2p16.3, 2p21 and 9q33.3. Nat Genet. 2011; Vol. 43 (1): 55-9.
12. Huang M., Wang H., Li J., et al. Involvement of ALF in human spermatogenesis and male infertility. Int J Mol Med. 2006; Vol. 17 (4): 599-604.
13. Olszanecka-Glinianowicz M., Banas M., Zahorska-Markiewicz B., et al. Is the polycystic ovary syndrome associated with chronic inflammation per se. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2007; Vol. 133 (2): 197-202.
14. Shroff R., Syrop C.H., Davis W., et al. Risk of metabolic complications in the new PCOS phenotypes based on the Rotterdam criteria. Fertil Steril. 2007; Vol. 88 (5): 1389-95.
15. Zeggini E., Scott L.J., Saxena R., et al. Meta-analysis of genome-wide association data and large-scale replication identifies additional susceptibility loci for type 2 diabetes. Nat Genet. 2008; Vol. 40 (5): 638-45.
16. Shi Y., Zhao H., Shi Y., et al. Genome-wide association study identifies eight new risk loci for polycystic ovary syndrome. Nat Genet. 2012; Vol. 44 (9): 1020-5.
17. Scuteri A., Sanna S., Chen W.M., et al. Genome-wide association scan shows genetic variants in the FTO gene are associated with obesity-related traits. PLoS Genet. 2007; Vol. 3 (7): 115.
18. Dina C., Meyre D., Gallina S., et al. Variation in FTO contributes to childhood obesity and severe adult obesity. Nat Genet. 2007; Vol. 39 (6): 724-6.
19. Goodarzi M.O., Dumesic D.A., Chazenbalk G., Azziz R. Polycystic ovary syndrome: etiology, pathogenesis and diagnosis. Nat Rev Endocrinol. 2011; Vol. 7 (4): 219-31.
20. Tan S., Scherag A., Janssen O.E., et al. Large effects on body mass index and insulin resistance of fat mass and obesity associated gene (FTO) variants in patients with polycystic ovary syndrome (PCOS). BMC Med Genet. 2010; Vol. 11: 12.
21. Kowalska I., Adamska A., Malecki M.T., et al. Impact of the FTO gene variation on fat oxidation and its potential influence on body weight in women with polycystic ovary syndrome. Clin Endocrinol. 2012; Vol. 77 (1): 120-5.
22. Attaoua R., Ait El Mkadem S., Radian S., et al. FTO gene associates to metabolic syndrome in women with polycystic ovary syndrome. Biochem Biophys Res Commun. 2008; Vol. 373 (2): 230-4.
23. Ioannidis A., Ikonomi E., Dimou N.L., et al. Polymorphisms of the insulin receptor and the insulin receptor substrates genes in polycystic ovary syndrome: a Mendelian randomization metaanalysis. Mol Genet Metab. 2010; Vol. 99 (2): 174-83.
24. Christopoulos P., Mastorakos G., Gazouli M., et al. Genetic variants in TCF7L2 and KCNJ11 genes in a Greek population with polycystic ovary syndrome. Gynecol Endocrinol. 2008; Vol. 24 (9): 486-90.
25. Biyasheva A., Legro R.S., Dunaif A., Urbanek M. Evidence for association between polycystic ovary syndrome (PCOS) and TCF7L2 and glucose intolerance in women with PCOS and TCF7L2. J Clin Endocrinol Metab. 2009; Vol. 94 (7): 2617-25.
26. Gonzales A., Abril E., Roca A., et al. Specific CAPN10 gene haplotypes influence the clinical profile of polycystic
ovary patients. J Clin Endocrinol Metab. 2003; Vol. 88 (11): 5529-36.
27. Anastasia K., Koika V., Roupas N.D., et al. Association of Calpain (CAPN) 10 (UCSNP-43, rs3792267) gene polymorphism with elevated serum androgens in young women with the most severe phenotype of polycystic ovary syndrome (PCOS). Gynecol Endocrinol. 2015; Vol. 31 (8): 630-4.
28. Bendlova B., Zavadilova J., Vankova M., et al. Role of D327N sex hormone-binding globulin gene polymorphism in the pathogenesis of polycystic ovary syndrome. J Steroid Biochem Mol Biol. 2007; Vol. 104 (1-2): 68-74.
29. Wickham E.P. 3rd, Ewens K.G., Legro R.S., et al. Polymorphisms in the SHBG gene influence serum SHBG levels in women with polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 2011; Vol. 96 (4): 719-27.
30. Xita N., Tsatsoulis A., Chatzikyriakidou A., Georgiou I. Association of the (TAAAA)n repeat polymorphism in the sex hormone-binding globulin (SHBG) gene with polycystic ovary syndrome and relation to SHBG serum levels. J Clin Endocrinol Metab. 2003; Vol. 88 (12): 5976-80.
31. Jordan C.D., Bohling S.D., Charbonneau N.L, Sakai L.Y. Fibrillins in adult human ovary and polycystic ovary syndrome: is fibrillin-3 affected in PCOS. J Histochem Cytochem. 2010; Vol. 58 (10): 903-15.
32. Hatzirodos N., Bayne R.A., Irving-Rodgers H.F., et al. Linkage of regulators of TGF-beta activity in the fetal ovary to polycystic ovary syndrome. FASEB J. 2011; Vol. 25 (7): 2256-65.
33. Ibanez L., Valls C., Potau N., et al. Polycystic ovary syndrome after precocious pubarche: ontogeny of the low-birthweight effect. Clin Endocrinol. 2001; Vol. 55 (5): 667-72.
34. Raja-Khan N., Kunselman A.R., Demers L.M., et al. A variant in the fibrillin-3 gene is associated with TGF-beta and inhibin B levels in women with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril. 2010; Vol. 94 (7): 2916-9.
35. Meczekalski B., Nawrot R., Nowak W., et al. Study on the zona pellucida 4 (ZP4) gene sequence and its expression in the ovaries of patients with polycystic ovary syndrome. J Endocrinol Invest. 2015; Vol. 38 (7): 791-7.
