CC BY
179
Репродуктивное здоровье девочки
Хащенко Е.П., Уварова Е.В., Мамедова Ф.Ш.
ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва
Для корреспонденции
Хащенко Елена Петровна - научный сотрудник 2-го гинекологического отделения (гинекологии детского и юношеского возраста) ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России Адрес: 117997, г. Москва, ул. Акад. Опарина, д. 4 Телефон: (495) 438-85-09 E-mail: khashchenko [email protected]
Фенотипические особенности синдрома поликистозных яичников у девочек подросткового возраста
В статье изучена представленность и клинико-лабораторная характеристика пациенток с разными фенотипами синдрома поликистозных яичников (СПКЯ) в подростковом возрасте согласно Роттердамским критериям. В исследование включены 130 девочек в возрасте 15-17 лет с СПКЯ, группу контроля составили 30 девочек аналогичного возраста с регулярным менструальным циклом I группы здоровья. Выявлено, что у девочек с СПКЯ в возрасте 15-17 лет, как и у женщин репродуктивного возраста, превалирующими фенотипами являются фенотип А (АНО+ГА+ПКЯ: 71; 54,6%) и фенотип В (АНО+ГА: 39; 30,0%), с меньшей частотой фенотип С (ГА+ПКЯ: 7; 5,4%) и D (АНО+ПКЯ: 13; 10,0%). Для девочек с фенотипом А в сравнении со «здоровыми» девочками и другими фенотипами характерны более высокие уровни ЛГ, ЛГ/ФСГ, кортизола, 17-ОНР, ДГА-С, Т, андростендиона, ИСА, ДГА/ИСА. При фенотипе В - повышение концентрации Т, ИСА, андростендиона при снижении уровня ТЭСГ. При фенотипе С - относительная гиперпролактинемия и повышение уровня андрогенов при снижении эстрогенов. При фенотипе D - относительная гипер-андрогения при более выраженном повышении значений АМГ. Дифференцированное ведение девочек-подростков с разными фенотипами СПКЯ может быть перспективным, учитывая разницу в гормональном фоне пациенток.
Ключевые слова: синдром поликистозных яичников, фенотип, ановуляция, гирсутизм, гиперандрогения, гормональный профиль, индекс свободных андро-генов, подростковый период
Репродукт. здоровье детей и подростков. 2017. № 1. С. 37-50.
Статья поступила в редакцию: 10.01.2017. Принята в печать: 10.02.2017.
Khashchenko E.P., Uvarova E.V., Mamedova F.Sh.
V.I. Kulakov Obstetrics, Gynecology and Perinatology Research Center of Ministry of Healthcare of the Russian Federation, Moscow
Phenotypic features of polycystic ovary syndrome in adolescent girls
The clinical and laboratory characteristics of patients with different phenotypes of PCOS according to the Rotterdam criteria in adolescence are summarized in the paper. In the study 130 girls aged 15-17 with PCOS are included, the control group consisted of 30 girls of the same age with regular menstrual cycle. For adolescents with PCOS, as well as for women of reproductive age, the prevalent phenotypes are - A (ANO + HA + PCO: 71; 54.6%) and B (ANO + HA: 39; 30.0%), less frequently phenotype C (HA + PCO: 7; 5.4%) and D (ANO + PCO: 13; 10.0%) are revealed. Phenotype A compared to "healthy" girls and other phenotypes is characterized by higher levels of LH, LH/FSH ratio, cortisol, 17-OHP, DHA-S, T, androstenedione, FAI, DGA/FAI. Phenotype B is characterized by increased concentration of T, FAI, reduced level of androstenedione and SHBG. Phenotype C - relative hyperprolactinemia, increased androgen levels with decreased estrogen level. Phenotype D - relative biochemical hyper-androgenism and increased AMH values. Differentiated management of adolescents with different phenotypes of PCOS may be promising, due to the difference in the hormonal profile.
Keywords: polycystic ovary syndrome, phenotype, anovulation, hirsutism, hyperandrogenism, hormonal profile, free androgen index, adolescence
Pediatric and Adolescent Reproductive Health. 2017; (1): 37-50.
Received: 10.01.2017. Accepted: 10.02.2017.
Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) (код Е.28.2 по МКБ 10-го пересмотра) - сложный клинический симптомокомплекс сочетания избытка андрогенов, ановуляторной дисфункции и/ или поликистозной морфологии яичников, по данным эхографии, по определению Общества по СПКЯ и андрогенам в 2015 г. и Европейского общества эндокринологии в 2014 г. [1, 2].
Диагностические критерии, используемые в подростковом возрасте, являются предметом дискуссии [3, 4]. В 2003 г. группой экспертов Европейского общества репродукции и эмбриологии человека (ESHRE) и Американского общества репродуктивной медицины (ASRM) в Роттердаме была сформулирована наиболее широко применяемая по сегодняшний день система критериев диагностики СПКЯ на основании наличия 2 из 3 следующих признаков: олиго-/ановуляции (АНО), клинической и/или биохимической гиперандро-гении (ГА) и эхографических признаков поликистозных яичников (ПКЯ) [5, 6]. Используя Роттердамские критерии диагностики, выделяют 4 фенотипа при СПКЯ: фенотип А (классический) - наличие гиперан-дрогении, хронической ановуляции, поликистозных яичников по УЗИ (ГА+АНО+ПКЯ); фенотип В (ановуляторный) - сочетание гиперандрогении и олиго-/ановуляции, но без ПКЯ (ГА+АНО); фенотип С (овуля-
торный) - присутствие гиперандрогении и ПКЯ, но при регулярном овуляторном цикле (ГА+ПКЯ); фенотип D (неандроген-ный) - при хронической ановуляции и ПКЯ, но без клинической/биохимической гипе-рандрогении (АНО+ПКЯ) [7]. Согласно дополненным диагностическим критериям СПКЯ, опубликованным Обществом по избытку андрогенов (AES) и СПКЯ в 2006 г., диагноз устанавливают при обязательном наличии клинических и/или биохимических признаков гиперандрогении, в сочетании с ПКЯ либо с олиго-/ановуля-цией, при исключении всех других эндокри-нопатий [1]. Этого же определения в диагностике СПКЯ в подростковом возрасте придерживается группа Американской ассоциации клинических эндокринологов, Американского колледжа эндокринологии, Общества по избытку андрогенов и СПКЯ согласно клиническим рекомендациям 2015 г., рассматривая, таким образом, фенотипы А, В и С по Роттердамской классификации. Согласно клиническим рекомендациям Американского общества эндокринологов 2013 г., диагноз СПКЯ в подростковом возрасте устанавливается при наличии клинических и/или биохимических признаков гиперандрогении в сочетании со стойкой олиго-/амено-реей, т.е. рассматриваются фенотипы А и В, согласно Роттердамскому соглашению [8]. Основываясь на последнем пере-
смотре Клинических рекомендаций Европейского общества эндокринологов 2014 г., переработанных доказательных критериях группы по СПКЯ Национального института здоровья 2012 г., рекомендованы к использованию расширенные диагностические критерии СПКЯ, включая фенотипы А, В, С и D для клинической практики и в научных исследованиях, с точным указанием, какой фенотип заболевания у конкретного пациента [1, 9]. Выделяют данные фенотипы на основании разницы в гормональном и метаболическом профиле пациенток, для подбора дифференциальной терапии и прогноза заболевания в дальнейшем. Для взрослых пациенток с СПКЯ показана разница не только в уровнях гормонов, но и в выраженности инсулинорезис-тентности при разных фенотипах [10-12]. Дифференциальный подход к ведению девочек-подростков при СПКЯ с разными фенотипами может быть перспективным, позволяя глубже понять патогенез симп-томокомплекса в каждом конкретном случае, индивидуализировать терапию, иметь более четкий прогноз течения и последствий заболевания [2, 12, 13].
Цель исследования: изучить представленность и клинико-лабораторную характеристику пациенток с разными фенотипами СПКЯ в подростковом возрасте.
Материал и методы
В исследование были включены 130 девочек в возрасте от 15 до 17 лет включительно, имеющих как минимум 2 из 3 компонентов Роттердамских критериев СПКЯ -олиго-/аменорею и/или гиперандроген-ные проявления, и/или эхографические признаки поликистозных яичников. Кроме того, критериями включения явились: указание на менархе не менее 2 года назад; отсутствие иных эндокринных болезней; отсутствие приема лекарств в течение 3 мес и более до начала исследования; информированное согласие пациентки и ее законного представителя на включение в исследование.
Критериями исключения служили: опухоли органов малого таза; обострение хронических и острых соматических и/или инфекционных заболеваний; психические заболевания; генетические синдромы и пороки развития. Группу контроля составили 30 сверстниц, отнесенных к I группе здоровья, с регулярными менструациями без гинекологической и эндокринной патологии.
Все участницы исследования прошли общеклиническое обследование, включавшее подробный сбор анамнеза, изучение жалоб, измерение антропометрических показателей [рост, индекс массы тела (ИМТ), соотношение объема талии (ОТ) к объему бедер (ОБ)], оценку выраженности избыточного оволосения.
Всем участницам исследования определяли концентрацию в венозной крови общего белка, мочевой кислоты, креатинина, прямого и общего билирубина, глюкозы, Ca2+, Fe2+/3+ и высокочувствительного С-ре-активного белка (СРБ). Оценку липидного состава крови проводили по показателям общего холестерина, триглицеридов (ТГ), липопротеинов низкой (ЛПНП) и высокой (ЛПВП) плотности, коэффициента атеро-генности (КА). Исследования проводили фотометрическим и турбидиметрическим методом на автоматических анализаторах BA-400 и A-25 с использованием реагентов Biosystems (Испания). Пероральный глю-козотолерантный тест (ПГТТ) проводили спустя 12-16 ч после последнего приема пищи. Уровень глюкозы и иммунореактив-ного инсулина (ИРИ) определяли в цельной венозной крови натощак и спустя 120 мин после приема 75 г глюкозы. Рассчитывали гомеостатический индекс НОМА-ИР. Для косвенной оценки объема абдоминальной жировой ткани использовали индекс висцерального ожирения (Visceral Adiposity Index) [14] по формуле:
VAI = (ОТх(36,58+(1,89хИМТ))х (ТГх0,81)х(1,52 х ЛПВП),
где ОТ измеряется в см, ИМТ - в кг/м2, ТГ и ЛПВП - в ммоль/л.
Всем девочкам было проведено ультразвуковое исследование (УЗИ) органов малого таза на 3-5-й день спонтанного или индуцированного гестагенами менструального цикла и изучен расширенный гормональный профиль крови. Проводили забор венозной крови натощак в 8 ч утра с дальнейшим определением концентрации лютеинизирующего гормона (ЛГ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), эстрадиола, тиреотропного гормона (ТТГ), антител к тиреоперокси-дазе (АТ-ТПО), антител к тиреоглобулину (АТ-ТГ), свободного тироксина (Т4св), де-гидроэпиандростерон-сульфата (ДГА-С), андростендиона, пролактина, кортизола, тестостерона, 17-гидроксипрогестерона (17-ОНП), антимюллерова гормона (АМГ), тестостерон-эстрад иол связывающего глобулина (ТЭСГ). Определение уровня гормонов проводилось электрохемилюми-несцентным и иммунохемилюминесцент-ным методом на автоматических анализаторах Cobas е 411 («F. Hoffmann-La Roche», Швейцария), Immulite 2000, Immulite 1000 (Siemens, США) с использованием реагентов тех же фирм. Определение АМГ и 17-ОНП проводилось методом иммуно-ферментного анализа (ИФА) на автоматических анализаторах DYNEX DSX System по методу ELISA. Концентрация ТЭСГ определяли методом ИФА с использованием системы «DPC» (США) на приборе «Immulite». Проводили подсчет индекса свободных андрогенов (ИСА) по формуле:
[Т общий (нмоль/л)/ГСПГ (нмоль/л)]х100%.
Исследование органов малого таза выполняли на ультразвуковом аппарате Vivid-q фирмы «GE HEALTHCARE» (Siemens, Германия) с использованием линейного и кон-вексного датчика частотой от 1,8-6,0 МГц. Исследование проводили при наполненном мочевом пузыре трансабдоминальным методом. Для обеспечения стерильности на датчик надевали одноразовый презерватив.
Статистическую обработку данных проводили в программах MS Excel и Statistica 8. Сравнение переменных, имеющих нормальное распределение, проводили методами дисперсионного анализа ANOVA. Сравнение множества групп попарно проводили пост-хок методом апостериорных множественных сравнений с подсчетом наименьшей значимой разницы Фишера (Least Significant Difference test, LSD). Показатели, для которых распределение значений в исследуемой выборке не соответствовало нормальному, сравнивали с использованием критерия Крас-кела-Уоллиса (Kruskal—Wallis rank tests). В последующем оценивали межгрупповые различия пост-хок тестом с совместной ранжировкой по критерию Данна или Сьегля—Кастеллана. Корреляции оценивали с использованием коэффициента ранговой корреляции Спирмена.
Результаты
С учетом фенотипов СПКЯ обследованные пациентки разделились следующим образом: фенотип А (сочетание признаков клинической и/или биохимической ГА, хронической ановуляции и поликистозной морфологии яичников по УЗИ) выявлен у 71 (54,6%) девочки, фенотип В (наличие признаков ГА и олиго-/ановуляции, но без ПКЯ по УЗИ) — у 39 (30,0%), фенотип С (наличие ГА и ПКЯ, но при регулярных менструациях) — у 13 (10,0%), фенотип D (наличие хронической ановуляции и ПКЯ, но без клинической/биохимической ГА) — у 7 (5,4%) девочек-подростков (рис. 1). Превалирующими фенотипами оказались А и В, фенотип С и фенотип D зарегистрированы в небольшом проценте случаев.
Важно отметить, что по возрастному критерию пациентки сравниваемых групп фенотипов СПКЯ не отличались (р=0,2504).
Выявлено, что частота отягощения семейного анамнеза по экстрагенитальным и гинекологическим заболеваниям была сопоставимой у пациенток с разными фенотипами СПКЯ и в группе контроля
(табл. 1). Отдельно проанализировали частоту встречаемости СД 2-го типа у родственников пациенток - существенных отличий не выявлено. В то же время интересным оказалось, что в сравнении с группой контроля у пациенток с СПКЯ с фенотипами А и В выявлено двукратное увеличение частоты указаний на гинекологическую патологию у матерей (р=0,0252, Х2-Пирсона тест).
При сравнении возраста матери и отца на момент рождения девочки, наличия профессиональных вредностей, а также массы тела и роста девочек при рождении не было выявлено ни различий, ни особенностей в группах сравнения. Не было различий в группах и по течению беременности и родов у матерей обследованных девочек (табл. 2).
Более того, анализ структуры острой, хронической и соматической патологии, частоты детских инфекционных заболеваний (ветряной оспы, краснухи, эпидемического паротита), аллергоанамнеза, частоты оперативных вмешательств и травматических поражений в детском возрасте также не выявил значимых отличий между группами фенотипов СПКЯ и группой нормы, возможно, эти данные требуют уточнения на большем объеме выборки подростков с фенотипами С и D (табл. 3).
При анализе антропометрических показателей пациенток в группах изучаемых фенотипов СПКЯ не выявлено существенных отличий (табл. 4).
□ Фенотип В ■ Фенотип D Рис. 1. Распределение обследованных пациенток с учетом фенотипов синдрома поликистозных яичников
Однако при сравнении со «здоровыми» девочками выявлены значимые отличия фенотипов СПКЯ у пациенток. Пациентки с фенотипом А отличались значимо от «здоровых» сверстниц массой тела (р=0,0118, здесь и далее критерий множественный сравнений Данна) и ИМТ (р=0,0146), ОТ (р=0,0084) и ОБ (р=0,0369). Пациентки с фенотипом В отличались значимо от группы «здоровых» подростков ОТ (р=0,0122) и соотношением ОТ/ОБ (р=0,0467). Показатели ИМТ, ОТ и ОБ у пациенток с СПКЯ при других фенотипах также превышали показатели девочек группы контроля, но статистически значимой разницы не получено, вероятно, в связи с небольшим объемом выборки данных фенотипов.
Как и следовало ожидать, для девочек с СПКЯ были характерны умеренно выраженные проявления гирсутизма в группах
Таблица 1. Частота отягощения наследственности пациенток изучаемых фенотипов синдрома поликистозных яичников и «здоровых» девочек
Заболевания Фенотип А (п=71) Фенотип В (п=39) Фенотип С (п=7) Фенотип й (п=13) Контроль (п=30) р-уровень
Соматические 35 (49,3%) 19 (48,7%) 7 (100,0%) 8 (61,5%) 14 (46,7%) 0,1293
СД 2-го типа 20 (28,2%) 9 (23,1%) 2 (28,6%) 7 (53,8%) 6 (20,0%) 0,4286
Злокачественные новообразования 11 (15,5%) 6 (15,4%) 3 (42,9%) 1 (7,7%) 6 (20,0%) 0,3361
Гинекологические заболевания 26 (36,6%) 9 (23,1%) 1 (14,3%) 4 (30,8%) 3 (10%) 0,0840
Примечание. Здесь и в табл. 2, 3: данные представлены как абсолютное число пациенток, %, X2 -Пирсона тест.
Таблица 2. Характеристика течения беременности и родов пациенток изучаемых фенотипов синдрома поликис-тозных яичников и «здоровых» девочек
Показатель Фенотип А (n=71) Фенотип В (n=39) Фенотип С (n=7) Фенотип D (n=13) Контроль (n=30) /9-уровень
Родились от 1-й беременности 39 (54,9%) 21 (53,8%) 3 (42,9%) 6 (46,2%) 10 (33,3%) 0,3856
Родились от 2-й беременности 21 (29,6%) 9 (23,1%) 3 (42,9%) 6 (46,2%) 12 (40,0%) 0,5835
Родились от 3-4-й беременности 11 (15,5%) 9 (23,1%) 1 (14,3%) 1 (7,7%) 8 (26,7%) 0,1303
Осложнения течения I триместра беременности 26 (36,6%) 19 (48,7%) 2 (28,6%) 4 (30,8%) 9 (30,0%) 0,4376
Осложнения течения II-III триместра беременности 15 (21,1%) 9 (23,1%) 4 (57,1%) 2 (15,4%) 4 (13,3%) 0,1731
В том числе преэклам-псия 7 (9,9%) 4 (10,3%) 1 (14,3%) 0 (0%) 0 (0%) 0,6289
Осложнения течения родов 23 (32,4%) 12 (30,8%) 2 (28,6%) 3 (23,1%) 9 (30,0%) 0,7912
Родились при самостоятельных родах 58 (81,7%) 32 (82,1%) 5 (71,4%) 11 (84,6%) 26 (86,7%) 0,9360
Родились при кесаревом сечении 13 (18,3%) 7 (17,9%) 2 (28,6%) 2 (15,4%) 4 (13,3%) 0,9353
Преждевременные роды на 3б-37-й неделе гестации 4 (5,6%) 3 (7,7%) 1 (14,3%) 2 (15,4%) 2 (6,7%) 0,3158
Патология периода новорожденности и/или 1-го года жизни 15 (21,1%) 11 (28,2%) 3 (42,9%) 3 (23,1%) 1 (3,3%) 0,0714
Таблица 3. Структура соматической патологии пациенток изучаемых фенотипов синдрома поликистозных яичников
и «здоровых» девочек
Показатель Фенотип А (n=71) Фенотип В (n=39) Фенотип С (n=7) Фенотип D (n=13) Контроль (n=30) /9-уровень
Детские инфекции 70 (98,6%) 38 (97,4%) 7 (100,0%) 12 (92,3%) 28 (93,3%) 0,4734
Частые ангины в детстве 8 (11,3%) 2 (5,1%) 2 (28,6%) 2 (15,4%) 3 (10,0%) 0,4191
Пневмония в детстве 3 (4,2%) 1 (2,6%) 2 (28,6%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0,0104
Хроническая соматическая патология по типу: 27 (38,0%) 17 (43,6%) 6 (85,7%) 4 (30,8%) 11 (36,7%) 0,1710
- гастрит 6 (8,5%) 3 (7,7%) 2 (28,6%) 2 (15,4%) 2 (6,7%) 0,4099
- гастродуоденит 7 (9,9%) 4 (10,3%) 1 (14,3%) 1 (7,7%) 2 (6,7%) 0,9790
- тонзиллит 11 (15,5%) 6 (15,4%) 3 (42,9%) 1 (7,7%) 6 (20,0%) 0,2029
- пиелонефрит 0 (0,0%) 2 (5,1%) 1 (14,3%) 1 (7,7%) 0 (0,0%) 0,0592
Аллергические реакции: 23 (32,4%) 11 (28,2%) 2 (28,6%) 2 (15,4%) 9 (30,0%) 0,8511
- на пищевые ингредиенты 12 (16,9%) 7 (17,9%) 1 (14,3%) 1 (7,7%) 3 (10,0%) 0,8509
- на пыльцу 6 (8,5%) 1 (2,6%) 2 (28,6%) 2 (15,4%) 6 (20,0%) 0,0643
Оперативные вмешательства 17 (23,9%) 6 (15,4%) 0 (0,0%) 3 (23,1%) 7 (23,3%) 0,5116
Травматические поражения 11 (15,5%) 6 (15,4%) 2 (28,6%) 2 (15,4%) 1 (3,3%) 0,3986
- в том числе черепно-мозговая травма 5 (7,0%) 4 (10,3%) 0 (0,0%) 2 (15,4%) 0 (0,0%) 0,2854
Таблица 4. Антропометрические показатели пациенток с разными фенотипами синдрома поликистозных яичников
Показатель Фенотип А 0=71) Фенотип В (п=39) Фенотип С (п=7) Фенотип й (п=13) р-уровень
Рост (см)* 166,0±7,4 165,2±6,6 168,0±7,0 167,5±7,0 0,4269
Масса тела (кг)** 61,5 (56,8-72,7) 60,5 (53,0--74,5) 64,0 (55,0-73,0) 59,1 (54,5-65,5) 0,5900
ИМТ (кг/м2)** 22,4 (20,3-27,3) 23,6 (18,9-27,2) 22,4 (19,8-23,4) 22,2 (19,5-23,0) 0,5374
Окружность талии (ОТ), см** 74,0 (69,0-88,0) 80,0 (69,0-86,5) 70,0 (64,5-78,5) 71,0 (60,0-83,0) 0,3496
Количество девочек с ОТ >85 см*** 18 (25,4%) 9 (23,1%) 2 (28,4%) 3 (23,1%) 0,7969
Окружность бедер (ОБ), см** 98,0 (92,0-102,0) 98,0 (90,5-106,5) 95,0 (94,5-100,5) 90,0 (87,0-102,0) 0,7661
ОТ/ОБ** 0,76 (0,73-0,80) 0,81 (0,75-0,86) 0,74 (0,68-0,78) 0,78 (0,69-0,81) 0,2138
Примечание. * - нормальное распределение переменной, данные представлены как среднее ± стандартное отклонение, ЛЫО¥Л-тест; ** - ненормальное распределение переменной, данные представлены как медиана, 25-75 процентили, Краскела-Уоллеса тест; *** - данные представлены как абсолютное число пациенток, %, х2 -Пирсона тест.
с фенотипами А (58; 81,7%), В (30; 76,9%) и С (4; 57,1%), в отличие от девочек группы сравнения и от пациенток с фенотипом D (р<0,0001, х2-Пирсона тест). При этом жалобы на наличие множественных угрей были более характерны для пациенток с фенотипом А - 45 (63,3%) и В - 25 (64,1%). Не получено межгрупповых значимых отличий по частоте встречаемости стрий белого и розового цвета у пациенток выделенных фенотипов в сравнении со «здоровыми» девочками.
Для большинства пациенток с СПКЯ вне зависимости от выделенных фенотипов нарушение ритма менструаций было характерно с наступления менархе и проявлялось одинаково чаще олиго-/аменореей без маточных кровотечений (рис. 2). Однако у пациенток с фенотипом С эти нарушения существовали дольше, так как возраст менархе в этой группе наступал на 1-1,5 года раньше [11,0 (11,0-11,5)], в сравнении с фенотипами А [12,0 (12,0-13,0)], В [12,6 (12,0-13,0)], D (12,0 (13,0-14,0)] и группой нормы (р=0,0137, х2 Пирсона тест).
Как следует из данных табл. 5, при анализе биохимических параметров пациенток с выделенными фенотипами значимые отличия выявлены только по показателям
магния, кальция и билирубина. Пациентки с фенотипом А характеризовались более высокой концентрацией магния в венозной крови в сравнении с девочками с фенотипом D (р=0,0497, LSD-тест). При этом концентрация кальция в венозной крови у пациенток с фенотипом А и В была статистически значимо ниже, чем у пациенток с фенотипом С (р=0,0085 и р=0,0014,
% £ 60—
40-
20-
п
Фенотип А Фенотип В Фенотип D
□ Олигоменорея без маточных кровотечений пубертатного периода (МКПП)
□ Аменорея
■ Олигоменорея с МКПП
Рис. 2. Особенности менструальной функции пациенток выделенных фенотипов синдрома поликистозных яичников
0
метод множественных сравнений, критерий Данна). Наряду с этим у девочек с СПКЯ вне зависимости от фенотипа показатель общего (р=0,0307, здесь и далее критерий Данна) и прямого билирубина (р=0,0318), а также кальция (р=0,0142, LSD-тест) был выше, чем в группе контроля.
Сравнительный анализ гормонального профиля крови пациенток выделенных фенотипов и «здоровых» девочек выявил статистически значимые межгрупповые отличия, что представлено в табл. 6.
Выявлено, что пациентки с фенотипом А в сравнении с группой контроля характеризовались значимо более высоким показателем ЛГ (р<0,0001, здесь и далее критерий Данна), значением соотношения ЛГ/ФСГ (р<0,0001), уровнем Т (р<0,0001), ИСА (р<0,0001), кортизола (р=0,0012), 17-ОНР (р=0,0087), андростендиона (р<0,0001), ДГА-С (р=0,0015), соотношением ДГА/ИСА (р=0,0005) и АМГ (р<0,0001).
Пациентки с фенотипом В в сравнении со «здоровыми» девочками характеризовались значимо более высоким уровнем Т (р=0,0014), индексом ИСА (р<0,0005), соотношением ДГА/ИСА (р=0,0019), уровнем андростендиона (р=0,0103) и АМГ (р=0,0445). При этом уровень ТЭСГ у пациенток с фенотипом В был ниже, чем в группе нормы (р=0,0377).
Пациентки с фенотипом С («овуля-торным») в сравнении со «здоровыми» девочками характеризовались значимо более высоким уровнем Л Г (р=0,0207, здесь и далее критерий Данна) и Т (р=0,0148). Тогда как пациентки с фенотипом D («не-андрогенным») в сравнении со «здоровыми» девочками характеризовались более высоким значением андростендио-на (р=0,0220) и АМГ (р=0,0078).
Девочки с разными фенотипами СПКЯ отличались также между подгруппами по гормональным параметрам. Девочки
Таблица 5. Показатели биохимического анализа крови пациенток с разными фенотипами синдрома поликис-тозных яичников
Показатель Фенотип А (п=71) Фенотип В (п=39) Фенотип С (п=7) Фенотип й (п=13) р-уровень
Билирубин общий**, мкмоль/л 14,1 (10,1-18,3) 10,3 (9,0-17,0) 10,4 (9,8-10,7) 13,6 (10,9-23,1) 0,4497
Билирубин прямой**, мкмоль/л 4,1 (2,7-5,2) 3,4 (2,6-4,7) 3,0 (2,8-3,1) 5,1 (4,5-6,3) 0,2327
СРБ**, мг/л 0,5 (0,3-1,0) 0,6 (0,2-1,0) 0,8 (0,4-1,1) 1,7 (0,1-2,2) 0,4250
Кальций**, ммоль/л 2,4 (2,3-2,5) 2,3 (2,2-2,4) 2,5 (2,4-2,7) 2,4 (2,4-2,5) 0,0127
Магний*, ммоль/л 0,8±0,2 0,7±0,2 0,8±0,2 0,7±0,1 0,1647
Железо*, мкмоль/л 18,5±8,9 18,3±7,7 16,6±9,1 14,1 ±5,0 0,5838
Холестерин*, ммоль/л 4,4±0,8 4,4±1,4 5,0±0,7 4,4±0,5 0,7797
ТГ**, ммоль/л 0,8 (0,6-1,2) 0,9 (0,7-1,4) 0,6 (0,5-1,9) 0,7 (0,5-1,1) 0,2292
ЛПВП*, ммоль/л 1,5±0,4 1,2±0,5 1,6±1,5 1,6±1,2 0,1461
ЛПНП*, ммоль/л 2,2±0,7 2,3±0,9 2,4±0,7 2,3±0,5 0,8329
КА* 2,1 ±0,8 2,5±1,3 2,2±0,6 2,2±1,0 0,8209
Глюкоза 0*, ммоль/л 5,0±0,5 5,1±0,5 4,7±0,3 5,1 ±0,4 0,5338
Глюкоза 120**, ммоль/л 6,0 (5,2-7,2) 6,2 (5,5-6,5) 6,0 (4,9-6,8) 5,7 (5,0-7,0) 0,8354
Инсулин 0**, мкМЕ/мл 12,8 (7,9-18,3) 15,3 (12,6-25,1) 14,8 (7,7-25,0) 12,3 (6,8-14,7) 0,4174
Инсулин 120**, мкМЕ/мл 29,3 (14,5-61,1) 36,7 (19,8-42,5) 28,4 (16,6-92,2) 40,0 (20,8-49,0) 0,8671
НОМА-ИР** 2,8 (1,5-3,9) 3,5 (2,7-5,3) 1,5 (0,9-2,1) 3,0 (1,7-3,5) 0,5920
ИВО** 0,9 (0,7-1,1) 1,1 (0,8-1,5) 0,9 (0,7-1,1) 0,5 (0,5-2,3) 0,7612
Примечание. Здесь и в табл. 6, 7: * - переменная имеет нормальное распределение, данные представлены как среднее ± стандартное отклонение, ЛЫО¥Л-тест; ** - переменная имеет ненормальное распределение, данные представлены как медиана, 25-75 процентили, Краскела-Уоллеса тест.
Таблица 6. Гормональный профиль крови пациенток с различными выделенными фенотипами синдрома поликистозных яичников
Показатель Фенотип А 0=71) Фенотип В (п=39) Фенотип С (n=7) Фенотип D (п=13) /9-уровень
ЛГ**, МЕ/л 10,0 (6,8-15,7) 6,4 (3,8-10,8) 11,1 (3,4-16,7) 5,5 (4,0-8,8) 0,0090
ЛГ>10***, МЕ/л 32 (45,1%) 12 (30,8%) 4 (57,1%) 2 (15,4%) 0,0833
ФСГ*, МЕ/л 5,6±1,6 5,8±2,2 7,1 ±3,6 6,1 ±2,7 0,3031
ЛГ/ФСГ** 2,0 (1,2-2,5) 1,2 (0,7-1,8) 1,7 (0,9-3,2) 1,1 (0,8-1,7) 0,0018
ЛГ/ФСГ>2,5*** 20 (28,2%) 3 (7,7%) 2 (28,6%) 1 (7,7%) 0,0717
Пролактин**, мМЕ/л 287,5 (177-411) 246,0 (168-368) 454,0 (384-651) 220,0 (140-294) 0,0119
Эстрадиол**, мМе/л 163,5 (114,5-204,5) 138,0 (92,6-180,5) 98,4 (81,5-243,0) 119,0 (102,0-173,0) 0,2683
Тестостерон**, нмоль/л 2,1 (1,4-2,7) 1,5 (1,1-2,4) 2,2 (1,0-2,6) 1,4 (0,9-1,9) 0,0135
Тестостерон>2,1***, нмоль/л 33 (46,5%) 13 (33,3%) 4 (57,1%) 1 (7,7%) 0,0106
ТЭСГ**, нмоль/л 37,8 (25,1-50,0) 31,2 (21,8-44,8) 35,0 (25,1-56,2) 69,3 (65,6-70,0) 0,0547
ИСА** 5,9 (3,8-8,2) 5,9 (3,2-7,2) 3,2 (2,5-6,8) 1,3 (1,0-4,5) 0,0281
Кортизол*, ммоль/л 481,0±142,6 447,5±145,1 428,7±123,9 586,4±175,7 0,6108
ТТГ**, мМе/л 1,4 (1,1-2,3) 1,6 (1,2-2,6) 2,5 (1,1-3,7) 1,6 (1,1-2,0) 0,6711
Т4 св *, пмоль/л 14,6±2,3 14,9±2,7 14,7±3,1 14,5±2,3 0,9528
17-0НП**, нмоль/л 4,5 (3,5-5,2) 3,6 (3,6-4,7) 4,4 (3,6-4,5) 3,7 (2,9-4,7) 0,0217
ДЭА-С*, мкмоль/л 7,7±3,1 6,0±3,2 7,7±4,4 5,2±2,3 0,0221
ДЭА-С/ИСА** 1,3 (0,9-1,9) 1,1 (0,7-1,9) 1,4 (1,3-2,3) 3,2 (1,2-6,4) 0,1135
Андростендион**, нг/мл 16,7 (12,0-23,9) 13,3 (11,6-25,3) 16,7 (9,4-21,9) 16,9 (11,9-21,4) 0,8198
АМГ**, нг/мл 9,9 (8,0-15,3) 7,9 (5,7-10,0) 9,3 (8,2-11,9) 8,6 (7,4-16,9) 0,1922
с фенотипом А в сравнении с фенотипом В характеризовались значимо более высоким уровнем ЛГ (р=0,0283, критерий Данна) и соотношением ЛГ к ФСГ (р=0,0035, критерий Данна), более высокой концентрацией 17-ОНР (4,5 (3,5-5,2) и 3,6 (3,6-4,7); р=0,0209, критерий Данна) и более высоким значением ДГА-С (р=0,0485, LSD-тест). В сравнении с пациентками с фенотипом D девочки с фенотипом А характеризовались более высоким уровнем Т (р=0,0230, здесь и далее критерий Данна) и повышенным индексом свободных анд-рогенов (р=0,0230).
В то же время пациентки с фенотипом В отличались от девочек с фенотипом С значимо более низким уровнем про-лактина (р=0,0288), а от девочек с фенотипом D - более низкой концентрацией ТЭСГ (р=0,0358).
20
л /м 15
нг/
Г, 10
МГ
А 5
0
ф.............*.............Ф
.............à.............
N А В С D
■ Median □ 20-75% I Non-Outlier Range
Рис. 3. Уровень АМГ у пациенток с разными фенотипами синдрома поликистозных яичников (А, В, С и D) в сравнении со «здоровыми» девочками (N) (*р<0,05)
И наконец, пациентки с фенотипом С отличались от девочек с фенотипом D более высоким уровнем пролактина (р=0,0104).
Обобщая эти данные, следует указать, что для девочек с фенотипом А в срав-
нении со «здоровыми» девочками и пациентками с другими фенотипами были характерны более выраженное нарушение центральной репродуктивной регуляции и наиболее неблагоприятный гормональный фон, кроме того, увеличение над-почечниковой продукции андрогенов, что подтверждалось более высокими уровнями ЛГ, ЛГ/ФСГ, кортизола, 17-ОНР, ДГА-С, Т, андростендиона, ИСА, ДГА/ИСА. Девочкам с фенотипом В - гиперандрогения при снижении уровня ТЭСГ, включая повышение концентрации Т, андростендиона, ИСА, ДГА/ИСА. Для девочек с фенотипом С - относительная гиперпролактине-мия, и вследствие этого повышение уровня андрогенов при снижении эстрогенов. Для девочек с фенотипом D - относительная гиперандрогения при повышении значений АМГ. Статистически значимая разница по показателям ГА была получена между девочками с фенотипами А и D, так как именно в группе с фенотипом D были зарегистрированы самые низкие уровни гормонов Т, ИСА при более высоких значениях
ТЭСГ, что было закономерно, т.к. отсутствие ГА является критерием отбора пациенток в группу с данным фенотипом.
Анализ данных 2D-ультразвукового исследования органов малого таза на 2-5-й день самостоятельного или индуцированного гес-тагенами цикла у пациенток с выделенными фенотипами СПКЯ выявил различия между группами по показателям размеров матки и яичников (табл. 7).
На основании результатов статистического анализа показано, что пациентки с фенотипом А, С и й в сравнении с пациентками группы контроля характеризовались значимо более высокими показателями всех размеров яичников, среднего объема яичников, количества фолликулов в срезе (рис. 4). Пациентки с фенотипом В, для которых отсутствие ПКЯ является критерием диагностики, в сравнении со «здоровыми» девочками не отличались по показателю объема яичников, но имели большие показатели длины правого яичника и средней длины яичников (р=0,0456 и р=0,0378, Манна-
Таблица 7. Сравнительная характеристика ультразвуковых размеров и объема матки и яичников при 2D-сканиро-вании у пациенток с выделенными фенотипами синдрома поликистозных яичников
Показатель Фенотип А 0=71) Фенотип В (п=39) Фенотип С (п=7) Фенотип й (п=13) р-уровень
Длина тела матки*, см 4,3±0,6 4,3±0,6 4,5±0,7 4,9±0,7 0,0036
Переднезадний размер матки*, см 2,8±0,5 2,9±0,5 3,3±0,5 3,2±0,6 0,0058
Ширина матки*, см 4,2±0,6 4,1 ±0,5 5,0±0,3 4,6±0,7 0,0002
Объем матки*, см3
М-Эхо**, см 0,5 (0,4-0,6) 0,6 (0,4-0,7) 0,5 (0,5-0,6) 0,7 (0,6-0,8) 0,0045
Длина шейки**, см 2,8 (2,4-3,1) 2,5 (2,1-2,9) 3,1 (2,7-3,1) 2,7 (2,6-3,0) 0,6469
Средняя длина яичника**, см 4,3 (3,9-4,7) 3,3 (3,1-3,7 3,7 (3,5-4,5) 4,0 (3,5-4,6) <0,0001
Средний переднезадний размер яичника**, см 2,4 (2,1-2,7) 1,9 (1,7-2,1) 2,5 (2,4-3,9) 2,2 (2,0-2,6) <0,0001
Средняя ширина яичника*, см 3,0±0,6 2,3±0,9 3,2±0,9 2,9±0,7 0,0002
Средний объем яичника**, см3 16,1 (13,3-19,8) 7,6 (6,4-9,5) 17,6 (13,0-22,0) 13,5 (11,9-15,3) <0,0001
Яичниково-маточный индекс** 5,8 (4,9-7,2) 2,6 (2,3-3,7) 4,9 (4,0-7,3) 4,5 (3,6-5,6) <0,0001
Количество фолликулов в срезе** 15,0 (13-16) 10,3 (8-13) 16,3 (13-19) 13,0 (12-13) 0,0198
Диаметр минимального фолликула мин**, мм 3,0 (2,0-5,0) 3,3 (2,5-4,0) 2,5 (1,5-3,5) 3,0 (2,0-5,0) 0,7114
Диаметр максимального фолликула макс**, мм 6,5 (5,0-8,0) 7,0 (3,5-9,0) 6,5 (4,0-8,3) 7,5 (5,0-8,0) 0,9751
Уитни тест), средней ширины яичников (р<0,05; Колмогорова-Смирнова тест), количество фолликулов в срезе (р=0,0245) и меньшее значение минимального диаметра фолликула (р=0,0054) (рис. 4 и 5).
При сравнении фенотипов оказалось, что девочки с фенотипом А в сравнении с фенотипом В характеризовались статистически значимо более высокими показателями всех трех размеров яичников: средней длины (р<0,0001, критерий Данна), переднезадним размером (р<0,0001, критерий Данна) и ширины яичников (р<0,0001, LSD-тест), а также средним объемом яичников (р<0,0001, критерий Данна), ЯМИ (р<0,0001, критерий Данна) и количеством фолликулов в срезе (р=0,0432, критерий Данна). Подростки
с фенотипом А в сравнении с фенотипом С характеризовались значимо меньшими показателями переднезаднего размера и ширины матки (р=0,0082, р=0,0375), а в сравнении с фенотипом D - меньшими показателями длины, переднезаднего размера и ширины тела матки, а также величины М-эхо (р=0,0053; р=0,0071; р=0,00595; соответственно, LSD-тест; р=0,0042, критерий Данна).
Пациентки с фенотипом В в сравнении с подростками с фенотипом С отличались меньшими показателями переднезад-него размера и ширины матки (р=0,0004, р=0,0002), меньшими показателями пе-реднезаднего размера и средней ширины яичников (р=0,0035 и р=0,0037), так же как и среднего объема яичников (р=0,0022, критерий Данна), а в сравнении с фенотипом D - большим размером длины тела матки (р=0,0053, LSD-тест), меньшим размером средней длины (р=0,0137, критерий Данна) и средней ширины яичников (р=0,0231, LSD-тест), а также среднего объема яичников (р=0,0104, критерий Данна).
Таким образом, по ультразвуковым характеристикам яичников все фенотипы, для которых характерно наличие ПКЯ в критериях диагностики, статистически значимо отличались от фенотипа В, в том
N А В D С
■ Median □ 25-75% I Non-Outlier Range л Raw Data о Outliers
Рис. 4. Средний объем яичников пациенток с разными фенотипами синдрома поликистозных яичников (А, В, D и С) в сравнении со «здоровыми» девочками (N)
- p<0,05.
Plot of Means and Conf. Intervals (95,00%)
20
15
110
ъ---- »— ¡и
N А В С D
$ Количество фолликулов в срезе ^ Мин. диаметр § Макс. диаметр
Рис. 5. Среднее количество фолликулов в срезе, средний диаметр минимального и максимального полостных фолликулов у пациенток с разными фенотипами синдрома поликистозных яичников (А, В, С и D) в сравнении со «здоровыми» девочками (Ы)
числе по средней длине, переднезадне-му размеру, толщине, объему яичников и ЯМИ. Однако уровень АМГ (хотя фенотипы СПКЯ значимо не отличались между собой) был значимо выше, чем у «здоровых» девочек, в том числе при фенотипе В, и именно этот показатель может быть расценен как более чувствительный для диагностики СПКЯ в подростковом возрасте.
*
5
Таким образом, несмотря на существующую дискуссию о целесообразности выделения фенотипов СПКЯ согласно Роттердамскому соглашению, ряд авторов указывает на обоснованность такого разделения, так как показана разница не только в уровнях гормонов, но и в выраженности инсулинорезистентности при разных фенотипах у взрослых пациенток [10-12].
Встречаемость фенотипов, по данным литературы, у взрослых пациенток с СПКЯ варьирует в пределах 44-65% для фенотипа А, 8-33% - для фенотипа В, 3-29% - для фенотипа С, 0-23% - для фенотипа D [7, 10]. В проспективном исследовании 1212 пациенток с СПКЯ и 254 здоровых женщин, сопоставимых по ИМТ, D. РаглсНв и соавт. сделали вывод, что фенотип А ассоциирован с большей выраженностью ИР и ГА, нежели фенотип В, но при этом фенотип В был более метаболически неблагоприятным, нежели фенотип С, что требует более пристального наблюдения пациенток с фенотипами А и В [10, 15]. По данным немногочисленных исследований, у подростков преобладающим фенотипом является также фенотип А - у 28,1-49,0% девочек, фенотип В - у 19,0-38,3% подростков, фенотип С - у 13,0% и D - у 9,4-19,0% девушек [16-18]. В нашем исследовании выявлено, что у девочек с СПКЯ в возрасте 15-17 лет, так же, как у женщин репродуктивного возраста, превалирующими фенотипами, согласно Роттердамским критериям, явились фенотип А (АНО+ГА+ПКЯ: 71; 54,6%), фенотип В (АНО+ГА: 39; 30,0%), с меньшей частотой фенотип С (ГА+ПКЯ: 7; 5,4%) и D (АНО+ПКЯ: 13; 10,0%).
Данные по разнице в метаболическом и гормональном профиле пациенток с разными фенотипами СПКЯ в подростковом возрасте противоречивы. По результатам сравнительного анализа всех фенотипов между собой в нашем исследовании не было выявлено межгрупповой разницы по таким метаболическим параметрам, как
характеристика липидного профиля крови, показатели ПГТТ с определением ИРИ, индекс НОМА-ИР. При этом фенотипы пациенток с СПКЯ отличались более высокими показателями билирубина - общего и прямого, а также кальция от группы контроля. Подгруппа пациенток фенотипа А отличалась только более высокой концентрацией магния в сравнении с фенотипом D, и в сравнении с фенотипом С -более низким содержанием кальция в венозной крови. Как известно, у взрослых пациенток с СПКЯ выявлена разница в метаболическом профиле и выраженности инсулинорезистентности, наиболее представленной в фенотипах А и В [10, 12, 15]. Однако в некоторых проспективных исследованиях у взрослых пациенток с разными фенотипами СПКЯ, согласно Роттердамским критериям, не выявлено разницы в выраженности инсулинорезистентности и метаболического синдрома [19, 20]. Исследования, выполненные с участием девочек подросткового возраста с разными фенотипами СПКЯ, крайне немногочисленны, а полученные результаты - неоднозначны. В исследовании V. Bruni и соавт. с участием 250 пациенток подросткового возраста с СПКЯ не выявлено разницы уровней инсулина и инсулинорезистентности, так же как и тестостерона, между девочками с фенотипами А, В и С [16]. Фенотип D был исключен из сравнения в связи с небольшой представленностью (9,4%). Однако при разделении пациенток на группы по ИМТ авторами выявлена статистическая разница уровней изучаемых параметров, что позволило авторам сделать вывод о необходимости учитывать наличие метаболических нарушений, в особенности ИМТ, при характеристике пациенток с СПКЯ в подростковом возрасте. Аналогичного мнения придерживались и авторы Z. Siklar (2015) и J.Y. Kim (2016), не выявив разницы в гормональном и метаболическом профиле девочек с Роттердамскими фенотипами СПКЯ, однако показав значимо
более высокий уровень ИСА у пациенток с ожирением при СПКЯ в подростковом возрасте [18, 21]. При этом в исследовании J.Y. Kim и соавт. у пациенток подросткового возраста с СПКЯ показаны значимо более высокие уровни тестостерона, лептина, ИСА, дислипидемии, выраженности ИР у девочек на фоне наличия метаболических нарушений в сравнении с пациентками без нарушений метаболизма [21]. По результатам исследования Z. Siklar и соавт., концентрация инсулина была выше при гиперандрогенных фенотипах СПКЯ (А, В, С) в сравнении с фенотипом D.
В нашем исследовании выявлено, что для девочек с фенотипом А в сравнении со «здоровыми» девочками и другими фенотипами характерны более высокие уровни ЛГ, ЛГ/ФСГ, кортизола, 17-ОНР, ДГА-С, Т, андростендиона, ИСА, ДГА/ИСА. При фенотипе В - повышение концентрации Т, ИСА, андростендиона при снижении уровня ТЭСГ. При фенотипе С - относительная гиперпролактинемия и повышение уровня андрогенов при снижении эстрогенов. При фенотипе D - относительная гиперандро-гения при более выраженном повышении значений АМГ. Особенности фенотипов СПКЯ у девочек подросткового возраста
позволяют глубже понять патогенез сим-птомокомплекса в каждом конкретном случае и могут быть учтены при выборе дифференцированного подхода к ведению пациенток.
Таким образом, пациентки с фенотипом А в подростковом возрасте имеют наиболее выраженные нарушения центральной регуляции функции и яичников, и надпочечников, и потому возможным вариантом патогенетически оправданного лечения являются препараты, блокирующие гиперсекрецию гонадотропных гормонов. У пациенток с фенотипом В, имеющих биохимическую гиперандро-гению при низком уровне ТЭСГ, вероятным вариантом лечения могут стать препараты, корректирующие белково-образо-вательную функцию печени. У подростков с фенотипом С, имеющих относительно высокий уровень пролактина, более оправдано применение блокаторов дофаминовых рецепторов. Дифференциальный подход к ведению девочек-подростков при СПКЯ с разными фенотипами может быть перспективным, даст возможность индивидуализировать терапию, иметь более четкий прогноз течения заболевания [2, 12, 13].
Сведения об авторах
Хащенко Елена Петровна - научный сотрудник 2-го гинекологического отделения (гинекологии детского и юношеского возраста) ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России (Москва)
E-mail: [email protected]
Уварова Елена Витальевна - доктор медицинских наук, профессор, заведующая 2-м гинекологическим отделением (гинекологии детского и юношеского возраста) ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, президент Межрегиональной общественной организации «Объединение детских и подростковых гинекологов» (Москва) E-mail: [email protected]
Мамедова Фатима Шапиевна - кандидат медицинских наук, врач отделения ультразвуковой диагностики в неонатологии и педиатрии ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России (Москва) E-mail: [email protected]
Литература/References
1. Goodman N.F., et al. American association of clinical endocrinologists, amerlcan college of endocrinology, and androgen excess and pcos society disease state clinical review: guide to the best practices in the evaluation and treatment of polycystic ovary syndrome. Endocr Pract. 2015; 21 (11): 1291-300.
2. Conway G., et al. The polycystic ovary syndrome: a position statement from the European Society of Endocrinology. Eur J Endocrinol. 2014; 171: 1-29.
3. Pasquali R., et al. PCOS Forum: research in polycystic ovary syndrome today and tomorrow. Clin Endocrinol (Oxf). 2011; 74 (4): 424-33.
4. Azziz R., et al. The Androgen Excess and PCOS Society criteria for the polycystic ovary syndrome: the complete task force report. Fertil Steril. 2009; 91: 456-88.
5. Artini PG., Di Berardino O.M., Sim G. Best methods for identification and treatment of PCOS. Minerva Ginecol. 2010; 62 (N 1); 33-48.
6. Tsikouras P., et al. Features of Polycystic Ovary Syndrome in adolescence. J Med Life. 2015; Vol. 8 (3): 291-6.
7. Moran C., et al. Obesity differentially affects phenotypes of polycystic ovary syndrome. Int J Endocrinol. 2012; 2012:1-16.
8. Legro R.S., et al. Diagnosis and treatment of polycystic ovary syndrome: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2013; 98 (12): 4565-92.
9. Final Report National Institute of Health. Evidence-based Methodology Workshop on Polycystic Ovary Syndrome December 3-5, 2012 Executive summary at http://prevention.nih. gov/workshops/2012/pcos/resourc-es.aspx. (date of access 07.02.17)
10. Panidis D., Tziomalos K., Misichronis G., Papadakis E., Betsas G., Katsikis I., et al. Insulin resistance and endocrine characteristics of the different phenotypes of polycystic ovary syndrome: a prospective study. Hum Reprod. 2012; 27 (2): 541-9. doi: 10.1093/humrep/der41.
11. Bil E., Dilbaz B., Cirik D.A., Ozelci R., Ozkaya E., Dilbaz S. Metabolic syndrome and metabolic risk profile according to polycystic ovary syndrome phenotype. J Obstet Gynaecol Res. 2016. doi: 10.1111/jog.12985. [Epub ahead of print] (date of access 07.02.17)
12. Kar S. Anthropometric, clinical, and metabolic comparisons of the four Rotterdam PCOS phenotypes: A prospective study of PCOS women. J Hum Reprod Sci. 2013; 6 (3): 194-200.
13. Romualdi D., et al. The role of anti-Mullerian hormone in the characterization of the different polycystic ovary syndrome phenotypes. Reprod Sci. 2016; 23 (5): 655-61.
14. Amato M.C. Metabolically healthy polycystic ovary syndrome (MH-PCOS) and metabolically unhealthy polycystic ovary syndrome (MU-PCOS): a comparative analysis of four simple methods useful for metabolic assessment. Hum Reprod. 2013; 28 (7): 1919-28.
15. Huang R. Zheng J., Li S., Tao T., Ma J., Liu W. Characteristics and contributions of hyperandrogenism to insulin resistance and other metabolic profiles in polycystic ovary syndrome. AOGS. 2015; 94 (5): 494-500. doi: 10.1111/aogs.12612
16. Bruni V., Dei M., Nannini S., Balzi D., Nuvolone D. Polycystic ovary syndrome in adolescence. Ann N Y Acad Sci. 2010; 1205: 175-84. doi: 10.1111/j.1749-6632.2010.05648.x.
17. Villarroel C., Lopez P., Merino P.M., Iniguez G., Sir-Petermann T., Codner E. Hirsutism and oligomenorrhea are appropriate screening criteria for polycystic ovary syndrome in adolescents. Gynecol Endocrinol. 2015; 31 (8): 625-9. doi: 10.3109/095135 90.2015.1025380.
18. Siklar Z., Berberoglu M, Camtosun E, Kocaay P., et al. Diagnostic characteristics and metabolic risk factors of cases with polycystic ovary syndrome during adolescence. J Pediatr Adolesc Gynecol. 2015; 28 (2): 78-83. doi: 10.1016/j.jpag. 2014.05.006.
19. Jamil A.S., Alalaf SK, Al-Tawil NG, Al-Shawaf T., et al. A case-control observational study of insulin resistance and metabolic syndrome among the four phenotypes of polycystic ovary syndrome based on Rotterdam criteria. Reprod Health. 2015; 12 (7). doi: 10.1186/1742-4755-12-7.
20. Diamanti-Kandarakis E. Panidis D. Unravelling the pheno-typic map of polycystic ovary syndrome (PCOS): a prospective study of 634 women with PCOS. Clin Endocrinol (Oxf). 2007; 67 (5): 735-42.
21. Kim J.Y. Tfayli H., Michaliszyn S.F., Lee S., Arslanian S., et al. Distinguishing characteristics of metabolically healthy versus metabolically unhealthy obese adolescent girls with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril. 2016; 105 (6): 1603-11.
