CC BY
40
УДК:618.1 -007.17:575.113
ГЕНЕТИЧН1 ФАКТОРИ РОЗВИТКУ ОВАР1АЛЬНО1 ГШЕРАНДРОГЕНП У Ж1НОК
Л.М. Семенюк, M.G. Яроцький
Украгнський науково-практичний центр ендокринног xipypeii, трансплантацп ендокринних оргатв i тканин МОЗ Украгни, м. Кигв
Семенюк Людмила МиколаТвна
канд.мед.наук, доцент,
пров. наук. стер. вiддiлy репродуктивног
медиини та хгрургП
01021, м. Кигв, Кловський yзвiз, 13-А
Тел.: (044) 253-66-26
E-mail: ludmilaboss@mail.ru
Актуальною проблемою сучасного акушерства та пнекологп е порушення репродуктивного здоров'я жшок з пперандрогенним дисбалансом. Синдром пперандрогенп (ГА) становить собою досить велику групу ендокринних захворювань, як виникають як результат рiзноманiтних патогенетичних механiзмiв та об'еднуються за принципом подiбноT кл^чно'Т симптоматики впливу чоловiчих стерощв на жшочий органiзм, що призводить до зниження його фем^зуючих ознак i порушення репродуктивноТ функцп [1, 4]. Пперандрогеыю на сьогоднi вважають не ттьки медичною, а й соцiальною проблемою. Частота пперандрогенних станiв у структурi всiх гiнекологiчних захворювань складае 1,3-4%[1].
Донинi немае единоТ класифкацп ГА. Бтьшкть дослiдникiв видiляють двi основы ТТ форми [1]:
- пухлинна;
- непухлинна, або функцюнальна (зумовлена пщвищенням периферичноТ андрогенноТ активност1 та порушенням статевого диференцiювання), яку залежно вщ генезу подiляють на:
- яечникову;
- надниркову;
- змшану.
^м того, ГА подiляють на:
- ктинну (лабораторно пiдтверджену);
- рецепторну, за якоТ клiнiчнi симптоми пов'язан1 з пiдвищеною чутливiстю тканин-мшеней до андрогенiв;
- транспортну, яка формуеться внаслщок порушення зв'язування тестостерону (Т) з бтками кровi \, як наслiдок, пiдвищення вмiсту вiльного гормону.
Яроцький Микола Свгенович
д-р мед. наук, проф.,
зав. вiддiлy репродуктивног медицины
та xipypгiг
01021, м. Кигв, Кловський yзвiз, 13-А Тел.: (044) 253-66-26
Оварiальна (яечникова) ГА - стан, за якого джерелом надлишку андрогеыв е яечники. ЗмЫи в яечниках, як призводять до домшування андрогеыв, можуть бути пов'язаними з пухлинами (андроген-продукук^ пухлини яечникв), а також непухлинними формами оварiальноT ГА (синдром полiкiстозних яечникiв - СПКЯ). На сьогодн вiдомо, що в етюлогп i патогенезi СПКЯ велику роль в^фграе генетична схильысть [2-5]. Спадковий характер виникнення даноТ патолопТ пщтверджуе наявнiсть менструальних та репродуктивних розладiв у сестер та матерiв пацiенток iз СПКЯ. На даний момент проведено безлiч дослщжень з пошуку генетичних механiзмiв, що лежать в основ! пперандрогенп i метаболiчних порушень при СПКЯ. Багато роб^ присвяченi вивченню генiв-кандидатiв, вщповщальних за розвиток симптомокомплексу СПКЯ, що базуються на iснуючих теорiях його патогенезу.
На сьогодн вiдкрито понад 1000 геыв-кандида^в, якi визначають синтез близько 500 специфiчних бiлкiв, вщповщальних за варiабельнi прояви СПКЯ [6].
Вплив полiморфiзмiв певних генiв i синтезованих ними бiлкових продуктiв на кл^чы прояви пперандрогенп при СПКЯ (одного з критерпв дiагностики при фенотипах А, В i С) виявлено при мута^ях у генах CYP11A (ген ферменту вiдщеплення бiчного ланцюга Р450бсс), CYP21A2 i AR (ген рецептора андрогенiв). Гетерозиготнi мутацГТ в генi CYP21A2 призводять до порушення синтезу i дефiциту ферменту 21-гiдроксилази (Р450с21), що вiдiграе велику роль в розвитку вродженоТ
дисфункци кори надниркових залоз i пперандрогени наднирково-залозного генезу [7].
Ген CYP11A лiмiтуe швидкiсть реакци утворення стерощв у яечниках i надниркових залозах. Було доведено, що посилення активностi CYP11A лежить в основi пщвищено''' продукцГ'' андрогенiв.
Вщзначено STR-полiморфiзм (shot tandem repeat) (tttta)n у промоторнiй дiлянцi даного гена, довп алелi якого з числом повторiв бiльше 16 розглядаються як фактор, що обумовлюе розвиток пперандрогени наднирково-залозного та яечникового генезу. Даний полiморфiзм асоцiюеться з пiдвищенням ризику розвитку СПКЯ [8].
На основi дослщження Т. Hickey i ствавт. [9] вивчено вплив полiморфiзму гена рецептора андрогеыв AR. Виявлено, що коротк алелi з числом повторiв менше 22 VNTR (variable number tandem repeat) (CAG)n AR пов'язан з активацiею рецептора, а наявысть великого числа повторiв (>22) - з шактива^ею гена. Таким чином, полiморфiзм AR може призводити до змши чутливостi периферичних тканин до андрогеыв [10]. На сьогоднi полiморфiзм AR вважаеться не самостiйним, а лише додатковим предиктором ризику пперандрогени, осктьки вiдсутнi достовiрнi данi iзольованого впливу полiморфiзму гена рецептора андрогеыв на формування дерматопатГ'' у хворих СПКЯ.
За результатами мiжнародного проекту HapMap (2002) створено каталог однонуклеотидних полiморфiзмiв генома людини i розроблено метод повногеномного пошуку асо^ацш (GWAS - genome-wide association studies). Останнш пов'язаний з дослщженням асоцiацiй мiж геномними варiантами i фенотиповими ознаками, що дозволило виявити велику ктьтсть локусiв, якi визначають полiмор-фний характер спадковостi при СПКЯ. На даний момент проведено два великих повногеномних пошуки асо^ацш (GWAS) предикторiв СПКЯ.
За даними опублкованого в 2011 р. першого дослщження (GWAS-1), Z.J. Chen i ствавт., проаналiзувавши великий спектр генiв, вказують на наявнiсть трьох нових локуав схильностi до захворювання (2p16.3, 2p21 i 9q33.3) [11]. Локус 2p16.3 пов'язаний з генами GTF2A1L i LHCGR. Ген GTF2A1L е специфiчним для клiтин гонад i надал1 визначае морфологiю яечок; експресiя аномально змшеного гена може бути причиною безплщдя. Ген LHCCR кодуе бток-рецептор G лютеМзуючого гормону (ЛГ) i хорiонiчного гонадотропiну (ХГЛ). В яечниках LHCGR експресуеться в клп"инах гранульози на бтьш пiзнiх стадiях преовуляторних
фолiкулiв. Слiд зазначити, що шдукфя LHCGR nÍA час диференцiювання клГтин гранульози забезпечуе вщповщь преовуляторних фолiкулiв на викид ЛГ посеред менструального циклу, що призводить до овуляцГ'' зртого ооциту. Iнактивуючi мутаци гена LHCGR обумовлюють пiдвищену концентрацiю ЛГ у сироватц кровi, збiльшення розмiрiв яeчникiв, олiгоменорею, а також резистентнГсть до ЛГ або ХГЛ i безплщдя. Активуюч! ж мутаци даного гена призводять ттьки до розвитку пперандрогени [12].
Ген DENND1A, розташований на хромосом! 9q33.3, кодуе домен бтка, який зв'язуеться з амшопептидазою-1 ЕПР клГтин як негативний регулятор. Таким чином, вщбуваеться регульований екзоцитоз у клГтинах ппофГзу, що обумовлюе секре-ц!ю гонадотропних гормон!в. Порушення регуляци амшопептидази-1 i внаслщок цього íi' пщвищений вмкт у сироватц! кров! обумовлюють розвиток СПКЯ, що супроводжуеться появою метабол!чного синдрому [13]. DENND1A експресуеться в кл!тинах теки яечникГв i спричинюе розвиток пперандрогени та нерегулярних менструацм.
При фенотипах A, B i С поширеысть метабол!чного синдрому значно вище, ыж при четвертому фенотипi [14]. Якщо дослiджувати прояви метаболiчного синдрому як супутньо'' патологГ'' при СПКЯ, можна видтити гени ферментiв, що беруть участь в продукцГ'' i метаболiзмi ГнсулГну, а також вуглеводному обмЫк За даними лiтератури, кнуе мшисателГтний полГморФГзм гена ГнсулГну VNTR INS, алел! III класу якого пов'язан! з пщвищеною секрецГею ГнсулГну в зв'язку з посиленою експреаею гена, а гомозиготний варГант III/III пов'язаний з ппершсул!нем!ею та ГнсулГнорезистентнГстю у жшок !з СПКЯ [10]. При цьому носшство алелей класу III пов'язане з абдомшальним ожирГнням i призводить до розвитку цукрового дГабету (ЦД) 2 типу.
Ген PPARy2 експресуеться в жировм тканин! i регулюе диференцГювання адипоцитГв i генну експреаю в них. Кр!м того, ген експресуеться i в ß-клГтинах пщшлунково!' залози.
ПолГморфГзм Pro12Ala пов'язаний з ризиком розвитку ожиршня i може модулювати чутливГсть до глюкози й ГнсулГну в оаб !з СПКЯ [13]. Причому з розподту частот вар!ант!в даного гена пацГентки !з СПКЯ з нормальною масою тта Гстотно не в!др!зняються вщ здорових жГнок.
У результат! проведеного великого Свропейського дослГдження GWAS25 було показано, що локус 2p21 генаTHADA, згадуваний вище, е маркером схильност! до ЦД 2 типу i визначае розвиток таких проявГв
метаболiчного синдрому, як шсулшорезистентысть i зниження толерантностi до глюкози [15]. На пiдставi отриманих даних GWAS-1 i проведення нових кл^чних аналiзiв у ходi другого дослщження (GWAS-2) в 2012 р. на додачу до пщтверджених раыше трьох локуав Y. Shi i ствавт. було виявлено 8 нових локуав, пов'язаних i3 СПКЯ: 9q22.32, 11q22.1, 12q13.2, 12q14.3, 16q12.1, 19p13.3, 20q13.2, i другий додатковий предиктор на 2p16.3 (ген FSHR) [16]. Показано, що генетичн варiанти, розташованi в межах штроыв або поблизу геыв, що беруть участь у реалiзацiT' гонадотропних гормонiв (LHCGR i FSHR -визначають вiдповiдь яeчникiв на дю ФСГ), задiянi в передачi сигналiв iнсулiну (INSR) та розвитку СД 2 типу (THADA i HMGA2), контролi зростання i пролiферацiT фолiкулiв (YAP1 i SUMO1P1), факторiв архiтектонiки, необхiдних для ремоделювання хроматину (TOX3), а також у дтянках геному, пов'язаних iз СД 1 типу (RAB5B, SUOX i ERBB3). Дан гени вважаються найбiльш ймовiрними кандидатами розвитку СПКЯ з метаболiчним синдромом або за його вщсутносп.
За даними останнiх дослiджень, ген, пов'язаний з ожиршням (FTO), визначае розвиток ожиршня в дитячому i дорослому вщ в осiб европеоТдноТ раси [17, 18]. Оскiльки ожиршня часто е супутым проявом СПКЯ, це вказуе на можливiсть сптьноТ' генетично'Т схильностi до обох захворювань. Однак характер взаемозв'язку мiж FTO i синдромом залишаеться нез'ясованим, осктьки фенотипы прояви СПКЯ часто плутають iз звичайним збiльшенням iндексу маси тта (1МТ) (тобто у випадках можливого полтшення репродуктивних фенотипiв СПКЯ пкля зниження маси тiла [20]). S. Tan i ствавт., а також I. Kowalska i ствавт. [21] вказують, що середнiй показник зростання 1МТ, пов'язаний з наявнктю алелей FTO, у пацiенток iз СПКЯ бiльше, нiж у здорових жшок.
Attaoua i спiвавт. вщзначають кореляцiю мiж FTO i даним захворюванням, але ттьки у пацкнток з метаболiчним синдромом, якi страждають на ожиршня [22]. Ймовiрно, можливi прояви наявност1 алелей даного гена обмежуються метаболiчними змiнами при СПКЯ. Внаслщок цього предиктори, що визначають 1МТ i е факторами ризику розвитку ожиршня, також можуть вважатися ймовiрними кандидатами для СПКЯ. Сучасш теорп патогенезу СПКЯ доповнен не ттьки дослщженнями геномiки, а й численними роботами в галузi протеомки. В результатi проведеного Guo Dai i Guangxiu Lu дослщження вмкту рiзних бiлкiв у фолiкулярнiй рщиы було виявлено, що iснують вщмшносп мiж
експресieю 32 бiлкiв у жшок Í3 СПКЯ i у здорових жшок з наявнктю пперстимуляцп яечнитв. Було встановлено, що 20 з них пов'язан з клГтинним метаболiзмом i фiзiологiчними процесами. При СПКЯ 13 iз цих бттв активованi в фолiкулярнiй рiдинi, в той час як 7 - шактивованк До активованих бттв належать а1-антитрипсин, аполтопротеш A-I i трансферин. ^м того, аналiз показав, що при СПКЯ значно знижен концентрацп мРНК сериново''' пальмiтотрансферази-2, серин/треонш-протешкшази, кiнази чоловiчих статевих клiтин i проте'''н-2-модулятора автофагп ушкоджених ДНК. Гени, що кодують синтез даних бттв, можуть слугувати кандидатами в бюмаркери для розробки дiагностичних тестiв i терапевтичних методик при СПКЯ.
1снуе багато робп; спрямованих на пошук бiологiчних субстанцiй, на пiдставi яких можливо спрогнозувати розвиток тих чи шших фенотитв СПКЯ. Були знайден асо^а^'Г мiж компонентами сигнального шляху трансформуючого ростового фактора-p (TGF-p) i проявами фенотитв з метаболiчним синдромом. В 'х основi лежить вказiвка на роль TGF-p у тканинному диферен^юваны, гормональнiй регуляцп, клiтиннiй пролiферaцi''', iмуннiй системi i нормальному функцюнуваны м'язово''', жирово''' тканин, а також тканини яечнитв.
Маркером розвитку шсулшорезистентносп може слугувати полiморфiзм гена субстрату рецептора шсулшу-1 (ген IRS1), що е медiатором передачi сигналiв шсулшу як бiлка, який зв'язуе шсулшовий рецептор i внутрiшньоклiтиннi сигнальнi молекули. На основi проведеного A. loannidis i спiвавт. мета-аналiзу було виявлено, що алель Gly972Arg е фактором ризику для СПКЯ, опосередкованого пщвищенням рiвня iнсулiну натще [23].
Р. Christopoulos i спiвавт. повщомляють про зв'язок полiморфiзму гена TCF7L2 i СПКЯ [24]. Транскрипцшний фактор TCF7L2 мае виршальне значення в процес ембрiогенезу i клiтиннiй пролiферaцi''', у тому числi розвитку пщшлунковоТ залози i острiвцiв Лангерганса.
S. Tan i ствавт. виявили асощацю даного гена тiльки з показниками ожиршня (маса тта, 1МТ, обвщ тали) [20]. Багато aвторiв дотримуються думки, що рГзнГ вaрiaнти даного гена обумовлюють схильнкть до формування рГзних фенотипiв [25]. Зокрема, при aнaлiзi 58 SNP TCF7L2 за наявносп полГморфГзму rs4506565 iснуе велика ймовГрнГсть розвитку порушення толерaнтностi до глюкози як одного з проявГв метаболТчного синдрому. Однак
вiдсутнiй взаемозв'язок мiж представленими SNP i становленням спiввiдношення прошсулш/шсулш у жiнок з нормоглiкемieю при СПКЯ.
Останн дослiдження в рiзних етнiчних групах доводять передбачувану роль гена CAPN10 у розвитку СПКЯ. Ген CAPN10 кодуе бiлок кальпашу-10, який е цисте'шовою протеазою, i несе в œ6i локус схильносп до ЦД 2 типу, вщграючи важливу роль у секрецп i ефектах дП' iнсулiну.
A. Gonzalez i ствавт. уперше повiдомляють про iстотний зв'язок мiж CAPN10 i фенотипними характеристиками СПКЯ (в тому чи^ ппер-холестеринемiею i прсутизмом) [26]. Особливiстю полiморфiзму гена UCSNP-4 кальпашу-10 е його асоцiацiя з пщвищеним рiвнем андростендiону i 17-гщроксипрогестерону при фенотипi А. Важливо те, що полiморфiзм даного гена може бути чинником розвитку серцево-судинних захворювань у жшок is СПКЯ при даному фенотип [27].
Пiдсумовуючи вищевикладене, варто зазначити, що зниження рiвня сироваткових глобулiнiв, якi зв'язують аа^ гормони (SHBG), визначае пiдвищений ризик розвитку СПКЯ у жшок, а також iнсулiнорезистентнiсть та ЦД 2 типу [28, 29].
У дослщженнях N. Xita i спiвавт. [30] показано асощащю мiж полiморфiзмом великого числа повторiв алелiв (TAAAA)n (>8 повторiв) i СПКЯ, проте ц данi досi е неоднозначними. Ймовiрно, SHBG впливае на фенотип СПКЯ побiчним шляхом через змiну рiвня бiодоступних андрогенiв у тканях мшенях.
1стотним для розумiння патогенезу СПКЯ е визначення експресп фiбрилiну-3 (ген FBN3), що локалiзуеться виключно в перифолкулярнш стромi на стадп трансформацП' примордiального фолiкула в первинний. При СПКЯ ктьккть перехiдних фолiкулiв у яечниках значно менша порiвняно з нормою, в результат чого значення фiбрилiну-3 у цих тканинах нижче [31]. ^м того, недавне дослщження N. Hatzirodos i спiвавт. показало, що FBN3 експресуеться в стромi яечникв плода в першому тримес^ вагiтностi, коли вiдбуваеться формування фолiкулiв [32]. 1снуе думка, що фiбрилiн-3 реалiзуе свою дiю в перюд внутрiшньоутробного розвитку i впливае на схильнкть до СПКЯ. Таким чином, пщтримуються ранiше висунутi гiпотези про ембрюнальну природу захворювання [33]. N. Raja-Khan i ствавт. уперше довели вплив полiморфiзму FBN3 на сигнальн молекули TGF-p [33].
Нещодавнi генетичн дослiдження СПКЯ показують, що кнуе зв'язок мiж полiкiстозною
морфолог1ею яечникв i експрес1ею певних ген1в у пац1енток. Так, експресiя ZP4 (zona pellucida 4 gene), що кодуе гл^опротеТн екстрацелюлярного матриксу ооцитiв, найбтьш висока в жiнок з фенотипом С (овуляторний СПКЯ з регулярним циклом) та визначае формування великоТ ктькосп зртих фолiкулiв. У частини пацкнток при мутацп в цьому ген визначають хронГчну ановуляцiю i безплiддя [31].
ВИСНОВОК
Таким чином, кнуе взаемозв'язок мГж розвитком i вираженiстю клГнГчних та 6ГохГмГчних проявГв пперандрогенп, а також порушенням вуглеводного обмшу та розвитком метаболiчного синдрому при СПКЯ i наявнiстю генетичних полГморФГзмГв генiв-кандидатiв у даних хворих. Дослщження особливостей СПКЯ в пщлТтковому вц в тому числ1 молекулярно-генетичне тестування (особливо у пацкнток, що мають обтяжений сiмейний анамнез щодо СПКЯ), дозволяе використовувати його як метод скриншгу факторiв, що надалТ сприятимуть розвитку порушень репродуктивного здоров'я.
Л1ТЕРАТУРА
1. Доброхотова Ю.Э., Рагимов З.Э., Ильина И.Ю. и др. Гиперандрогения и репродуктивное здоровье женщины / М.: «ГЭОТАР-Медиа», 2015. - 141 с.
2. ЗелнськаН.Б. Дiагностика та лкування синдрому пол^ктозних яечникв. КлГнГчнГ настанови Ендокринолопчного товариства (2013) // УкраТнський журнал дитячоТ ендокринологи. -2014. - № 3 (11).- С. 39-66.
3. Андреева Е.Н., Веснина А.Ф., Семичова Т.В. и др. Молекулярно-гнетические аспекты патогенеза СПКЯ // Проблемы репродукции. - 2007. - № 7. -С. 29-35.
4. The Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS consensus workshop group. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome (PCOS) // Hum. Reprod. 2004. Vol. 19, N 1. P. 41-47.
5. Sultan C., Paris F. Clinical expression of polycystic ovary syndrome in adolescent girls // Fertil. Steril. 2006. Vol. 86, suppl. 1. P. S6.
6. Franks S., McCarthy M.I., Hardy K. Development of polycystic ovary syndrome: involvement of genetic and environmental factors // Int. J. Androl. 2006. Vol. 29, N 1. P. 278-285.
7. Lukyanova D.M. Molecular genetic aspects of polycystic ovary syndrome phenotypes
development in adolescent girls / Lukyanova D.M., Khaschenk E.P., Buralkina N.A. // Репродуктивное здоровье детей и подростков. - 2015. -№ 5. 015 -С. 46-55
8. Zeti. Azura M.-H., Sarahani H. Construction of a polycystic ovarian syndrome (PCOS) pathway based on the interactions of PCOS-related proteins retrieved from bibliomic data // Theor. Biol. Med. Model. 2009. Vol. 6. P. 18.
9. Neocleous V., Shammas C. Phenotypic variability of hyperandrogenemia in females heterozygous for CYP21A2 mutations // Indian J. Endocrinol. Metab. 2014. Vol. 18, suppl. 1. P. S72-S79.
10.Hickey T., Chandy A., Norman R.J. The androgen receptor CAG repeat polymorphism and X-chromosome inactivation in Australian Caucasian women with infertility related to polycystic ovary syndrome // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002. Vol. 87, N 1. P. 161-165.
11.Chen Z.J., Zhao H., He L. et al. Genome-wide association study identifies susceptibility loci for polycystic ovary syndrome on chromosome 2p16.3, 2p21 and 9q33.3 // Nat. Genet. 2011. Vol. 43, N 1. P. 55-59.
12. Huang M., Wang H., Li J. et al. Involvement of ALF in human spermatogenesis and male infertility // Int. J. Mol. Med. 2006. Vol. 17, N 4. P. 599-604.
13.Olszanecka-Glinianowicz M., Banas M., Zahorska-MarkiewiczB. et al. Is the polycystic ovary syndrome associated with chronic inflammation per se? // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2007. Vol. 133, N 2. P. 197-202.
14.Shroff R., Syrop C.H., Davis W. et al. Risk of metabolic complications in the new PCOS phenotypes based on the Rotterdam criteria // Fertil. Steril. 2007. Vol. 88, N 5. P. 1389-1395.
15.Zeggini E., Scott L.J., Saxena R. et al. Meta-analysis of genomewide association data and large-scale replication identifies additional susceptibility loci for type 2 diabetes // Nat. Genet. 2008. Vol. 40, N 5. P. 638-645.
16.Shi Y., Zhao H., Shi Y. et al. Genome-wide association study identifies eight new risk loci for polycystic ovary syndrome // Nat. Genet. 2012. Vol. 44, N. 9. P. 1020-1025.
17.Scuteri A., Sanna S., Chen W.M. et al. Genome-wide association scan shows genetic variants in the FTO gene are associated with obesity-related traits // PLoS Genet. 2007. Vol. 3, N 7. P. 115.
18.Dina C., Meyre D., Gallina S. et al. Variation in FTO contributes to childhood obesity and severe adult obesity // Nat. Genet. 2007. Vol. 39, N 6. P. 724-726.
19.Goodarzi M.O., Dumesic D.A., Chazenbalk G., Azziz R. Polycystic ovary syndrome: etiology, pathogenesis and diagnosis // Nat. Rev. Endocrinol. 2011. Vol. 7, N 4. P. 219-231.
20.Tan S., Scherag A., Janssen O.E. et al. Large effects on body mass index and insulin resistance of fat mass and obesity associated gene (FTO) variants in patients with polycystic ovary syndrome (PCOS) // BMC Med. Genet. 2010. Vol. 11. P. 12.
21.Kowalska I., Adamska A., Malecki M.T. et al. Impact of the FTO gene variation on fat oxidation and its potential influence on body weight in women with polycystic ovary syndrome // Clin. Endocrinol. 2012. Vol. 77, N 1. P. 120-125.
22. Attaoua R., Ait El Mkadem S., Radian S. et al. FTO gene associates to metabolic syndrome in women with polycystic ovary syndrome // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2008. Vol. 373, N 2. P. 230-234.
23.loannidis A., Ikonomi E., Dimou N.L. et al. Polymorphisms of the insulin receptor and the insulin receptor substrates genes in polycystic ovary syndrome: a Mendelian randomization metaanalysis // Mol. Genet. Metab. 2010. Vol. 99, N 2. P. 174-183.
24.Christopoulos P., Mastorakos G., Gazouli M. et al. Genetic variants in TCF7L2 and KCNJ11 genes in a Greek population with polycystic ovary syndrome // Gynecol. Endocrinol. 2008. Vol. 24, N 9. P. 486-490.
25.Biyasheva A., Legro R.S., Dunaif A., Urbanek M. Evidence for association between polycystic ovary syndrome (PCOS) and TCF7L2 and glucose intolerance in women with PCOS and TCF7L2 // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2009. Vol. 94, N 7. P. 26172625.
26.Gonzales A., Abril E., Roca A. et al. Specific CAPN10 gene haplotypes influence the clinical profile of polycystic ovary patients // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2003. Vol. 88, N 11. P. 5529-5536.
27.Anastasia K., Koika V., Roupas N.D. et al. Association of Calpain (CAPN) 10 (UCSNP-43, rs3792267) gene polymorphism with elevated serum androgens in young women with the most severe phenotype of polycystic ovary syndrome (PCOS) // Gynecol. Endocrinol. 2015. Vol. 31, N 8. P. 630-634.
28.Bendlova B., Zavadilova J., Vankova M. et al. Role of D327N sex hormone-binding globulin gene polymorphism in the pathogenesis of polycystic ovary syndrome // J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. 2007. Vol. 104, N 1-2. P. 68-74.
29.Wickham E.P. 3rd, Ewens KG, Legro R.S. et al. Polymorphisms in the SHBG gene influence serum SHBG levels in women with polycystic ovary
syndrome // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2011. Vol. 96, N 4. P. 719-727.
30.Jordan C.D., Bohling S.D., Charbonneau N..L, Sakai L.Y. Fibrillins in adult human ovary and polycystic ovary syndrome: is fibrillin3 affected in PCOS // J. Histochem. Cytochem. 2010. Vol. 58, N 10. P. 903915.
31.Hatzirodos N., Bayne R.A., Irving-Rodgers H.F. et al. Linkage of regulators of TGF-beta activity in the fetal ovary to polycystic ovary syndrome // FASEB J. 2011. Vol. 25, N 7. P. 2256-2265.
32.Raja-Khan N., Kunselman A.R., Demers L.M. et al. A variant in the fibrillin-3 gene is associated with TGF-beta and inhibin B levels in women with polycystic ovary syndrome // Fertil. Steril. 2010. Vol. 94, N 7. P. 2916-2919.
33.Meczekalski B., Nawrot R., Nowak W. et al. Study on the zona pellucida 4 (ZP4) gene sequence and its expression in the ovaries of patients with polycystic ovary syndrome // J. Endocrinol. Invest. 2015. Vol. 38, N 7. P. 791-797.
РЕЗЮМЕ
Генетичш чинники розвитку оварiальноï пперандрогени у жшок
Л.М. Семенюк, М.€. Яроцький
В оглядi наведено аналiз лп"ературних даних про класифка^ю пперандрогенних захворювань у жшок, генетичн фактори схильносп до формування рiзних фенотитв СПКЯ i метаболiчного синдрому у цих хворих, ïx вплив на статеву приналежнкть, становлення менструальной i реалiзацiю репродуктивной функцп даного контингенту па^етчв.
Ключовi слова: пперандрогеыя, метаболiчний синдром, гени схильносп.
РЕЗЮМЕ
Генетические факторы развития овариальной гиперандрогении у женщин Л.Н. Семенюк, Н.Е. Яроцкий
В обзоре приведен анализ литературных данных о классификации гиперандрогенных заболеваний у женщин, генетических факторах предрасположенности к формированию различных фенотипов СПКЯ и метаболического синдрома у этих больных и их влиянии на половую принадлежность, становление менструальной и реализацию репродуктивной функции данного контингента пациентов.
Ключевые слова: гиперандрогения, метаболический синдром, гены предрасположенности.
SUMMARY Genetic factors responsible for ovarian hyperandrogenism in women L.N. Semenyuk, N.E. Yarotsky
The review provides an analysis of published data on the classification of hyperandrogenic diseases in women, the genetic factors predisposing to the formation of different phenotypes of PCOS and metabolic syndrome in these patients and their impact on gender, onset of the menstrual cycle and reproductive functionin the patient population.
Key words: hyperandrogenism, metabolic syndrome, susceptibility genes.
Дата надходження до редакц'И 18.04.2016 р. Кл^чна ендокринолопя та ендокринна xiрургiя 2 (54) 2016
