CC BY
48
0 ■ gj ® Огляд л^ератури
/Literature Review/
International journal of endocrinology
УДК 618.11-006-2-031.14-07:616-056.53 DOI: 10.22141/2224-0721.13.5.2017.110027
Сорокман Т.В., Сокольник С.В., Молдован П.М., Попелюк Н.О.
ВДНЗ Укра1ни «Буковинський державний медичний ун1верситет», м. Черн1вц1, Украна
Нормогонадотропна OBapi^bHa недостатнгсть у пiдлiтковому в!ц!
л ш V II V к
(огляд лiтеpатуpи и к^жчнии випадок)
For cite: Mezhdunarodnyi Endokrinologicheskii Zhurnal. 2017;13:366-73. doi: 10.22141/2224-0721.13.5.2017.110027
Резюме. Мета огляду — анал'з даних лтератури щодо нормогонадотропоÏ овар'ально)' недостатност'1 в п'щл'пковому вщ1. Наведено дан огляду лтератури та клмчний випадок нормогонадотропно) овар'ально)' недостатност'1 в д1вчинки 16 роюв. Видлен основнi кл'н'чно-лабораторнi та генетичнi критерп'. Проведений огляд науковоÏ лтератури за ключовими словами «нормогонадотропна овар'альна недостатн'ють», «ароматаза», «молекулярна д1агностика», «синдром полкстозних. яечниюв», «пщлтки», «кл'1н'1чн'1 випад-ки» з використанням PubMed як пошуковоÏ системи. Беручи до уваги дослдження, проведенi за останн 15 роюв, проанал'зували тези 256 статей. Критерй для в'щбору статей для досл'щження — тсний зв'язок з темою. Бльш детально вивчено результати дослджень, висвiтленi в 34 статтях.. Оскльки в п'1дл'1тковому в:ц: можуть проявлятися деяк особливост синдрому полШстозних. яечниюв, рекомендуеться застосовува-ти лише основн': критерп для встановлення д':агнозу в тдл'тковому в 'щ 'г. пперандрогенн'ють, олгоменорея та морфолопчн'1 змни яечниюв. Найчастшими кл!н!чними проявами дефциту ароматази овар'шльних фо-л'кул'в е опсоменорея та андрогензалежна дермопаш, а генотипом за геном CYP19 ((TTTA)n пол'мор-ф!зм) — (TTTA)7(TTTA).
Ключовi слова: нормогонадотропна овар'альна недостатн'ють; ароматаза; синдром пол'к'ютозних. яеч-ниюв; пдлтки
Нормогонадотропна оварiальна недостатшсть (НОН) — форма оварiальноI недостатносп, що характеризуемся незмшним базальним рiвнем фолжулостимулюючого гормону (ФСГ) у кровь За даними ВООЗ [1], поширешсть НОН становить 85 % вщ уих порушень функцп яечниюв. До за-хворювань, що найчастше призводять до розви-тку НОН, ввдносять синдром полтстозних яеч-ниюв (СПЯ), ендометрюз, уроджену гшерплазш кори надниркових залоз, автоiмунний оофорит, хрошчний сальтнгоофорит, уроджений та набу-тий гшотиреоз, гшерпролактинемш [2], супутню патологш (ожиршня, цукровий дiабет, дефщит маси тша тощо) [3].
СПЯ — клжчний симптомокомплекс, що роз-виваеться на тлi ендокринних порушень i харак-теризуеться особливими структурними змшами яечникiв. Формування цього синдрому в дiвчаток частiше пов'язане з перюдом статевого дозрiван-ня й розтягнуте в чась У зв'язку з цим у дитячш
гшекологп доцiльнiше використовувати термiн «СПЯ, що формуеться». СПЯ — гетерогенне за-хворювання. До цього часу багато питань етю-логп й патогенезу СПЯ залишаються остаточно не вивченими. Ввдповщно до сучасних уявлень, СПЯ належить до мультифакторних сташв, рiз-номанiття клiнiчних та бiохiмiчних проявiв яко-го зумовлено впливом рiзних екзо- i ендогенних факторiв [4, 5]. Омейне накопичення випадкiв СПЯ спонукало до активного пошуку генетичних маркерiв захворювання. Показано, що захворю-вання спостертаеться у 20—40 % родичок першо-го ступеня спорiдненостi оиб iз СПЯ, що набага-то бшьше, нiж у загальнiй популяцп (4—6 %) [6]. У дослщженнях близнюкiв, конкордантних щодо СПЯ, виявлений взаемозв'язок клжчних про-явiв захворювання з генетичними факторами, що вказуе на генетичну природу деяких проявiв захворювання зi значним впливом чинниюв до-вкiлля [7]. Вважаеться, що вплив несприятливих
© «Мiжнародний ендокринолопчний журнал», 2017 © «International Journal of Endocrinology», 2017
© Видавець Заславський О.Ю., 2017 © Publisher Zaslavsky O.Yu., 2017
Для кореспонденцп: Сорокман Тамта Василiвна, доктор медичних наук, професор, кафедра педiатрií та медичноТ генетики, Вищий державний заклад УкраТ'ни «Буковинський державний медичний уыверситет», пл. Театральна, 2, м. Черывць 58002, УкраТ'на; е-mail: [email protected] For correspondence: Tamila V. Sorokman, MD, PhD, Professor, Department of pediatrics and medical genetics, Higher State Education Institution of Ukraine "Bukovinian State Medical University", Theatralna sq., 2, Chernivtsi, 58002, Ukraine; е-mail: [email protected]
факторiв на плiд у перюд внутрiшньоутробного розвитку може призводити до формування фенотипу СПЯ. До цього часу клжчш дослщження не тдтверджують ролi надлишку тестостерону в перюд внутршньоутробного розвитку людини в ге-незi СПЯ [8]. Потенцшш механiзми патогенезу СПЯ подаш на рис. 1. За щею моделлю основний контролер частоти впливу пубертатного гонадо-тропiн-рилiзинг-гормону (Gonadotropin-releasing hormone, GnRH) залежить вiд стану сну. «Вхвдш сигнали» дуже чутливi до негативного зворотного зв'язку з боку прогестерону. Проте чутливють до негативного зворотного зв'язку зменшуеться вна-слвдок нормального статевого дозрiвання (тдви-щення концентрацп тестостерону), що дозволяе поступово збшьшувати частоту впливу.
Висока концентращя прогестерону може змен-шитися, а гiперандрогенемiя може збiльшуватися вiдповiдно до тривалост сну. Коли нейроендо-кринне статеве дозрiвання розпочинаеться в умо-вах гшерандрогенп, частота впливу GnRH досить швидко пiдвищуеться через андроген-шдуковану стiйкiсть до негативного зворотного зв'язку з прогестероном. Отже, таю дiвчата не проходять через стадш низь^ частоти iмпульсiв GnRH тд час пробудження та висо^ частоти впливу GnRH гад час сну.
Спектр клжчних проявiв залежить вiд вiку, наявност ожирiння й метаболiчних порушень [10, 11]. Манiфестацiя СПЯ найчастiше ввдбу-ваеться в пiдлiтковому або ранньому репродуктивному вщ, коли тсля своечасного менархе не встановлюеться регулярний менструальний цикл i формуеться опсоменорея [12]. Проте порушення менструального циклу не е облтатною ознакою СПЯ, оскiльки навiть при регулярних менструащ-ях можлива ановуляцiя, що е причиною безплвд-ностi. Клжчш ознаки гшерандрогенемп (прсу-тизм, акне, себорея й алопецiя) спостерiгаються приблизно в 40 % пащенток.
1снуе припущення, що порушення росту фо-лiкула при СПЯ зумовлено дефщитом ароматази в клiтинах гранульози, що виникае через над-лишок 5-альфа-редуктази в тканинах яечника. Важливим мехашзмом порушення диференщю-вання клiтин гранульози антральних фолiкулiв та ii низь^ ароматазноi активностi при СПЯ е гшерпродукщя лютежзуючого гормону (ЛГ) гiпофiзом, що призводить до порушення росту й дозрiвання домiнантного фолiкула, кiстозноi атрезп антральних фолiкулiв, а також тдвищен-ня секрецп андрогенiв клггинами теки з потенщ-юванням юстозних змiн в яечниках. Пiдвищення продукцп ЛГ та iнсулiноподiбного фактора росту 1 (1ФР-1) пiд впливом гшершсулшемп призводить до збiльшення пролiферативноi активностi клiтин внутрiшньоi теки фолжула й посилення синтезу андрогенiв [13]. Надлишок шсулшу спри-яе передчаснш лютетзацп фолiкулiв за допомо-гою зниження ФСГ-iндукованоi диференщацп клiтин гранульози [14]. Крiм того, гiперпродукцiя
антимюллерова гормону (АМГ) клiтинами гранульози фолiкулiв при СПЯ протидie ефектам ФСГ у малих антральних фолжулах, що призводить до дефщиту естрогешв, незважаючи на достатню бiодоступнiсть ФСГ [15].
З огляду на пол^еншсть СПЯ перспектив-ним напрямком залишаеться вивчення ролi ге-нiв-кандидатiв. У даний час активно вивчаеться участь гешв, залучених в стерощогенез у яечниках, гешв, вiдповiдальних за дш гормонiв гшофь за, синтез i дiю iнсулiну, метаболiзм вуглеводiв, а також медiаторiв запалення [16]. Ген CYP11A кодуе ферменти Р450scc i каталiзуе перетворення холестерину в прогестерон i розглядаеться як ген-кандидат гшерандрогенемп при СПЯ. Докази асо-щацп локусу CYP11A з СПЯ суперечлив^ i резуль-тати вiдрiзняються в рiзних популяцiях жшок [17]. В одному з найбшьших дослiджень, присвячених вивченню ролi полiморфiзмiв цього гена в пато-генезi СПЯ, не було виявлено зв'язку мiж його VNTR-полiморфiзмом i шдвищеною частотою розвитку СПЯ [18].
Даш лггератури переконливо демонструють важливу роль 5-альфа-редуктази в патогенезi СПЯ. Цей фермент каталiзуе перетворення тестостерону в дипдротестостерон. У дослiдженнi, проведеному за участю 287 ж1нок iз СПЯ, проде-монстровано зв'язок мiж полiморфiзмом генiв, що кодують iзоформи 5-альфа-редуктази (SRD5A1 i SRD5A2), i схильнiстю до розвитку СПЯ [19].
У патогенезi СПЯ також вивчаеться роль гена, що кодуе рецептори андрогешв. Виявлено, що зменшення числа CAG-повторiв в екзонi цього гена призводить до збшьшення активностi андрогешв у периферичних тканинах, що клжчно ви-ражаеться в розвитку в жшки синдрому андроге-нозалежних дермопатш.
Передбачаеться, що полiморфiзм у геш рецептора iнсулiну (INSR) е маркером, що призводить до розвитку СПЯ та шсулшорезистентносл (1Р). Особливий iнтерес становить полiморфiзм тиро-зинкiнази INSR (екзон 17-21), оскшьки мутацп в цiй дiлянцi пов'язаш з помiрною гшершсулше-мiею та 1Р [20].
Дослiдження показали, що зниження рiвня си-роваткового глобулшу, який зв'язуе статевi стеро-вди (ГЗС), асоцiйоване з ризиком розвитку СПЯ. Було показано, що наявшсть (TAAAA) полiмор-фiзму пентануклеотидного повтору в промоторнш дiлянцi впливае на ефектившсть транскрипцп ГЗС, що призводить до зниження рiвнiв сироват-кового ГЗС [21].
Встановлено зв'язок м1ж цистеш-протеазою ш-сулiну (калпаш-10, особливо комбiнацiя гаплоти-пiв 112 i 121, що складаються з трьох полiморфiз-мiв - UCSNP-43, -19 i -63) та наявнiстю СПЯ [22].
Продуктом гена CYP19 е ароматаза, за допо-могою яко! здiйснюеться конверсiя андрогенiв у естрогени. Перетворення андрогешв у естроге-ни вщбуваеться пiд впливом ферментного комплексу ароматази, що складаеться з гемопротетв
А
о п.
<и
I-
и
о
I-
и
Б
Препубертатний перюд
(стадiя 1 за шкалою Таннера, стадiя 2 можлива у дiвчаток з ожирiнням)
12:00 16:00 20:00 00:00 04:00 08:00 12:00 16:00
Час (год)
Початок нейроендокринного статевого дозр'1вання Р1ВЕНЬ ДНДРОГЕН1В У НОРМ!
Раннiй
пубертатний перюд
(включаючи тзню стадiю 1 за шкалою Таннера)
Г1ПЕРАНДРОГЕНЕМ1Я
Середшй
пубертатний перюд
(перименархеальний)
ni3Hrn
пубертатний перюд
(стадiя 4-5 за шкалою Таннера; пiзня фол^лярна фаза)
12:00 16:00 20:00 00:00 04:00 08:00 12:00 16:00
сон
шж ш ш
жш ш шж
Час (год)
Час (год)
Рисунок 1. Потен^йт мехашзми патогенезу СПЯ (Christopher R., McCartney [9]): А) модель робочоi ппотези щодо контролю частоти iMnynbciB гонадотропiн-рилiзинг-гормону тсля настання нейроендокринного пубертатного пероду; Б) зм'1на частоти впливу лютеМзуючого гормону в ритмi «день-шч» у нормальних та
пперандрогенних д'вчат перипубертатного перюду
ХОЛЕСТЕРИН
HO
P450scc
StAR
CH,
C=O
P450c17
CH,
C=O
3ß-HSD-2
HO
ПРЕГНЕНОЛОН
CH3
C=O
— OH
HO
P450c17
17-ОН-ПРЕГнЕнолон
HO
ДЕГ1ДРОЕП1АНДРОСТЕРОН
ПРоГЕСТЕРон
OH
3ß-HSD-2
P450c17
0 17-ОН-ПРОГЕСТЕРОН
OH
17ß-HSD-1
АНДРОСТЕНД1ОН
ТЕСТоСТЕРон
P450arom
P450arom
17ß-HSD-1
HO
ЕСТЕРон
HO
ЕСТРАД1ОЛ
Рисунок 2. Синтез стеро'щних гормонв (Nothnick W.B., 2011 [25]) Примтка: StAR — стеродогенний гострий регуляторний блок.
Р450 i флавопроте!шв нжотинамщаденшнуклео-тидфосфату у вщновленш формi (НАДФ-Н) ре-дуктази. Це бшок ендоплазматичного ретикулу-му, що вiдповiдаe за передачу ввдновлювальних еквiвалентiв вiд НАДФ-Н до будь-яко! форми мь кросомального цитохрому Р450, з якою BiH всту-пае в контакт [23]. На вщмшу вiд редуктази, яка може бути продуктом лише одного гена, цитохром Р450агот е членом надродини гешв. Вона в да-ний час мютить понад 220 членiв, що належать до 36 родин. Ароматаза — одноланцюговий про-те!н, що складаеться з 419 амшокислот i каталiзуе 3 рiзнi реакцп в одному активному ^mpi [24]. Фiзiологiчним субстратом ароматази е андрос-тендюн, тестостерон i 16a-гiдрокситестостерон, якi перетворюються в естрон, 17p-естрадiол, i 17р, 16a-естрiол, вiдповiдно. Ця реакцiя називаеть-ся ароматизацiею, оскiльки вiдбуваеться приед-нання кисню з утворенням фенольного кшьця, характерного для естрогенiв (рис. 2). У недавшх дослiдженнях було показано, що фермент та-кож здатний перетворювати дигiдротестостерон у 19-пдрокси- i 19-оксопохiднi, а також у нестеро-!дш продукти в результат втрати 19-метилгрупи.
В органiзмi людини експресiю ароматази i, отже, синтез естрогешв виявлено в багатьох тканинах i органах. До них належать яечники та яеч-ка, плацента, печшка, жирова тканина, хондро-цити i остеобласти юстки, гладкi м'язи судин, а також численш дiлянки головного мозку, у тому чи^ деякi дiлянки гшоталамуса, лiмбiчноI систе-ми i кори великих твкуль. Ген, що кодуе аромата-зу (CYP19A1), знаходиться на довгому плечi 15-! хромосоми (15q21.2) з напрямком транскрипцп, орiентованим вщ теломери до центромери. Бiлок кодуе дшянку гена, що мiстить екзони з другого по десятий [26]. В яечниках ароматаза експресуеться кл^инами гранульози преовуляторних фолжу-лiв i клiтинами жовтого тiла. Недиференцiйованi кл™ни гранульози преантральних фолiкулiв не експресують ароматазу [27]. Зростання й дозрь вання фолiкулiв вiд преантрально! до преовуля-торно! стадп супроводжуеться диференщащею зернистих клiтин i iндукцiею експресп ароматази, що стимулюеться ФСГ. Шсля овуляцп ввдбу-ваеться швидке пригнiчення експресп ароматази у мiру того, як зернистi клiтини диференцшються в лютешовь У преовуляторних фол^лах градiент експресп ароматази найбiльш високий у клгги-нах зовшшньо! оболонки фолжула, але повшс-тю ввдсутнш у клiтинах кумулюса. У даний час фiзiологiчний сенс тако! диференцшовано! експресп! залишаеться не з'ясованим. Виявлено, що в кл^инах кумулюса експре^ ароматази при-гнiчуеться специфiчними факторами, такими як кiстковий морфогенетичний бшок-15 (BMP 15) i фактор росту й диференщювання 9 (GDF9) [28]. Роль шпбуючого впливу цих факторiв була про-демонстрована на моделях GDF9-дефiцитних мишей, у яких спостерпалася передчасна iндукцiя ароматази в преантральних фолжулах [29]. Отже,
негативний вплив ростових факторiв i стимулю-ючий ефект ФСГ визначають градieнт експресп ароматази в кл^инах гранульози преовуляторних фолiкулiв.
Експресiя ароматази в преовуляторних фоль кулах приводить до тку секрецИ ЛГ, що викликае овуляцiю. Отже, своечасна експреая ароматази в яечниках визначае автокринну регулящю фоль кулогенезу, ендокринного контролю цикл1чних процесiв, що вiдбуваються в жшочш репродук-тивнiй системi, i координацш секрецИ гонадотро-пiнiв.
У яечниках субстратом для ароматази е андро-гени кл1тин теки фолжула. Андрогени, що ви-робляються кл^инами теки, також беруть участь у регуляцп цього ферменту. У дослвдженнях про-демонстровано, що тестостерон стимулюе експре-с1ю ароматази за вщсутносп ФСГ [30].
Описано дев'ять вар!ант!в першого екзо-ну. Ц1 альтернативш варiанти першого екзону транскрибуються тканинноспециф!чними промоторами, а сплайсинг РНК ввдбуваеться на ви-падковому акцепторному сайт другого екзону. Отже, мРНК мютить специфiчний 5'-кiнець, але кодуеться пею ж д1лянкою гена, i, отже, бшок 1з 503 амшокислот не змшюеться. З'-нетрансльо-вана дшянка гена м1стить пол1(А)д1лянку й по-сл1довн1сть змiнноï довжини. Окремi потенцшш регуляторнi посл1довност1 описанi в 5'-кшщ гена, вони включають сайти зв'язування нейтрофш/ш-терлейкiн-6, активатор бiлка 1, стеровдогенного фактора 1, що трансформуе ростовий фактор бета (TGF-p) у промотор1 (Р) II, i деяю 1нш1 [31]. Велика юльюсть негативних регуляторних дшянок також описана в 5'-кшщ, особливо м1ж екзонами I.6 i I.3. Вони чинять гальм!вний вплив на тран-скрипц1ю гена, але ïх фактичне значення в при-родних умовах до цього часу не з'ясовано. Отже, транскрипц!я CYP19A1 регулюеться комплек-сним впливом тканинноспециф!чних факторiв. У р1зних тканинах, як правило, транскрипц!я гена вiдбуваеться з використанням р!зних промотор1в. Найбiльш активний промотор PII в основному виявляеться в яечниках.
Сучасш досягнення молекулярноï генетики дозволили уточнити функщональну роль ароматази шляхом вивчення пол!морфних варiантiв i мутацш гена CYP19A1. У даний час у лггератур! в1дом1 к!ль-ка гешв, що вщновлюють ДНК, i, як продукти цих гешв, певш пол!морф!зми, що зм1нюють активнiсть бшюв. Визначено зв'язок м1ж XRCC1 Arg194Trp, XRCC1 Arg399Gln, APE1 Asp148Glu та полшепти-дами XPD Lys751Gln з метою уточнення патогенезу СПЯ. Вщзначено, що частота мутантноï алел! (Glu) та частота генотипу гомозиготного мутанта (Glu/Glu) була вищою в пашенток !з СПЯ [32].
Першi симптоми захворювання проявляються ще до народження дитини розвитком прогресу-ючоï вiрилiзацiï матерi (вугр1, зниження тембру голосу, гiпертрофiя клiтора) через неможливiсть ароматизацИ андрогешв у плацентi. Ц1 симптоми
поступово зникають пiсля пологiв. При нульовш активностi ароматази в плодово-плацентарному комплекс початок маскулжзацп матерi ввдзна-чено на 12-му тижнi ваптносп, у разi збереження близько 1 % ароматазно! активностi подiбнi прояви не спостертаються. Клiнiчна картина у хво-рих жшочо! стат (карiотип 46, ХХ) залежить вщ активностi даного ферменту й виражаеться вну-трiшньоутробною вiрилiзацiею рiзного ступеня тяжкосп, гiпергонадотропним гiпогонадизмом, недорозвиненням вторинних статевих ознак, пер-винною аменореею, безплщшстю. Надалi вияв-ляються юстозш змiни в яечниках, прогресуюча втрата юстково! маси, а також ознаки метаболiч-ного синдрому. Крiм дефщиту ароматази, у лгге-ратурi описано кшька сiмейних випадкiв синдрому надлишку естрогенiв унаслiдок пщвищенох експресп ароматази [33]. Цей синдром характеризуемся тяжкою препубертатною гiнекомастiею у хлопчиюв, передчасним статевим дозрiванням, у дiвчаток — збiльшенням матки й порушеннями менструального циклу.
До цього часу описано понад 1080 рiзних гене-тичних полiморфiзмiв гена CYP19A1. Бiльшiсть iз них е поодинокими нуклеотидними полiморфiз-мами (SNP), що присутнi в некодуючш дiлянцi гена. 6 тшьки 4 види SNP, що не впливають на ак-тивнiсть ароматази: Trp39Arg i Thr201Met, а також SNP, якi зменшують и актившсть — Arg264Cys i Met364Thr [34]. Найбшьше дослiджений поль морфiзм в штрош IV у виглядi мжросател^них (TTTA)n повторiв, а також полiморфiзм ТСТ з де-лецiею трьох нуклеотвддв у цьому ж штрош.
Найчастшим генотипом за геном CYP19 ((TTTA)n полiморфiзм) у хворих iз низькою аро-матазною активнiстю фолiкулiв е (TTTA)7(TTTA), що дозволяе припускати генетичну зумовлешсть дефiциту ароматази антральних фолiкулiв. Дефь цит ароматази антральних фолiкулiв на початку менструального циклу (до швдацп домiнантного фолiкула) виявляеться у 26,3 % хворих iз нормого-надотропною ановуляцiею. Найчастiшими клжч-ними проявами дефiциту ароматази оварiальних фолiкулiв е опсоменорея (70 %), андрогенозалеж-на дермопатiя (60 %) i надлишкова маса тiла (28 %).
Наводимо клШчний випадок нормогонадо-тропно! оварiальноi недостатностi з дефщитом ароматази та синдромом полiкiстозних яечниюв у дiвчинки 16 рокiв. З анамнезу вщомо, що дитина вщ першо! вагiтностi у 18^чно! матер^ яка пере-бiгала на ™ хронiчного пiелонефриту, дифузного зоба I ступеня. Неодноразово л^валась стацю-нарно у вщщленш патологи вагiтних. Пд час ва-гiтностi виникли вугр^ зниження тембру голосу, гiпертрофiя клггора, усi ознаки регресували тс-ля полопв. Пологи першi, у термж 39—40 тиж-нiв гестаци шляхом кесарського розтину. Маса при народженш 2200 г, довжина 48 см, ощнка за шкалою Апгар 7/8 балiв. Через добу на ™ гшо-тонli, гiпорефлексli спостерiгались генералiзо-ванi тонiко-клонiчнi судоми, напади апное, що
потребувало проведення штучно! вентиляцп ле-гень, яка тривала 5 дшв. Неврологом запiдозрено енцефалiт (спастичний тетрапарез, бульбарний синдром), однак при лабораторно-шструмен-тальному дослвдженш (дiагностична люмбальна пункцiя, комп'ютерна томографiя головного моз-ку) дiагноз не пiдтверджено. У динамвд спостере-ження нечастi зригування, при оглядi зовнiшнiх статевих оргашв — незначна гiпертрофiя клiтора. Проводилося обстеження щодо вродженого адре-ногештального синдрому. Оскiльки класичнi клiнiко-лабораторнi ознаки ще! патологli (зригування, блювання, ввдсутшсть прибавки в масi, електрол^ш порушення, нормальнi показники калiю та 17-пдроксипрогестерону) не виявлено, дiагноз не виставлявся. У подальшому дитина роз-вивалася вiдповiдно до вiку. Менархе в 14,5 року. З 11 роюв спостертаються помiрне збiльшення клiтора, надлишок маси тша, гiрсутизм, акне. По-рушення менструального циклу — опсоменорея. З шдозрою на гiпоталамiчний синдром пубертатного вжу направлена на консультащю дитячого ендокринолога. При оглядi звертали на себе увагу ознаки прсутизму (гiрсутний iндекс 15) i вiрилi-зацli (рiст волосся на грудях, жживоп, внутрiшнiй поверхнi стегон, збшьшення ширини плечей, множиннi ву^ на шкiрi обличчя, спини, плечей 1—11 ступеня). Порушення жирового обмшу з рiвномiрним розподiлом тдшюрно! жирово! клiтковини. При бiохiмiчному дослвдженш кро-вi — пiдвищення в сироватщ кровi рiвня триглiце-рвддв, лiпопротеlдiв низько! щiльностi, зниження рiвня лiпопротеlдiв високо! щiльностi; порушення толерантносп до глюкози, пiдвищення рiв-ня iнсулiну. Рiвнi 17-ОН-прогестерону, ДГЕА i ДГЕА-С у кровi не змшеш Гормональний про-фiль (другий день циклу): рiвень ФСГ — 4,5 МО/л (норма 1,8-11,3 МО/мл), ЛГ — 5,9 МО/л (норма 1,1-3,8, МО/л), коефвдент ЛГ/ФСГ — 1,3, естра-дюл — 150,7 пмоль/л (норма 68-1269 пмоль/л), пролактин — 316,3 мМО/л (норма 67-726 мМО/л), тестостерон — 1,6 нмоль/л (норма 0,45-3,75), вшьний тестостерон 7,0 пмоль/л (норма 5,58,7 пмоль/л), антимюллерiв гормон — 8,3 нг/мл (норма 4-6,8 нг/мл), прогестерон — 6,2 нмоль/л (норма 45,8-53,5 нмоль/л). Ультразвукове досль дження оргашв малого таза: поздовжнш розмiр матки 4,6 см, саптальний розмiр матки 3,6 см, поперечний розмiр матки 3,8 см, об'ем правого яечника 14,7 см3, об'ем лiвого яечника 13,7 см3, кшьюсть антральних фолiкулiв — 20, гiперплазiя строми (> 25 % обсягу), > 10 атретичних фолiкулiв дiаметром 5-8 мм, розташованих по периферп пад потовщеною капсулою, середнш розмiр фолiку-ла 3,8 мм, максимальний розмiр фолiкула 8,3 мм. Рентгенолопчна остеоденситометрiя — ознаки початково! остеопенil хребта. За результатами проведеного обстеження виставлено дiагноз: синдром полтстозних яечникiв. Нормогонадотроп-на оварiальна недостатнiсть. Дефiцит ароматази (CYP19:(TTTA)7(TTTA)11).
Отже, аналiз цього клiнiчного випадку сввд-чить про складнiсть своечасно! дiагностики НОН з дефiцитом ароматази. Найчастшими клжч-ними проявами дефiциту ароматази оварiальних фолiкулiв е опсоменорея та андрогенозалежна дермопатя. При ультразвуковому дослвдженш ви-являеться збiльшення об'ему яечниюв та кшькос-тi антральних фолiкулiв iз зменшенням розмiрiв фолiкулiв, що супроводжуеться пiдвищенням ЛГ, АМГ на другий день менструального циклу. При цьому вмют естрадюлу i ФСГ у сироватщ кровi хворих iз дефiцитом ароматази фолiкулiв не ввд-рiзняеться вiд вiдповiдних показникiв у здорових дiвчаток. Збереження фiзiологiчного базального рiвня естрогенiв у кровi хворих iз дефiцитом ароматази дозволяе вважати, що збшьшення когорти антральних фолiкулiв спрямовано на пiдтримку продукцп естрогенiв яечниками в кiлькостi, що перешкоджае розблокуванню функцп гiпофiза й розвитку гшергонадотропно! оварiальноI недо-статносл. За даними лiтератури можна припус-кати генетичну зумовленiсть дефiциту ароматази антральних фолiкулiв.
Конфлiкт штереав. Автори заявляють про вщ-сутнiсть конфлжту iнтересiв при пiдготовцi дано! статт.
References
1. National Collaborating Centre for Women's and Children's Health. Fertility: assessment and treatment for people with fertility problems. London (UK): RCOG Press; 2004 Feb. PMID: 21089236.
2. Weiss RV, Clapauch R. Female infertility of endocrine origin. Arq Bras Endocrinol Metabol. 2014 Mar;58(2):144-52. doi: 10.1590/0004-2730000003021. PMID: 24830591.
3. Serhienko MYu, Yakovleva EB, Mironenko DM. Diagnosis and Treatment of Polycystic Ovary Syndrome in Pediatric Gynaecology. Mezhdunarodnyi Endokrinologicheskii Zhurnal. 2015;2(66):158-61. (in Russian).
4. Dumitrescu R, Mehedintu C, Briceag I, Purcarea VL, Hudita D. The Polycystic Ovary Syndrome: An update on metabolic and hormonal mechanisms. J Med Life. 2015 Apr-Jun;8(2):142-5. PMID: 25866568.
5. Setji TL, Brown AJ. Polycystic ovary syndrome: update on diagnosis and treatment. Am J Med. 2014 0ct;127(10):912-9. doi: 10.1016/j.amjmed.2014.04.017.
6. Welt CK, DuranJM. The Genetics of Polycystic Ovary Syndrome. Semin Reprod Med. 2014 May; 32(3): 177-82. doi: 10.1055/s-0034-1371089.
7. Kosova G, Urbanek M. Genetics of the polycystic ovary syndrome. Mol Cell Endocrinol. 2013 Jul 5;373(1-2):29-38. doi: 10.1016/j.mce.2012.10.009.
8. Chen ZJ, Shi Y. Polycystic ovary syndrome. Front Med China. 2010 Sep;4(3):280-4. doi: 10.1007/s11684-010-0098-2.
9. Raicevic M, Saxena AK. Asynchronus bilateral ovarian torsions in girls-systematic review. World JPediatr. 2017 Jun 22. doi: 10.1007/s12519-017-0052-3.
10. Azziz R, Dumesic D, Goodarzi M. Polycystic ovary syndrome: an ancient disorder?Fertil Steril. 2011 Apr;95(5):1544-8. doi: 10.1016/j.fertnstert.2010.09.032.
11. Carmina E. Obesity, adipokines and metabolic syndrome in polycystic ovary syndrome. Front Horm Res. 2013;40:40-50. doi: 10.1159/000341840.
12. Carmina E, Oberfield SE, Lobo R.A. The diagnosis of polycystic ovary syndrome in adolescents. Am J Obstet Gynecol. 2010Sep;203(3):201.e1-5. doi: 10.1016/j.ajog.2010.03.008.
13. Ben-Shlomo I, Younis JS. Basic research in PCOS: are we reaching new frontiers? Reprod Biomed Online. 2014 Jun;28(6):669-83. doi: 10.1016/j.rbmo.2014.02.011.
14. Homburg R, Ray A, Bhide P, et al. The relationship of serum anti-Mullerian hormone and polycystic ovarian morphology and polycystic ovary syndrome: a prospective cohort study. Hum Reprod. 2013Apr;28(4):1077-83. doi: 10.1093/humrep/det015.
15. Corbett S, Morin-Papunen L. The Polycystic Ovary Syndrome and recent human evolution. Mol Cell Endocrinol. 2013 Jul 5;373(1-2):39-50. doi: 10.1016/j.mce.2013.01.001.
16. Welt CK, Duran JM. Genetics of polycystic ovary syndrome. Semin Reprod Med. 2014 May;32(3):177-82. doi: 10.1055/s-0034-1371089.
17. Insenser M, Escobar-Morreale HF. Proteomics and polycystic ovary syndrome. Expert Rev Proteomics. 2013 Oct;10(5):435-47. doi: 10.1586/14789450.2013.837665.
18. Gharani N, Waterworth DM, Batty S, et al. Association of the steroid synthesis gene CYP11a with polycystic ovary syndrome and hyperandrogenism. Hum Mol Genet. 1997 Mar;6(3):397-402. PMID: 9147642.
19. Goodarzi MO, Carmina E, Azziz R. DHEA, DHEAS and PCOS. J Steroid Biochem Mol Biol. 2015 Jan;145:213-25. doi: 10.1016/j.jsbmb.2014.06.003.
20. Mukherjee S, Shaikh N, Khavale S, et al. Genetic variation in exon 17 of INSR is associated with insulin resistance and hyperandrogenemia among lean Indian women with polycystic ovary syndrome. Eur J Endocrinol. 2009 May;160(5):855-62. doi: 10.1530/EJE-08-0932.
21. Ackerman CM, Garcia OA, Legro RS, Dunaif A, Urbanek M. SHBG (TAAAA)n Is Associated with Serum SHBG in a PCOS Case-Control Cohort. Endocr Rev. 2011;32:P2—66.03_Meeting Abstracts.
22. Ridderstrale M, Nilsson E. Type 2 diabetes candidate gene CAPN10: first, but not last. Curr Hypertens Rep. 2008 Feb;10(1):19-24. PMID: 18367022.
23. Nykolayenkov IP, Potin VV, Tarasova MA, et al. Ovarian aromatase activity in polycystic ovarial syndrome. Z akus zen bolezn. 2014;1(63):10-6. doi: 10.17816/JOWD63110-16. (in Russian).
24. Santen RJ, Brodie H, Simpson ER, Siiteri PK, Brodie A. History of aromatase: saga of an important biological mediator and therapeutic target. Endocr Rev. 2009 Jun;30(4):343-75. doi: 10.1210/er.2008-0016.
25. Nothnick WB. The emerging use of aromatase inhibitors for endometriosis treatment. Reprod Biol Endocrinol. 2011 Jun 21;9:87. doi: 10.1186/1477-7827-9-87.
26. Demura M, Martin RM, Shozu M, et al. Regional rearrangements in chromosome 15q21 cause formation of cryptic promoters for the CYP19 (aromatase) gene. Hum Mol Genet. 2007 Nov 1;16(21):2529-41. doi: 10.1093/hmg/ddm145.
27. Stocco C. Aromatase expression in the ovary: hormonal and molecular regulation. Steroids. 2008 May;73(5):473-87. doi: 10.1016/j.steroids.2008.01.017.
28. Silva JR, van den Hurk R, van Tol HT, Roelen BA, Figueiredo JR. Expression of growth differentiation factor 9 (GDF9), bone morphogenetic protein 15 (BMP15), and BMP receptors in the ovaries of goats. Mol Reprod Dev. 2005 Jan;70(1):11-9. doi: 10.1002/mrd.20127.
29. Elvin JA, Yan C, Wang P, Nishimori K, Matzuk MM. Molecular characterization of the follicle defects in the growth differentiation factor 9-deficient ovary. Mol Endocrinol. 1999 Jun;13(6):1018-34. doi: 10.1210/mend.13.6.0309.
30. Wu YG, Bennett J, Talla D, Stocco C. Testosterone, not 5a-dihydrotestosterone, stimulates LRH-1 leading to FSH-in-
dependent expression of Cyp19 and P450scc in granulosa cells. Mol Endocrinol. 2011 Apr;25(4):656-68. doi: 10.1210/me.2010-0367.
31. Mendelson CR, Jiang B, Shelton JM, Richardson JA, Hinshelwood MM. Transcriptional regulation of aromatase in placenta and ovary. J Steroid Biochem Mol Biol. 2005May;95(1-5)25-33. doi: 10.1016/j.jsbmb.2005.04.016.
32. Gulbay G, Yesilada E, Celik O, Yologlu S. The Investigation of Polymorphisms in DNA Repair Genes (XRCC1, APE1 and XPD) in Women with Polycystic Ovary Syndrome. Asian Pac J Cancer Prev. 2017; 18(5): 1219-23. doi: 10.22034/ APJCP.2017.18.5.1219.
33. Martin RM, Lin CJ, Nishi MY, et al. Familialhyperestro-genism in both sexes: clinical, hormonal, and molecular studies of two siblings. J Clin Endocrinol Metab. 2003 Jul;88(7):3027-34. doi: 10.1210/jc.2002-021780.
34. Czajka-Oraniec I, Simpson ER.. Aromatase research and its clinical significance. Endokrynol Pol. 2010 Jan-Feb;61(1):126-34. PMID: 20205115.
OTpuMaHO 25.07.2017 ■
Сорокман Т.В., Сокольник С.В., Молдован П.М., Попелюк Н.А.
ВГУЗ Украины «Буковинский государственный медицинский университет», г. Черновцы, Украина
Нормогонадотропная овариальная недостаточность у подростков (обзор литературы и клинический случай)
Резюме. Цель обзора — анализ данных литературы относительно нормогонадотропной овариальной недостаточности у подростков. Проведен обзор научной литературы по ключевым словам «нормогонадотропная овариальная недостаточность», «ароматаза», «молекулярная диагностика», «синдром поликистозных яичников», «подростки», «клинические случаи» с использованием в качестве поисковой системы РиЬМ^. Принимая во внимание исследования, проведенные в последние 15 лет, проанализировали тезисы 256 статей. Критерий для отбора статей для исследования — их тесная связь с темой. Более подробно изучено результаты исследований, которые освещены в 34 статьях. Поскольку
в подростковом возрасте могут проявляться некоторые особенности синдрома поликистозных яичников, рекомендуется применять только основные критерии для установления диагноза в подростковом возрасте: гипер-андрогенность, олигоменорея и морфологические изменения яичников. Наиболее частыми клиническими проявлениями дефицита ароматазы овариальных фолликулов являются опсоменорея и андрогензависимая дермопатия, а генотипом по гену СУР19 ((TTTA)n полиморфизм) — (TTTA)7(TTTA).
Ключевые слова: нормогонадотропная овариальная недостаточность; ароматаза; синдром поликистозных яичников; подростки
T.V. Sorokman, S.V. Sokolnyk, P.M. Moldovan, N.O. Popeliuk
Higher State Education Institution of Ukraine "Bukovinian State Medical University", Chernivtsi, Ukraine
Normogonadotropic ovarian insufficiency in adolescence (review of literature and clinical case)
Abstract. The objective of the review. Analysis of literature data related to the normogonadotropic ovarian insufficiency. Basic statements. The article presents a literature review and clinical case of normogonadotropic ovarian insufficiency in girls aged 16 years. The basic clinical-laboratory and genetic criteria are distinguished. We searched for published and unpublished studies using Pubmed as the search engine by the keywords: "normogonadotropic ovarian insufficiency", "aromatase", "molecular diagnosis", "polycystic ovary syndrome", "adolescents", "clinical cases", taking into consideration researches conducted for the last 15 years, citation review of relevant primary and review articles, conference abstracts, personal files, and contact with expert informants. The criterion for the
selection of articles for the study was based on their close relevance to the topic, thus out of 256 analysed articles, the findings of the researchers covered in 34 articles were crucial. Because several features of polycystic ovary syndrome may be in evolution in adolescents, we suggest that only firm criteria should be used to make a diagnosis in adolescence: hyperandrogenism, oligomenorrhea and ovarian morphology. The most frequent clinical manifestations of aromatase deficiency of ovarian follicles are opsomenorrhea and androgen-dependent derma-topathy and genotype CYP19 ((TTTA)n polymorphism) — (TTTA)7(TTTA).
Keywords: normogonadotropic ovarian insufficiency; aroma-tase; polycystic ovary syndrome; adolescents
