CC BY
76
Е.М. Богатырева, Г.Ф. Кутушева_
ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава России
Для корреспонденции
Богатырева Елена Магометовна -врач акушер-гинеколог, соискатель кафедры детской гинекологии и женской репродуктологии ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава России Адрес: 194100, г. Санкт-Петербург, ул. Литовская, д. 2 Телефон: (812) 295-92-21 E-mail: elen_bogat@mail.ru
Ф Ведение пациенток с гиперандрогенией -
в пубертатном периоде
Гиперандрогения (ГА) - патологический процесс, ассоциированный с избыточными эффектами андрогенов в женском организме. Доказана ассоциация ГА с метаболическими расстройствами, сахарным диабетом 2-го типа, сердечно-сосудистыми расстройствами и нарушениями репродуктивной функции. Причиной ГА могут быть совершенно разные по патогенезу состояния. Начало проявлений ГА обычно связано с подростковым периодом. Раннее выявление и лечение различных форм ГА в подростковом возрасте предотвращает проблемы репродуктивного здоровья в последующие периоды жизни. В статье рассматриваются проблема ГА в пубертатном периоде, ее структура и методы лечения, представлены результаты лечения ГА на фоне синдрома поликистозных яичников у девочек-подростков.
Ключевые слова: гиперандрогения, девочки-подростки, синдром поликистозных яичников
E.M. Bogatyreva, G.F. Kutusheva
St. Petersburg State Pediatric Medical University
Management of patients with hyperandrogenism in puberty
Hyperandrogenism is a pathological process associated with excessive effects of androgens in a female organism. Hyperandrogenism shows an established association with metabolic disorders, diabetes 2 type, cardiovascular and reproductive function disturbances. There are a number of different causes of hyperandrogenism concerning pathogenesis. The onset of hyperandrogenism manifestations usually begins in adolescence. Early detection and treatment of different forms of hyperandrogenism in adolescence could prevent the problems of reproductive health in the future. This article represents the insight in the problem of hyperandrogenism in puberty, its structure and methods of treatment, also the results of treatment of hyperandrogenism in adolescent girls with polycystic ovary syndrome are given. Keywords: hyperandrogenism, adolescent girls, polycystic ovary syndrome
Раннее выявление нарушений репродуктивной функции у девочек-подростков является насущной проблемой гинекологии. Гиперандрогения (ГА) - частая причина дисфункции репродуктивной системы. Это собирательное понятие, которое включает в себя состояния, разнородные по патогенезу, но проявляющиеся сходной клинической картиной, характеризующейся избыточными эффектами андрогенов в женском организме. Основные клинические эффекты включают в себя вирилизацию внешнего облика женщины и нарушение репродуктивной функции. В патогенетическом отношении состояние ГА может сформироваться под влиянием гипоталамической дисфункции пубертатного периода (ГД ПП), врожденной дисфункции коры надпочечников (ВДКН), гипотиреоза, гиперпролак-тинемии, опухолевых процессов желез внутренней секреции [3, 6]. В отсутствие вышеназванных проблем диагнозом исключения является синдром поликистоз-ных яичников (СПКЯ), или гиперандроген-ная овариальная дисфункция. Кроме того, существует идиопатическая ГА, проявляющаяся периферическими клиническими симптомами при отсутствии ановуляции и поликистозных изменений яичников. Эта периферическая форма ГА связана с избытком фермента 5а-редуктаза, который в волосяных фолликулах способствует переходу тестостерона в наиболее активную форму - дигидротестостерон, что проявляется гирсутизмом различной степени при нормальном овуляторном менструальном цикле [7].
Частота гиперандрогенных состояний в структуре гинекологической патологии колеблется от 1,4 до 3% [6]. Актуальность этой проблемы определяется доказанной ассоциацией с метаболическими расстройствами, сахарным диабетом 2-го ти-па, сердечнососудистыми заболеваниями и нарушением репродуктивной функции [1, 4, 9, 12].
Манифестация симптомов ГА у большинства женщин происходит в период
пубертата. Наиболее частыми симптомами ГА, возникающими после менархе, являются нарушение менструального цикла, проявляющееся олигоменореей, реже -аменореей или ациклическими маточными кровотечениями, дермопатия (акне, алопеция, жирная себорея) и избыточный рост волос в андроген-зависимых областях.
Четкость манифестных симптомов сомнительна. Поэтому в диагностике начальных стадий синдрома ГА ведущее место занимает этап лабораторной и инструментальной верификации клинического диагноза.
Усилия по выявлению и лечению ГА в подростковом возрасте направлены на полноценное формирование репродуктивной функции. Кроме того, решение этой проблемы важно для соматического здоровья женщины в последующие годы жизни.
С целью обоснования дифференцированного подхода к ведению и оптимизации методов лечения ГА в пубертатном периоде было проведено исследование на базе одной из молодежных консультаций Санкт-Петербурга (2010-2013 гг.).
Материал и методы
Обследовано 113 девочек-подростков в возрасте 14-19 лет (включительно) с разными вариантами ГА. Контрольную группу составили 25 здоровых девочек аналогичного возраста. Группы сравнения были репрезентативны по возрасту: в группе девушек с нарушениями цикла средний возраст составил 17,3±1,1 года, в группе контроля 17,1 ±0,7 года. Менструальный анамнез составил в основной исследуемой группе в среднем 4,22±1,2 года, а в контрольной группе - 4,25±0,8 года.
В ходе исследования использовались следующие методы: объективный осмотр, антропометрия (расчет индекса массы тела, отношение окружности талии к окружности бедер), оценка волосяного покрова (по шкале Ферримана-Голлвея), выявление дермопатии, оценка полового
#
развития по методу Таннера, эхографи-ческое исследование органов малого таза, определение гормонального статуса, исследование биохимических показателей (АЛТ, АСТ, креатинин, липидограмма), исследование углеводного обмена.
Эхографическая оценка внутренних половых органов определялась стандартным методом в первую (на 2-4-й дни менструального цикла) и вторую фазу цикла (21-23-й дни менструального цикла) на ультразвуковом сканере Medison Accuvix V10 (Южная Корея). Учитывались объем и структура яичников, а также рассчитывался яичниково-маточный индекс (ЯМИ) [5].
Гормональный статус изучался путем определения в крови базальных уровней ЛГ, ФСГ, ПРЛ, 17-гидроксипрогестерона (17-ОПГ), эстрадиола (Е2), а также де-гидроэпиандростерон-сульфата (ДЭА-с), глобулина, связывающего половые стероиды (ГСПС), тестостерона (Т), дегид-ротестостерона (ДГТ). На основании уровней тестостерона и ГСПС рассчитывался индекс свободного тестостерона (ИСТ). В лабораторной диагностике использовались: иммунохемилюминесцент-ный метод с использованием анализатора Элексис 2010 фирмы Рош и реагентов той же фирмы, иммуноферментный метод с использованием набора фирмы ELISA monobind (плашечный фотометр EL*800). Оценивался тиреоидный статус. Все девушки обследовались на выявление нарушений углеводного обмена (С-пептид, гликозилированный гемоглобин, базаль-ные уровни глюкозы венозной крови и инсулина). В целях выявления инсулино-резистентности (ИР) проводился глюкозо-толерантный тест. Для оценки степени ИР использовался гомеостатический индекс ИР (HOMA-IR), который рассчитывался на основе базальных уровней глюкозы и инсулина: HOMA-IR= (инсулин Ч глюкоза)/22,5. Значение индекса HOMA-IR более 2,2 расценивалось как состояние ИР [8]. Уровень инсулина более 13 мкМЕ/мл расценивался как гиперинсулинемия.
В случае необходимости дифференцированной диагностики между неклассической формой ВДКН и СПКЯ проводились стандартный дексаметазоновый тест [2] и/или молекулярная диагностика мутаций гена CYP 21.
В качестве диагностических критериев СПКЯ в пубертатном периоде использовались критерии, предложенные C. Sultan [11] и отличающиеся от критериев консенсуса 2003 г. [10] большей требовательностью: олиго- или аменорея, клиническая ГА (дермопатия, гирсутизм), биохимическая ГА, поликистоз яичников по данным УЗИ, ИР/гиперинсулинемия (необходимо наличие 4 критериев из 5).
При анализе полученных данных применялись стандартные методы математической статистики. В связи с тем, что данные имели распределение, близкое к нормальному, то значения представлены в виде средневыборочного и полуширины доверительного интервала (М±т). Для проверки гипотезы о нормальности распределения применяли критерий Шапиро-Уилка. Уровень значимости был принят за p=0,05. Для обработки данных был использован пакет прикладных программ Statistica.
Результаты
Результаты исследования позволили выделить следующие варианты ГА: ГА на фоне СПКЯ, ГД ПП, неклассическая форма врожденной дисфункции коры надпочечников (НФ ВДКН), мягкого гипотиреоза, гипер-пролактинемии и группу формирующегося СПКЯ (неполная форма СПКЯ), которая характеризовалась значительной долей в структуре ГА и наличием ярких симптомов при недостаточном их количестве (3 критерия вместо 4). Количественное распределение вариантов в структуре ГА отражено в табл. 1.
Самой распространенной в структуре пубертатной ГА оказалась группа СПКЯ (55,8%). Следующее место заняла группа формирующегося (неполного) СПКЯ (17,7%). И хотя в этой подгруппе выявлен-
Таблица 1. Структура ГА в пубертатном периоде
Гиперандрогения %(количество человек)
На фоне СПКЯ 55,8 (n=63)
На фоне формирующегося СПКЯ 17,7 (n=20)
На фоне ГД ПП 12,4 (n=14)
На фоне ВДКН 7,1 (n=8)
На фоне гипотиреоза 4,4 (n=5)
На фоне гиперпролактинемии 2,6 (n=3)
И т о г о 100 (n=113)
Таблица 2. Сравнительный анализ средних показателей отдельных компонентов метаболического синдрома у девушек с ГА и в контрольной группе
Показатель ГД ПП ВДКН СПКЯ Неполный СПКЯ Группа контроля
ИМТ 30,61 ±2,41 21,53±1,24 20,85± 0,40 19,83± 0,85 20,42± 0,70
ОТ/ОБ 0,82±0,03 0,73±0,03 0,75±0,01 0,75±0,02 0,73±0,01
IR-HOMA 4,80±0,82 2,0±0,77 2,54±0,36 3,33±0,82 1,53±0,09
Частота гиперинсулинемии, % 85,7 12,5 36,5 55 0
Частота ИР, % 85,7 25 50,79 70 0
Индекс атерогенности 2,07 1,06 1,09 1,16 0,91
ное количество признаков было недостаточным (3 из 5) для диагноза СПКЯ по критериям C. Sultan [11], имеющиеся признаки были гораздо более выраженными, чем в группе СПКЯ. Например, частота ИР в группе (70%) уступала только группе ГА на фоне ГД ПП (85,7%) и была выше показателя в группе полного СПКЯ (50,79%). Показатель оволосения в группе формирующегося СПКЯ (9,25±1,63) был также выше аналогичного показателя в группе СПКЯ (8,73±0,82). Средний возраст в группе формирующегося СПКЯ оказался наименьшим среди групп ГА (15,9±0,5 года), что позволяет прогнозировать в будущем переход большинства из них в группу СПКЯ. Третье место в структуре заняла группа ГА на фоне ГД ПП (12,4%), представляя собой самую тяжелую форму ГА по большинству показателей. На долю ГА с преобладанием надпочечникового компонента пришлось всего 7,1%, и единичными случаями были представлены проявления ГА на фоне гипотиреоза и гиперпролактинемии (см. табл. 1).
Из 113 обследованных девушек основной группы ИР выявлена у 63 (55,8%), из них гиперинсулинемия выявлена у 45 (39,8%) девушек.
Наиболее высокий индекс ИР (средний показатель) определялся в группе ГД ПП -4,8; абсолютно во всех случаях ИР в этой группе сопровождалась гиперинсулинеми-ей (табл. 2). Частота признака в группе -85,7%. Далее следовала группа формирующегося СПКЯ, где в среднем индекс 1Я-НОМА составил 3,33, частота ИР - 70% (14 из 20), гиперинсулинемии - 55% (11 из 20). В группе СПКЯ средний индекс ИР составил 2,5; частота ИР в группе - 50,79% (32 из 63), гиперинсулинемии - 36,5% (это 23 девушки с инсулином более 13 мкЕД/мл из 63). В группе ВДКН средний индекс ИР составил 2,0, частота ИР - 25% (п=2), гиперинсулинемии - 12,5% (п=1).
Таким образом, самой неблагоприятной по всем параметрам метаболического синдрома является группа ГА на фоне ГД ПП. Следующее место занимает группа формирующегося СПКЯ, где высока частота ИР и гиперинсулинемии.
#
Ведение пациенток сгиперандрогенией
Метод лечения ГА пациенток пубертатного периода был дифференцированным в зависимости от патогенеза ГА. В большинстве случаев лечение носило комплексный характер.
Пациентки с ГА на фоне гипотиреоза направлялись к эндокринологу для коррекции тиреоидного статуса путем заместительной терапии.
Пациентки с гиперпролактинемией получали специфическую терапию в виде каберголина 0,25 мг 1 раз в неделю на протяжении 2-3 мес под контролем пролак-тина крови ежемесячно. При достижении уровней пролактина, соответствующих середине референсных значений, прием каберголина отменялся. В нашей немногочисленной группе (п=3) этого было достаточно для восстановления менструального цикла. На протяжении дальнейших 6 мес проводился ежемесячный контроль про-лактина крови.
Тактика ведения девушек с ГД ПП заключалась в обязательном совместном ведении пациентки гинекологом и неврологом. Неврологическое сопровождение заключалось в улучшении функционирования мозговых структур путем курсового применения ноотропов, атипичных анк-сиолитиков, препаратов магния. В связи с многообразием проявлений гипоталами-ческого синдрома лечение подбиралось индивидуально для каждой пациентки. Помимо специфического неврологического лечения девушки получали комбинированный оральный контрацептив (КОК) с антиминералокортикоидным и антианд-рогенным действием (0,03 мг этинилэст-радиола и 3 мг дроспиренона) и препарат, улучшающий чувствительность тканей к инсулину, метформин в дозе 500 мг 2 раза в день 6 мес под ежемесячным контролем креатинина крови.
Группа девушек с ГА на фоне СПКЯ получала терапию в виде низкодозиро-ванного монофазного контрацептива
с антиандрогенным действием (0,03 мг этинилэстрадиола и 3 мг дроспиренона). У пациенток с ИР к терапии также подключали метформин в дозе 500 мг 1 раз в сутки (на ночь), в случае гиперинсули-немии - метформин в дозе 500 мг 2 раза в сутки. Пациентки с избыточной продукцией фермента 5а-редуктазы одновременно получали финастерид 5 мг в сутки. Курс лечения 6 мес. Через месяц после отмены препаратов на 2-4-й день естественного менструального цикла проводилось полное клинико-лабораторное обследование.
Девушки с формирующимся СПКЯ получали аналогичную терапию.
Группа девушек с ГА на фоне НФ ВДКН не получала специфической терапии в виде стероидных глюкокортикоидных препаратов: в схему лечения был включен КОК с антиандрогенным действием (0,03 мг этинилэстрадиола и 3 мг дроспи-ренона), а также в случае ИР - метформин (500 мг 1 раз в день). Пациентки с избытком фермента 5а-редуктазы одновременно получали финастерид 5 мг в сутки. Курс лечения 6 мес. Специфическая терапия была оставлена в резерве. Все пациентки были предупреждены о состоянии здоровья и о возможных репродуктивных проблемах в будущем, когда использование специфической терапии будет высоковероятным. Все девушки получили подробные письменные заключения с рекомендациями относительно достижения и ведения беременности в будущем.
Просвещение и информирование являлись обязательным компонентом лечебного процесса. Девушки основной группы (с ГА) были сориентированы на бережное отношение к своему здоровью в целом, к репродуктивному здоровью, в частности; и учитывая отягощенный анамнез - на более раннее (своевременное) осуществление репродуктивных планов вместо отсрочки их на поздний репродуктивный период, на неприемлемость таких методов планирования семьи, как аборт. Всем девушкам с ГА были даны рекомендации по
профилактике метаболического синдрома, контролю углеводного и жирового обменов. В ходе многократных индивидуальных консультаций, бесед, лекций все пациентки были ознакомлены с рекомендациями по здоровому образу жизни, здоровому питанию, а также в ходе этих встреч было сформировано позитивное и продуманное отношение к своему здоровью.
Результаты лечения девушек группы гиперандрогении на фоне СПКЯ
Из 63 пациенток с ГА на фоне СПКЯ отказались от лечения 9 (14,3%) человек. В 7 из этих случаев отказ был связан с категорическим неприятием мамами девушек терапии женскими половыми гормонами и нежеланием матерей более внимательно вникнуть в проблемы девушек, например, лично поговорить с врачом.
Остальные девушки (п=54) прошли полный курс лечения.
В группе СПКЯ 33,3% девушек на момент исследования не имели сексуального дебюта.
Повторное клинико-лабораторное обследование после лечения (контрольное) проведено для 32 девушек. 22 девушки не смогли пройти контрольное обследование по разным причинам: 7 девушек не захотели прерывать лечение препаратами с гарантированным контрацептивным эффектом и продолжали прием КОК, 9 девушек не смогли найти время для этого в связи с подготовкой к экзаменам, напряженным графиком учебы, 6 девушек -по другим причинам. По прошествии года было выяснено, что менструальный цикл после лечения сохранялся регулярным у 4 из 15 необследованных повторно девушек.
Остальные 32 девушки прошли полный курс лечения и повторное клинико-лабора-торное обследование. В данной подгруппе лишь 56,25% девушек (п=18) нуждались в контрацепции, остальные 43,75% девушек (п=14) были (оказались) сексуально неактивны, однако это не повлияло на их
решение пройти курс лечения с использованием КОК. Мамы некоторых сексуально неактивных девушек после соответствующих разъяснений сами принимали положительное решение о лечении и активно помогали дочерям в лечении и контрольном обследовании.
Нарушения ритма менструаций по типу олиго-/аменореи и лабораторная гипер-андрогения до лечения наблюдались в данной подгруппе у 100% девочек. Гирсутизм (включая пограничные формы) выявлен у 17 (53,13%) девушек, дермопатия - у 26 (81,25%) девушек. ИР выявлена у 62,5% (n=20) девушек, гиперинсулинемия -у 37,5% (n=12). Мультифолликулярные яичники выявлены в 87,50% случаев (n=28).
После лечения по прошествии 3 мес цикл был регулярным у 30 (93,75%) человек; по прошествии 6 мес - у 17 (53,13%) человек цикл сохранялся регулярным, у 8 (25%) человек - нерегулярным, у 7 девушек стало невозможно оценить менструальный цикл в связи с возобновлением приема КОК (с целью контрацепции). По прошествии 1 года регулярный цикл наблюдался у 10 человек, еще у 2 девушек наступила желанная беременность с благополучным исходом. Гирсутизм у всех девушек уменьшился в среднем на 1 балл. У 4 девушек с избытком фермента 5а-редуктаза, принимавших параллельно с основным лечением фина-стерид, снижение степени гирсутизма оказалось более заметным (2-3 балла). Средний показатель оволосения по шкале Ферримана-Голлвея в группе снизился с 9,16 до 8,47 балла. Дермопатия (acne vulgaris) после лечения выявлена лишь у 5 (15,63%) девушек и с четким переходом в легкую степень. Мультифолликулярные яичники выявлены у 17 (53,13%) девушек. Значения ЯМИ снизились у всех девушек и в 68,75% случаев (n=22) составляли норму.
При исследовании гормонального фона выявлено достоверно значимое снижение значений лютеинизирующего гормона,
Таблица 3. Средние значения параметров гормонального фона и ультразвуковых параметров в группе СПКЯ до и после лечения
Параметры (средние значения) Общие значения группы СПКЯ (п=63) До лечения (п=32) После лечения (п=32)
ТТГ 1,58±0,12 1,54±0,15 1,62±0,13
ПРЛ 20,05±1,44 20,34±1,91 19,98±2,45
Е2 53,67±7,12 57,64±6,86 33,21 ±3,79*
17-ОПГ 3,81 ±0,40 3,47±0,45 2,75±0,32**
ФСГ 5,63±0,39 5,21 ±0,61 5,03±0,58
ЛГ 8,31 ±1,29 9,09±1,80 4,54±0,57***
ГСПС 67,37±6,93 53,51 ±6,94 131,55±16,63****
ДЭА-с 6,54±0,53 6,83±0,61 6,36±0,77
ИСТ 58,06±7,54 67,16±13,09 20,74±3,20*****
Т 3,18±0,21 2,98±0,18 2,45±0,21******
IR-HOMA 2,54±0,36 2,28±0,42 2,13±0,54
Частота ИР 50,8% 62,5%, n=20 37,5%^-18,75%, n=12, n=6
Частота гиперинсулинемии 36,5% 37,5%, n=12 18,75%, n=6
ЯМИ 4,04±0,32 3,9±0,38 3,42±0,42
Примечание. * - р=0,000001; ** - р=0,001759; *** - р=0,000010; **** - р=0,000000; ***** - р=0,000000; ****** - р=0,000341.
тестостерона, индекса свободного тестостерона, повышение глобулина, связывающего половые стероиды (табл. 3). Незначительная лабораторная ГА на основании только индекса свободного тестостерона выявлена у 3 девушек (9,4%). Остальные показатели были в пределах референсных значений.
Через месяц после окончания лечения ИР выявлена у 12 (37,5%) девушек, причем у половины из них (п=6) значения индекса 1Я-НОМД граничили с нормой (до 2,26 при норме до 2,2 по исследованию И.В. Чуб-кина [8]). Гиперинсулинемия выявлена у 6 (18,75%) девушек, и почти во всех случаях уровень ее был ниже значений этого показателя до лечения. Таким образом, мы
наблюдали 2-3-кратное снижение частоты ИР и снижение частоты гиперинсулинемии в 2 раза.
Выводы
Результаты исследования доказывают необходимость дифференцированного подхода к ГА подросткового периода, необходимость настороженного отношения к симптомам ГА в пубертате (нарушения менструального цикла, дермопатия и др.), а также подтверждают эффективность лечения СПКЯ с ИР в пубертате низкодо-зированным комбинированным оральным препаратом (0,03 мг этинилэстрадиола и 3 мг дроспиренона) в сочетании с мет-формином.
Сведения об авторах
Богатырева Елена Магометовна - врач акушер-гинеколог, соискатель кафедры детской гинекологии и женской репродуктологии ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава России E-mail: Elen_bogat@mail.ru
Кутушева Галия Феттяховна - доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой детской гинекологии и женской репродуктологии ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава России E-mail: Galiya@chadogyn.ru
Литература
1. Вихляева Е.М. Руководство по эндокринной гинекологии. М. : МИА, 2006, 784 с.
2. Геворкян М.А., Манухин И.Б. Синдром поликистозных яичников: Пособие для врачей. М.: ИТМ, 2006. С. 4-5.
3. Гуркин Ю.А. Детская и подростковая гинекология. М. : МИА, 2009. 698 с.
4. Дедов И.И., Андреева Е. Н. Синдром поликистозных яичников: Практические рекомендации для врачей. М. : ИТМ, 2009. С. 4-5.
5. Демидов В.Н., Алиева Э.А., Струков А.В. Возможности эхографии в диагностике синдрома поликистозных яичников // Акуш. и гин. 1991. № 1. С. 40-42.
6. Уварова Е.В. Патогенетические аспекты и современные возможности коррекции гиперандрогенных проявлений у девочек-подростков // Леч. врач. 2008. № 3. С. 75-89.
7. Хамошина М.Б. Коррекция гиперандрогенных состояний -практика гинеколога // Гинекология. 2010 (экстравыпуск).
8. Чубкин И.В. Метаболический синдром у девушек подросткового периода : Автореф. дис. ... канд. мед. наук. СПб., 2007. 23 с.
9. Conway G.S. et al. Risk factors for coronary artery disease in lean and obese women with polycystic ovary syndrome // Clin. Endocrinol. (Oxf). 1992. Vol. 37. Р. 119-125.
10. The Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS consensus workshop Group / Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome // Fertil. Steril. 2004. Vol. 81. P. 9-25.
11. Sultan C. Clinical expression of polycystic ovarian disease in the adolescent // Horm. Res. 2005; Vol. 64 (1): 4 (abstract).
12. Wild R.A., Alaupovic P., Parcer I.G. Lipid and apolipoprotein abnormalities in hirsute women // Am. G. Obstet. Gynecol. 1992. Vol. 166. N 4. P. 1191-1196.
References
1. Vikhlyaeva E.M. Guide endocrine gynecology. Moscow: MIA, 2006: 784 p. (in Russian)
2. Gevorkyan M.A., Manukhin I.B. Polycystic ovary syndrome. Moscow: MIA, 2006: 4-5 (in Russian)
3. Gurkin Yu.A. The children and adolescent gynecology. Moscow: MIA, 2009: 698 p. (in Russian)
4. Dedov I.I., Andreeva E.N. Polycystic ovary syndrome. Moscow: ITM, 2009: 4-5 (in Russian)
5. Demidov V.N., Alieva E.A., Strukov A.V. The possibility of ultrasound in the diagnostics of polycystic ovary syndrome. Akusherstvo i ginekologiya [Obstetrics and Gynecology]. 1991; Vol. 1: 40-2. (in Russian).
6. Uvarova E.V. Pathogenetic aspects and modern possibilities of correction of hyperandrogenic symptoms in adolescent girls. Lechashchiy vrach [Attending Physician]. 2008; Vol. 3: 75-89. (in Russian)
7. Khamoshina M.B. Correction hyperandrogenic States - practice gynecologist. Ginekologiya [Gynecology]. 2010 (ekstravypusk). (in Russian)
8. Chubkin I.V. Metabolic syndrome in girls adolescence: Diss. Saint-Petersburg, 2007: 23 p. (in Russian)
9. Conway G.S., et al. Risk factors for coronary artery disease in lean and obese women with polycystic ovary syndrome. Clin Endocrinol. (Oxf). 1992; Vol. 37: 119-25.
10. The Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS consensus workshop Group / Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome. Fertil Steril. 2004; Vol. 81: 9-25.
11. Sultan C. Clinical expression of polycystic ovarian disease in the adolescent. Horm Res. 2005; Vol. 64 (1): 4 (abstract).
12. Wild R.A., Alaupovic P., Parcer I.G. Lipid and apolipoprotein abnormalities in hirsute women. Am G Obstet Gynecol. 1992; Vol. 166 (4): 1191-6.
