CC BY
56
Е.М. Богатырева, Г.Ф. Кутушева, И.Н. Гоготадзе, А.Д. Зернюк
ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава России
Для корреспонденции
Богатырева Елена Магометовна -врач акушер-гинеколог, старший лаборант кафедры детской гинекологии и женской репродуктологии ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава России Адрес: 194100, г. Санкт-Петербург, ул. Литовская, д. 2 Телефон: (812) 295-92-21 E-mail: [email protected]
Структура гиперандрогении в пубертатном периоде
Гиперандрогения (ИурегапЬгодетзт) - патологический процесс, ассоциированный с избыточными эффектами андрогенов в женском организме. Помимо изменений внешнего облика гиперандрогения может проявляться нарушением функции репродуктивной системы (ановуляция, бесплодие, невынашивание беременности). Причиной гиперандрогении могут быть совершенно разные по патогенезу состояния. Манифестация симптомов гиперандрогении обычно начинается в подростковом периоде. Усилия, направленные на раннее выявление и лечение гиперандрогении в подростковом возрасте, должны значительно облегчить решение проблем репродуктивного здоровья популяции. В данной статье рассматривается проблема гиперандрогении в пубертатном периоде, ее структура и некоторые особенности.
Ключевые слова: гиперандрогения, структура, девочки-подростки
Ф
Е.М. Bogatyreva, G.F. Kutusheva, I.N. Gogotadze, А.D. Zernyuk
St. Petersburg State Pediatric Medical University
Hyperandrogynism structure in puberty
Hyperandrogynism is a pathological process associated with excessive effects of androgens in a female body. Besides appearance changes hyperandrogynism can such reproductive system function disturbances as anovulation, infertility, spontaneous abortion. Various pathogenic conditions can cause hyperandrogynism. Hyperandrogynism symptoms manifestation starts in adolescence. Early detection and treatment of hyperandrogynism in adolescence can help to solve the problem of population reproductive health. The paper deals with hyperandrogynism problem in puberty, its structure and certain peculiarities. Keywords: hyperandrogynism, structure, adolescent girls
В современной гинекологии одной из важнейших проблем является раннее выявление нарушений репродуктивной функции у девочек-подростков. Частой причиной дисфункции репродуктивной системы является синдром гиперандрогении (ГА). Этим термином обозначается патологический процесс, ассоциированный с избыточными эффектами андро-генов в женском организме. Наиболее яркие клинические эффекты включают в себя изменения внешнего облика и фигуры женщины: костно-мышечной системы, кожных покровов и оволосения, молочных желез, наружных половых органов, голоса. Патологический процесс всегда направлен в сторону дефеминизации и вирилизации.
По данным литературы, у 10-30% женщин в мире имеются те или иные признаки ГА [11]. Частота гиперандрогенных состояний в структуре гинекологических заболеваний колеблется от 1,4 до 3% [8]. Актуальность этой проблемы определяется прежде всего высокой распространенностью в популяции и доказанной ассоциацией с метаболическими расстройствами, сахарным диабетом 2-го типа, сердечнососудистыми заболеваниями и нарушением репродуктивной функции [2, 5, 12, 15].
ГА является наиболее частой причиной хронической ановуляции и бесплодия. Само понятие «гиперандрогения» является собирательным, так как включает в себя разные по патогенезу состояния, но в конечном итоге проявляющиеся сходной клинической картиной. Так, состояние ГА может сформироваться при гипо-таламическом синдроме пубертатного периода (ГСПП), врожденной дисфункции коры надпочечников (ВДКН), гипотиреозе, гиперпролактинемии, опухолевых процессах эндокринных желез. В отсутствие вышеназванных проблем диагнозом исключения является синдром поликис-тозных яичников (СПЯ), или гиперандро-генная овариальная дисфункция. Существует идиопатическая ГА, проявляющаяся периферическими клиническими симпто-
мами при отсутствии ановуляции (или оли-гоовуляции) и поликистозных изменений яичников.
Манифестация симптомов ГА может происходить в различные возрастные периоды, но у большинства женщин это происходит в период пубертата.
Доминирующим клиническим симптомом ГА, возникающим с менархе или после относительно небольшого периода регулярных менструаций, является нарушение менструального цикла, проявляющееся олигоменореей, реже - аменореей или ациклическими маточными кровотечениями. На практике нарушения менструального цикла в подростковом возрасте при отсутствии кожных проявлений могут быть расценены как становление менструального цикла, а не как патологический процесс.
Частыми и характерными симптомами ГА являются дермопатии (акне, алопеция, жирная себорея) и избыточный рост терминальных волос в андрогензависимых областях кожного покрова, или гирсутизм. На начальных стадиях формирования этого синдрома гирсутизм минимален или совсем отсутствует, в то время как кожные проявления ГА (акне, жирная себорея) наблюдаются у большинства больных.
Таким образом, ни один из вышеназванных симптомов, характерных для зрелых женщин, не может быть четким диагностическим критерием в подростковом возрасте. Поэтому в диагностике начальных стадий синдрома ГА ведущее место занимает этап лабораторной и инструментальной верификации клинического диагноза.
Существует множество классификаций гиперандрогенных состояний. Общепринятой классификации нет. Наиболее часто встречаются следующие классификации:
- яичниковая (СПЯ), надпочечниковая (НФ ВГКН), центральная (ГСПП) формы (Гуркин Ю.А., 2005) [4];
- центральная, яичниковая, надпочечниковая, смешанная, периферическая формы (Уварова Е.В., 2008) [8];
#
- СПКЯ, НФ ВГКН, изолированная анд-рогензависимая дермопатия (Богданова П.С., 2012) [1];
- по патогенезу ГА может быть как абсолютной (увеличение андрогенов в крови), так и относительной (повышенная чувствительность рецепторов кожи при нормальном уровне андроге-нов) (Хамошина М.Б., 2010) [9].
Последняя (периферическая) форма ГА связана с избытком фермента 5а-редук-таза, который в волосяных фолликулах способствует переходу тестостерона в дигидротестостерон (наиболее активную форму), что проявляется гирсутизмом различной степени при нормальном ову-ляторном менструальном цикле. Причиной периферической формы ГА может быть также высокая плотность андрогеновых рецепторов в волосяных фолликулах при нормальном уровне тестостерона [9].
Обычно клиницистам приходится корректировать последствия ГА у пациенток среднего или старшего репродуктивного возраста с уже сформировавшимся устойчивым комплексом проблем репродуктивной функции (в частности, бесплодием), что является довольно сложной и дорогостоящей задачей. Усилия, направленные на раннее выявление и лечение ГА в подростковом возрасте, должны значительно облегчить эту задачу. Решение этой проблемы имеет большое значение не только для репродуктивных возможностей женщины, но и для соматического здоровья в целом в последующие годы жизни.
В этой связи с целью изучения структуры ГА в пубертатном периоде, для обоснования дифференцированного подхода к их последующему ведению было проведено исследование на базе Молодежной консультации Адмиралтейского района Санкт-Петербурга (2010-2013 гг.).
Материал и методы
Обследованы 113 девочек-подростков в возрасте 14-19 лет (включительно) с разными вариантами ГА. В группу контро-
ля включены 25 здоровых девочек аналогичного возраста. Группы сравнения были репрезентативны по возрасту: в группе девушек с нарушениями цикла средний возраст составил 17,3±1,1 года, в группе контроля - 17,1±0,7 года.
В ходе исследования использовались следующие методы: объективный осмотр, антропометрия (расчет индекса массы тела, отношение окружности талии (ОТ) к окружности бедер - ОБ), оценка волосяного покрова (по шкале Ферримана-Голлвея), выявление дермопатии, оценка полового развития по методу Таннера, эхографи-ческое исследование органов малого таза, определение гормонального статуса, исследование биохимических показателей (АЛТ, АСТ, креатинин, липидограмма), исследование углеводного обмена. При значениях ОТ/ОБ >0,85 констатировали абдоминальный тип перераспределения жировых отложений, при ОТ/ОБ<0,85 - глютеофе-моральный. В соответствии с рекомендациями Минздрава РФ [7] при описании нарушений менструального цикла придерживались следующей классификации ВОЗ: регулярный менструальный цикл - интервал между менструациями составляет 21-35 дней; первичная аменорея - отсутствие спонтанных менструаций за весь период жизни женщины; вторичная аменорея - отсутствие спонтанных менструаций в течение 6 и более месяцев; олигоменорея - спонтанная менструация с интервалом от 36 дней до 6 мес; полименорея - интервал между менструациями менее 21 дня; дисменорея - болезненные менструации. Учитывался возраст менархе и менструальный возраст.
Степень гирсутизма (избыточное оволосение в андрогензависимых зонах) определяли по шкале Ферримана-Голлвея с оценкой степени оволосения в 9 областях тела в баллах от 0 до 4. Гормональное число от 0 до 7 баллов считалось нормой, от 8 до 11 баллов - пограничными значениями, более 12 баллов - расценивалось как гирсутизм.
Эхографическая оценка состояния шейки и тела матки, яичников и маточных труб, параметральной клетчатки определялась стандартным методом в 1-ю (2-4-й дни менструального цикла) и 2-ю фазы цикла (21-23-й дни менструального цикла) на ультразвуковом сканере Medison Accuvix V10 (Южная Корея). Учитывались объем и структура яичников, а также рассчитывался яичниково-маточный индекс (ЯМИ - отношение среднего объема яичников к толщине матки) [6].
Гормональный статус изучался путем определения в крови базальных уровней ЛГ, ФСГ, ПРЛ, 17-гидроксипрогестерона (17-ОПГ), эстрадиола (Е2), а также дегид-роэпиандростерон-сульфата (ДЭА-с), глобулина, связывающего половые стероиды (ГСПС), тестостерона. На основании уровней тестостерона и ГСПС рассчитывался индекс свободного тестостерона (ИСТ). В лабораторной диагностике использовались: иммунохемилюминесцентный метод с использованием анализатора «Элек-сис 2010» фирмы Рош и реагентов той же фирмы, иммуноферментный метод с использованием набора фирмы ELISA monobind (плашечный фотометр EL*800). Оценивался тиреоидный статус. Все девушки обследовались на выявление нарушений углеводного обмена (С-пептид, гликозилированный гемоглобин, базаль-ные уровни глюкозы венозной крови и инсулина). В целях выявления инсулино-резистентности (ИР) проводился глюкозо-толерантный тест. Для оценки степени ИР использовался гомеостатический индекс ИР (HOMA-IR), который рассчитывался на основе базальных уровней глюкозы и инсулина: HOMA-IR= (инсулин х глюкоза)/22,5. Значение индекса HOMA-IR более 2,2 расценивалось как состояние ИР [10].
В случае необходимости дифференцированной диагностики между неклассической формой ВДКН и СПКЯ проводился стандартный дексаметазоновый тест [3] и/или молекулярная диагностика мутаций гена CYP 21.
В качестве диагностических критериев СПЯ в пубертатном периоде использовались критерии, предложенные C. Sultan [14] и отличающиеся от критериев консенсуса 2003 г. [13] большей требовательностью: олиго- или аменорея, клиническая гиперандрогения (дермопатия, гирсутизм), биохимическая гиперандрогения, поликис-тоз яичников по данным УЗИ, ИР/гиперин-сулинемия (необходимо наличие 4 критериев из 5).
При анализе полученных данных применялись стандартные методы математической статистики. В связи с тем что данные имели распределение, близкое к нормальному, то значения представлены в виде средневыборочного и полуширины доверительного интервала (М±т). Для проверки гипотезы о нормальности распределения применяли критерий Шапиро-Уилка. Уровень значимости был принят за p=0,05. Для обработки данных был использован пакет прикладных программ STATISTICA. Ф
Результаты
Обследовано 113 девочек-подростков в возрасте 14-19 лет включительно с разными вариантами ГА. В качестве контроля были обследованы 25 здоровых девочек аналогичного возраста. Группы сравнения были репрезентативны по возрасту. Менструальный анамнез составил в основной исследуемой группе в среднем 4,22±1,2 года, а в контрольной группе -4,25±0,8 года.
Из 113 девушек исследуемой группы 15 (13,3%) имели индекс массы тела (ИМТ), превышающий норму (25,1-41,17), у остальных значение ИМТ было сопоставимо с группой контроля (в среднем 20,7 - в основной группе и 20,4 - в контрольной группе). Отношение ОТ к ОБ было сопоставимо в обеих группах. В среднем в группе ГА отношение ОТ/ОБ составило 0,76, и в контрольной группе -0,73. Исключение составила группа ГА на фоне ГСПП. У девушек с гипотала-
мическим синдромом отношение ОТ/ОБ варьировало от 0,77 до 0,91 (в среднем 0,83). У 43% девушек (п=6) этой группы значение данного соотношения составило более 0,85, что является свидетельством абдоминального типа перераспределения жировых отложений.
У подавляющего большинства (86,7%, п=98) девушек основной группы наблюдались нарушения менструального цикла. У 15 (13,3%) девушек наблюдалась вторичная аменорея. Три девушки (2,7%) имели нарушения цикла по типу полименореи, остальные - по типу олигоменореи (80 чел. - 70,1%).
Дермопатия различной степени, от легкой угревой сыпи и повышенной сальности кожи и волос до тяжелой степени акне, имела место в 91% (п=103) случаев, выраженная дермопатия (III - IV степени) -в 32,7% (п=37).
При осмотре на предмет гирсутизма в основной группе отмечалась высокая частота роста стержневых волос вокруг ареолы сосков, по белой линии живота, в зоне «бикини», а также лобкового оволосения по мужскому типу. Реже отмечался рост волос на лице, пояснице, плечах, бедрах и других гормонально-зависимых зонах. Гормональное число по шкале Фер-римана-Голлвея имело нормальные значения у 42 (37,2%) девушек, пограничные значения - у 32 (28,3%) девушек. У оставшихся 39 (34,5%) девушек был констатирован гирсутизм, причем из них у 11 был отмечен выраженный гирсутизм (гормональное число 17-21). В группе контроля гормональное число в среднем составило
5,1, а в группе девушек с ГА, но без клинически выраженного гирсутизма (42 девушки с нормальными показателями по шкале Ферримана-Голлвея) - 5,93.
При ультразвуковом исследовании у 95 (84%) из 113 девушек отмечались поликистозная трансформация и/или увеличение одного или обоих яичников. Средние значения яичниково-маточного индекса отражены в табл. 2.
Лабораторная ГА в основной группе была выявлена в 87,6% случаев (n=99), в остальных случаях были сочетания клинической ГА и нарушений менструального цикла.
Результаты лабораторных исследований (средние значения) приведены в табл. 3.
Самый высокий индекс свободного тестостерона оказался в группе ГА на фоне ГСПП - 147,83.
Липидограмма. Липидный обмен оценивался с помощью липидограммы (общий холестерин, триглицериды, ЛПНП, ЛПВП, индекс атерогенности). Из всех обследованных девушек индекс атерогенности был выше нормативных значений только у одной девушки и составил 3,3; эта девушка из группы ГСПП имела самый высокий ИМТ в исследовании (ИМТ=41,17), соответствующий ожирению III степени. Во всех остальных случаях показатели липидного обмена соответствовали рефе-ренсным значениям. Тем не менее средние показатели индекса атерогенности распределились между группами по убывающей следующим образом: группа ГСПП, группа гиперпролактинемии, неполного
Таблица 1. Выраженность гирсутизма у девушек с гиперандрогенией (по шкале Ферримана-Голлвея)
Параметр Группа контроля, £=25 Девушки с гиперандрогенией, £=113
гормональное число=4-7 гормональное число=8-11 гормональное число=12 и более
Абсолютное количество (п) 25 42 32 39
% от общего количества 37,2 28,3 34,5
Средний показатель оволосения (по шкале Ферримана-Голлвея) 5,1 5,93±0,32 9,09±0,38 14,36±0,91
54 Репродуктивное здоровье детей и подростков / 2015, №1
Таблица 2. Средние значения некоторых физических и ультразвуковых параметров у девочек-подростков с разными вариантами ГА и в контрольной группе
Параметр СПКЯ ГСПП ВДКН Неполный СПКЯ Гипотиреоз Гиперпро-лактине-мия Контрольная группа
Возраст, годы 17,3±1,6 16,4±0,7 18,5±0,4 15,9±0,5 17,6±1,0 17,0±2,3 17,1 ±0,7
Возраст менархе, годы 13,2±0,2 12,0±0,7 13,9±0,4 12,1 ±0,5 13,4±1,5 12,0±2,0 12,9±0,4
ИМТ 20,85±0,40 30,61 ±2,41 21,53±1,24 19,83±0,85 20,23±1,49 21,87±1,29 20,42±0,7
Оволосение 8,73±0,82 10,4±1,99 17,63±2,4 9,25±1,63 7,40±2,45 7,00±2,99 5,12±0,42
Цикл * 6,5±0,7 5,6±1,3 8,4±2,7 9,5±0,9 7,6±2,9 9,3±0,7 12,0±0,2
ЯМИ 4,04±±0,32 3,26±±0,58 4,11 ±±0,22 3,66±0,68 2,97±±1,43 3,02±1,22 2,30±±0,18
Овуляции, % 0 0 12,5 35 20 0 56
* - количество менструаций в год.
Таблица 3. Средние значения показателей гормонального фона
#
Показатель СПКЯ ГСПП ВДКН Неполный СПКЯ Гипотиреоз Гиперпро-лактинемия Контрольная группа
ТТГ, мкЕд/мл 1,58±0,12 1,83±0,31 1,73±0,36 1,42±0,32 3,75±0,38 1,96±0,92 1,74±0,18
ПРЛ, нг/мл 20,05±1,44 17,41±5,59 21,57±4,10 17,56±2,97 17,75±7,51 48,17±5,33 17,47±2,68
Е2, пг/мл 53,67±7,12 36,60±8,66 48,19±9,98 46,29±11,38 39,08±8,42 34,38±9,86 56,39±10,28
17-ОПГ, нмоль/л 3,81 ±0,40 3,57±0,70 7,72±0,97 3,60±0,71 2,94±1,68 3,42±2,82 2,33±0,37
ФСГ, мМЕ/мл 5,63±0,39 4,44±0,62 5,57±0,52 6,52±1,07 5,66±1,18 5,77±0,32 6,99±0,50
ЛГ, мМЕ/мл 8,31 ±1,29 3,65±1,36 5,59±2,02 4,66±0,84 5,43±2,05 6,88±2,52 5,11 ±0,66
ГСПС, нмоль/л 67,37±6,93 22,19±5,73 27,88±6,29 75,50±12,42 91,13±16,45 42,92±21,91 98,64±11,10
ДЭА-с, мкмоль/л 6,54±0,53 8,80±0,85 10,92±1,43 6,98±0,73 5,13±1,23 7,94±2,94 6,08±0,62
ИСТ 58,06±7,54 147,83±28,72 113,62±46,34 29,10±4,54 23,07±7,10 83,80±75,43 18,95±2,67
Т, нмоль/л 3,18±0,21 2,86±0,48 2,66±0,56 2,06±0,30 1,98±0,25 2,79±1,81 1,80±0,28
Глюкоза, ммоль/л 4,96±0,10 5,18±0,09 4,86±0,26 5,20±0,25 4,66±0,27 5,17±0,17 5,10±0,16
Инсулин, мкМЕ/мл 11,25±1,47 20,94±3,66 9,07±3,23 14,14±3,21 6,00±1,57 9,47±4,07 6,74±0,36
IR-HOMA 2,54±0,36 4,80±0,82 2,00±0,77 3,33±0,82 1,25±0,35 2,18±0,99 1,53±0,09
Ф
СПКЯ, гипотиреоза, СПКЯ, ВДКН, контрольная группа. Данные исследования будут оформлены в отдельной статье. Биохимические показатели крови, такие как АЛТ, АСТ, креатинин, имели нормальные значения у всех девушек исследуемой и контрольной групп.
Углеводный обмен. Из 113 обследованных девушек основной группы ИР выявлена у 63 (55,8%) пациенток, из них гиперинсулинемия выявлена у 45 (39,8%) девушек. Наиболее высокая частота ИР определялась в группе ГСПП - 85,7%; абсолютно во всех случаях ИР в этой группе сопровождалась гиперинсулинемией. Далее следовала группа неполного СПКЯ,
где частота ИР составила 70%, группа СПКЯ - 50,8%, группа ВДКН - 25%, группа ГА на фоне гипотиреоза - 20%, группа ГА на фоне гиперпролактинемии - 66,3%. Данные по группам ГА на фоне гиперпро-лактинемии и гипотиреоза нельзя считать достоверными в связи с малочисленностью групп (3 и 5 человек соответственно).
Таким образом, в результате исследования были выделены следующие варианты ГА: ГА на фоне СПКЯ, ГСПП, НФ ВДКН, мягкого гипотиреоза, гипер-пролактинемии, а также была выделена группа формирующегося СПКЯ (неполная форма СПКЯ), которую было невозможно проигнорировать в связи с яркостью
имевшихся симптомов (при недостаточном их количестве) и значительной долей в структуре ГА. Количественное распределение вариантов в структуре ГА отражено в табл. 4.
Таблица 4. Структура ГА в пубертатном периоде
ГА % (количество человек)
На фоне СПКЯ 55,8 (n=63)
На фоне неполного СПКЯ 17,7 (n=20)
На фоне ГСПП 12,4 (n=14)
На фоне ВДКН 7,1 (n=8)
На фоне гипотиреоза 4,4 (n=5)
На фоне гиперпролактинемии 2,6 (n=3)
И т о г о 100 (n=113)
В результате исследования самой распространенной в структуре пубертатной ГА оказалась группа СПКЯ (55,8%). Следующее место заняла группа неполного (так называемого формирующегося) СПКЯ (17,7%). И хотя в этой подгруппе выявленное количество признаков было недостаточным (3 из 5) для диагноза СПКЯ по критериям C. Sultan [14], имеющиеся
признаки были гораздо более выраженными, чем в группе СПКЯ. Например, частота ИР в группе (70%) уступала только группе ГА с гипоталамическим синдромом (85,7%) и была выше показателя в группе СПКЯ (50,8%). Показатель оволосения в группе неполного СПКЯ (9,25±1,63) был также выше аналогичного показателя в группе СПКЯ (8,73±0,82). Учитывая, что средний возраст в группе формирующегося СПКЯ оказался самым меньшим в исследовании (15,9±0,5 года), можно предположить, что девочки банально не доросли до появления остальных признаков, и вполне можно прогнозировать в будущем переход большинства из них в группу СПКЯ. Третье место в структуре заняла группа ГА на фоне ГСПП (12,4%), представляя собой самую тяжелую форму ГА по большинству показателей. На долю ГА с преобладанием надпочечникового компонента пришлось всего 7,1%, и совершенно единичными случаями были представлены проявления ГА на фоне гипотиреоза и гиперпролакти-немии (см. табл. 4).
Сведения об авторах
ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава России, кафедра детской гинекологиии и женской репродукто-логии:
Богатырева Елена Магометовна - врач акушер-гинеколог, старший лаборант E-mail: [email protected]
Кутушева Галия Феттяховна - доктор медицинских наук, профессор, заведующая E-mail: [email protected]
Гоготадзе Ирина Николаевна - кандидат медицинских наук, доцент E-mail: [email protected]
Зернюк Анастасия Дмитриевна - кандидат медицинских наук, доцент E-mail: [email protected]
Литература
1. Богданова П.С. Значение определения АМГ и широкого спектра стероидов в диагностике синдрома пубертатной гиперандрогении: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. - М., 2012. - 109 с.
2. Вихляева Е.М. Руководство по эндокринной гинекологии. - М.: МИА, 1998.
3. Геворкян М.А., Манухин И.Б. Синдром поликистозных яичников: Пособие для врачей. - М.: ИТМ, 2006. - С. 4-5.
4. Гуркин Ю.А. Детская и подростковая гинекология. -М.: МИА, 2009. - 698 с.
5. Дедов ИИ., Андреева Е.Н. Синдром поликистозных яичников. Практические рекомендации для врачей. -М.: ИТМ, 2009. - С. 4-5.
6. Демидов В.Н., Алиева Э.А., Струков А.В. Возможности эхографии в диагностике синдрома поликистозных яичников // Акуш. и гин. - 1991. - № 1. - С. 40-42.
7. Современные технологии в сохранении и восстановлении репродуктивной функции женщины. - Минздрав РФ: Письмо от 11.04.2003 № 2510/3797.
8. Уварова Е.В. Патогенетические аспекты и современные возможности коррекции гиперандроген-ных проявлений у девочек-подростков // Лечащий врач. - 2008. - № 3. - С. 75-89.
9. Хамошина М.Б. Коррекция гиперандрогенных состояний - практика гинеколога // Гинекология. -2010 (экстравыпуск).
10. Чубкин И.В. Метаболический синдром у девушек подросткового периода: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. - СПб., 2007. - 23 с.
#
11. Шаргородская А.В. Синдром овариальной гиперандрогении неопухолевого генеза. Доступно по: http: //www. rusmedserv.com / endocrinology/andro-genia.shtml .
12. Conway G.S., Agrawal R, Betteridge D.J., Jacobs H.S. Risk factors for coronary artery disease in lean and obese women with polycystic ovary syndrome // Clin. Endocrinol. (Oxf). - 1992. - Vol. 37. -Р. 119-125.
13. The Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS consensus workshop Group / Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome // Fertil. Steril. - 2004. -Vol. 81. - P. 9-25.
14. Sultan C. Clinical expression of polycystic ovarian disease in the adolescent // Horm. Res. - 2005. -Vol. 64 (1). - Р. 4 (abstract).
15. Wild R.A., Alaupovic P., Parcer I.G. Lipid and apoli-poprotein abnormalities in hirsute women // Am. G. Obstet. Gynecol. - 1992. - Vol. 166, N 4. - P. 11911196.
