CC BY
123
ЛЕКЦИИ
© Коллектив авторов, 2015
О.З. Пузикова, А.В. Московкина, В.А. Линде, Т.В. Денисова
ВОПРОСЫ ПАТОГЕНЕЗА, КЛИНИКИ, ДИАГНОСТИКИ СИНДРОМА ГИПЕРАНДРОГЕНИИ У ДЕВОЧЕК-ПОДРОСТКОВ
ФГБУ «Ростовский НИИ акушерства и педиатрии» МЗ РФ, г. Ростов-на-Дону, РФ
Puzikova O.Z., Moskovkina A.V., Linde V.A., Denisova T.V.
PATHOGENESIS, CLINIC AND DIAGNOSTIC OF HYPERANDROGENISM SYNDROME IN ADOLESCENT GIRLS
Rostov Research Institute of Obstetrics and Pediatrics, Rostov-on-Don, Russia
Синдром гиперандрогении является одним из самых значимых проблем не только репродуктивного, но и пубертатного возраста, требующим оптимизации критериев диагностики и определения тактики действий в отношении пациентов. Изучение синдрома пубертатной гиперандрогении может значительно расширить представления о патогенезе этого состояния, улучшить результаты лечения, критерии диагностики для раннего выявления овариальной дисфункции и нарушений репродуктивной сферы в последующем периоде жизни. Ключевые слова: гиперандрогения, девочки-подростки, овариальная дисфункция.
The syndrome of hyperandrogenism is one of the most significant problems not only reproductive age, but also puberty, requiring optimization of diagnosis criteria and determination of treatment methods. The study of pubertal hyperandrogenism syndrome can significantly expand the understanding of the pathogenesis of this condition; improve treatment results, diagnostic criteria for early disorders of ovarian dysfunction and reproductive system later in life. Keywords: hyperandrogenia, adolescent girls, ovarian dysfunction.
Проблема сохранения и обеспечения общего и репродуктивного здоровья девочек имеет в современных условиях первостепенную важность, так как данная возрастная категория рассматривается мировым сообществом истинным резервом воспроизводства [1]. Реализация репродуктивной функции женщины в современных условиях показывает, что подготовка к материнству должна начинаться задолго до наступления зрелого возраста. Вопросы полового созревания как наиболее важного этапа формирования функциональной активности женской половой системы являются областью пристального интереса.
Известно, что одной из значимых причин патологии репродуктивной системы является синдром гиперандрогении (СГА). У подавляющего большинства данная патология манифестирует в период пубертата, однако у некоторых пациентов это состояние может отмечаться и в допубертатный период [2]. Для определения патологического процесса, ассоциированного с избыточной секрецией андрогенов или усилением их действия в женском организме, в последнее время наибольшее распространение получил термин «синдром гиперандрогении». Интерес к изучению этой проблемы сопряжен с определенными трудностями. К их числу относятся поли-
Контактная информация: Московкина Анжела Владимировна - к.м.н., старший научный сотрудник ФГБУ «Ростовский НИИ акушерства и педиатрии» МЗ РФ Адрес: Россия, 344012, г. Ростов-на Дону, ул. Мечникова, 43
Тел.: (863) 232-63-80, E-mail: [email protected] Статья поступила 27.08.2015, принята к печати 9.09.2015.
Contact Information:
Moskovkina Angela Vladimirovna - Ph.D., senior researcher, Rostov Research Institute of Obstetrics and Pediatrics
Address: Russia, 344012, Rostov-on-Don, Mechnikova str., 43
Теl.: (863) 232-63-80, E-mail: [email protected]
Received on Aug. 27, 2015,
Submitted for publication on Sept. 9, 2015.
107
этиологичность, гетерогенность, полиморфизм самого заболевания, в силу которых возникают существенные различия в интерпретации клинических проявлений, диагностических подходах, трактовке результатов обследования и определении лечебной тактики [3]. Особенностью клинических проявлений СГА в детском и подростковом возрасте являются отчетливая последовательность и стадийность проявления основного признака СГА - гирсутизма [4]. Ведущим клиническим симптомом, возникающим на разных этапах полового развития (с менархе или после относительного небольшого периода регулярных менструаций), является нарушение цикла, проявляющееся в основном олигоменореей, реже аменореей или ациклическими маточными кровотечениями.
Термин «гирсутизм» применим к случаям избыточного роста терминальных волос в анд-рогензависимых областях кожи. Гирсутизм появляется после менархе в связи с пубертатным усилением функции гипоталамо-гипофи-зарно-надпочечниковой системы. В литературе даже применяется описательный термин «пери-менархиальный дебют» [5]. Патологическое оволосение на лице, нижних и верхних конечностях обычно появляется после нарушений менструального цикла и постепенно прогрессирует. Даже при гипоталамическом синдроме периода полового созревания, характеризующемся бурными темпами полового созревания, первые признаки гирсутизма наблюдаются у девочек не ранее 14 лет. Однако для женщин фертиль-ного возраста имеются четкие критерии, позволяющие дифференцировать патологический и физиологический гирсутизм. Девять гирсутных зон известны как гормональное число шкалы Ферримана-Голлвея. Если речь идет о детском возрасте, то наличие особых, дополнительных признаков гиперандрогении (таких как ускорение темпов физического развития, опережение костного возраста по отношению к паспортному и преждевременное закрытие зон роста) следует, несомненно, учитывать в пользу понятия «гипе-рандрогения». Проведенный анализ имеющихся в литературе сообщений позволяет утверждать, что на начальных стадиях формирования этого синдрома гирсутизм минимален или совсем отсутствует, в то время как кожные проявления гиперандрогении (акне, жирная себорея) регистрируются у большинства больных [6].
Доминирующим клиническим симптомом, возникающим на разных этапах полового развития (с менархе или после относительного небольшого периода благополучия), является нарушение менструального цикла. Оно проявляется в основном олиго-, реже аменореей или ациклическими маточными кровотечениями. Первичная аменорея для СГА нехарактерна. У части больных отмечается период регулярных менструаций, а иногда и сохраненный менструальный ритм с преобладанием в клинической картине гирсутизма. Существует так называемый период
становления месячных, где нарушения менструального цикла при отсутствии кожных проявлений СГА могут быть не расценены как патологический признак. Более того, так как формирование овуляторного цикла у девочек происходит лишь спустя определенное время после менархе, термин «хроническая ановуляция» у девушек почти не употребляется. Очевидно, что своеобразие клинических проявлений СГА у детей, заключающееся в отсутствии их в допубертате и минимальной выраженности в начальном пубертатном периоде, обусловлено именно возрастными особенностями репродуктивной системы.
В диагностике гиперандрогенной патологии доминирует принцип уточнения источника избыточной продукции мужских половых гормонов. Несомненно, этот принцип оправдан при органической гиперандрогении вследствие неопластических и гиперпластических процессов в яичниках или коре надпочечников. Во всех иных случаях, на долю которых приходится до 98% в структуре СГА, патология обычно имеет комбинированный характер. Поэтому достоверно судить об основном и тем более единственном источнике функциональной гиперандрогении не представляется возможным. Последние 5 лет многие специалисты высказывают мнение, что при функциональном СГА для клинициста важнее установить прогностические критерии выбора лечебной тактики. По-видимому, такая концепция на уровне современных представлений имеет право на существование, так как более чем в 50% случаев патология носит сочетанный характер и успешно лечится антиандрогенами или комбинированными эстроген-гестагенными препаратами независимо от типа и патогенеза СГА.
В настоящее время различают:
1) гиперандрогению надпочечникового гене-за (неклассическая форма врожденной дисфункции коры надпоччников - НК-ВДКН), которая является результатом генетического дефицита активности ферментных систем, участвующих в секреции гормонов стероидогенеза;
2) гиперандрогению яичникового генеза; в последнее время применяется более оправданный с патогенетической точки зрения термин - синдром гиперандрогенной дисфункции яичников (ГДЯ); в настоящее время выделяются три основные формы ГДЯ - это так называемый истинный поликистоз яичников, обусловленный рецепторно-гормональной внутрияичниковой патологией с нарушениями регуляторной функции гонадотропинов;
3) конституциональную гиперандрогению; считается, что предпосылкой развития этой формы является активация фермента 5а-редуктазы. В результате увеличения 5а-редуктазной активности происходят образование дегидротестосте-рона и андрогенизация организма.
Установление причины гиперандрогении не всегда оказывается простой задачей. Традиционно в число патогенетических факторов включают нарушения гипоталамо-гипофизарно-
108
го отдела ЦНС, изменения со стороны яичников и надпочечников, участие периферических органов и тканей. Гиперандрогенные проявления у девочек требуют от врача особого умения разобраться в истинных причинах и назначить наиболее рациональный способ их устранения. Трудности диагностики связаны с тем, что функции яичников, надпочечников, гипоталамуса и гипофиза тесно переплетены друг с другом, и поражение любого из этих отделов половой системы женщины не может не оказывать влияния на состояние других ее звеньев и в итоге — на функциональное состояние репродуктивной системы в целом.
В организме человека основными структурами, способными синтезировать стероидные гормоны, являются надпочечники и яичники. Общность происхождения клеток, формирующих корковое вещество надпочечников, и клеток, составляющих вещество яичников, обусловливает сходство синтезируемых в них гормонов и идентичность ряда ферментов, принимающих участие в стероидогенезе [7].
В цепи превращений прогормонов в андро-гены и их метаболиты существует 4 последовательные фракции, обладающие нарастающей андрогенной активностью — дегидроэпиандро-стерон (ДЭА), андростендион, тестостерон и дигидротестостерон (ДГТ) (см. рисунок).
Доказано, что надпочечники являются главной структурой, синтезирующей ДЭА (70%) и
его менее активный метаболит — дегидроэпиан-дростерона сульфат (ДЭА-сульфат) (85%). ДЭА-сульфат подвергается постоянному гидролизу, тем самым поддерживая постоянный уровень ДЭА в плазме крови. Вклад надпочечников в синтез андростендиона приближается к 40-45%. Важно отметить, что в надпочечниках синтезируется лишь 15-25% от общего пула тестостерона. Имеется мнение, что на долю надпочечнико-вых стероидов в общей концентрации андрогенов в плазме приходится почти 95% ДЭА-сульфата, 90% ДЭА, около 30% андростендиона и только 5% тестостерона. В клетках сетчатой зоны коры надпочечников имеются гены, кодирующие синтез 17,20-лиазы и 17а-гидроксилазы [8]. Эти ферменты последовательно превращают холестерин, содержащийся в липопротеидах низкой плотности (ХС-ЛПНП) или образующийся местно из ацетата через 17-гидроксипрегненолон (17-ОН-прегненолон) в дегидроэпиандростерон. Кроме того, клетки сетчатой зоны при помощи фермента 30-гидроксистероид дегидрогена-зы (3p-HSD) обладают способностью переводить 17-ОН-прегненолон в 17-ОН-прогестерон, а уже его и ДЭА - в андростендион.
Веретенообразные клетки (тека-клетки) ячеистой внутренней оболочки (theca interna), фолликулов и интерстициальные клетки стромы яичников обладают способностью синтезировать 25% тестостерона. Основным продуктом биосинтеза андрогенных стероидов в яичниках явля-
Рисунок. Схема превращений прогормонов в андрогены и их метаболиты.
109
ется андростендион (50%). Участие яичников в синтез ДЭА ограничено 15%. Ароматизация андростендиона и тестостерона до эстрона (Е1) и эстрадиола (Е2) происходит в клетках грану-лезы развивающегося доминантного фолликула. Синтез андрогенных стероидов управляется лютеинизирующим гормоном (ЛГ), рецепторы к которому имеются как на поверхности тека-клеток, так и клеток гранулезы фолликула. Превращение андрогенов в эстрогены регулируется фолликулостимулирующим гормоном (ФСГ), рецепторы к которому имеют только клетки гранулезы. На основании приведенных данных становится понятно, что основной источник продукции тестостерона (60%) у женщин находится вне яичников и надпочечников. Этим источником являются печень, строма висцеральной и подкожной жировой ткани и волосяные фолликулы. При помощи фермента 17р-ги дроксистероиддегидрогеназы (17р-НЯБ) андро-стендион в строме жировой ткани и волосяных фолликулах превращается в тестостерон. Более того, клетки волосяных фолликулов секретиру-ют 3р-гидроксистероид дегидрогеназу (3р-НЯБ), ароматазу и 5а-редуктазу, что позволяет им синтезировать ДЭА (15%), андростендион (5%) и наиболее активную андрогенную фракцию — дигидротестостерон. Андростендион и тестостерон, превращаясь под влиянием ароматазы соответственно в эстрон и эстрадиол, повышают количество рецепторов эстрогенов и андроге-нов в клетках волосяных фолликулов, ДЭА и ДЭА-сульфат стимулируют активность сальных желез волосяного фолликула, а дигидротестосте-рон ускоряет рост и развитие волос. У пациенток с гиперандрогенными проявлениями скорость этих метаболических превращений, как правило, повышена [9].
Важно помнить, что повышение уровня активных андрогенов может возникнуть как результат генетических мутаций, но проявиться к периоду полового созревания. Нельзя забывать, что нередко единственной причиной гипе-рандрогенных проявлений может оказаться нарушение механизмов, обеспечивающих связывание эстрадиола и тестостерона с белковыми соединениями, транспортирующими и нейтрализующими половые стероиды (половые гормоны, связывающие глобулины и альбумины). И, наконец, известной причиной гиперандроген-ных проявлений является прием гормональных и антигормональных препаратов с андрогенны-ми свойствами (даназол, гестринон, норэтисте-рон, в меньшей степени норгестрел, левонорге-стрел и медроксипрогестерон).
Манифестация НК-ВДКН может происходить как в пубертатном, так и в репродуктивном возрасте; критерии диагностики данного заболевания одинаково правомерны для девочек после менархе и у взрослых женщин. Этиология ВДКН обусловлена мутациями в генах, кодирующих ферменты стероидогенеза: 21а-гидроксилазы, 3р-гидроксистероид дегидрогеназы (3р-ГСД),
11р-гидроксилазы и др. НК-ВДКН подразумевает не полную, а частичную потерю активности ферментов, в связи с чем у пациентов отсутствуют признаки вирилизации наружных гениталий и проявления глюкокортикоидной недостаточности. Избыток продукции андроге-нов приводит к преждевременному появлению лобкового оволосения, ускорению темпов роста, раннему закрытию зон роста. Это классический ход событий, на практике единственным проявлением НК-ВДКН может являться бесплодие без каких-либо клинически значимых проявлений СГА. К примеру, доля пациенток с НК-ВДКН среди взрослых женщин в Испании с клиническими симптомами гиперандрогении составляет 2,2% [10], в Турции - 2,1% [11]. В более ранних исследованиях частота НК-ВДКН среди женщин с гиперандрогенией несколько выше — 6% [12]. Диагностика НК-ВДКН основана на проведении пробы с АКТГ. Подавляющее число случаев нарушений стероидогенеза (более 95%) обусловлено снижением активности 21а-гидроксилазы. Клиническими критериями диагностики данной формы заболевания являются повышение уровня 17-оксипрогестерона: базального — более 2 нг/мл (6,9 нмоль/л) и стимулированного — более 10 нг/мл (36 нмоль/л) [13]. Эти данные общеприняты, но весьма условны — окончательным подтверждением диагноза является определение мутации в гене СУР21Л2. Следует отметить, что только полное секвенирование гена может исключить заболевание [14]. Выявление НК-ВДКН вследствие дефицита 3р-ГСД 2-го типа является еще более сложной диагностической задачей. Ведущим диагностическим критерием является повышение Д5 стероидов — ДГЭА-сульфата и 17-оксипрегненолона, клиническая картина зачастую вариабельна и, как правило, имеет минимальные симптомы. Очень часто пациенты, удовлетворяющие лабораторным критериям диагноза, не имеют мутаций в гене ИБВ3Б2 [15]. Так, из 55 пациентов с лабораторными изменениями, соответствующими этому диагнозу, только у 14% заболевание было подтверждено генетически. Возвращаясь к критериям Роттердамского консенсуса, следует уточнить, что в связи с наибольшей распространенностью дефицита 21а-гидроксилазы в алгоритм диагностики СПКЯ входит исключение только этого варианта НК-ВДКН.
Существует два временных промежутка, потенциально связанных с патогенетическими механизмами развития СГА: адренархе, во время которого происходит активация синтеза андрогенов сетчатой зоной коры надпочечников, проявляющаяся повышением ДЭА и ДЭА-сульфата, и менархе — период начала менструаций, когда в яичниках запускаются процессы фолликулогенеза и овуляции. Нормальное течение пубертата подразумевает отсутствие каких-либо клинических симптомов повышения продукции андрогенов до менархе. При избыточной продукции ДЭА-сульфата у девочек происходит
110
преждевременное (до 6 лет), ускоренное (с 6 до 9 лет) адренархе или отмечается неправильное течение пубертата, когда лобковое оволосение появляется своевременно (позже 9 лет), но предшествует телархе. Любой из указанных вариантов отражает повышенную активность стероидо-генеза надпочечниковой ткани. Неправильное течение пубертата сложно отнести к норме или патологии, поскольку его распространенность и ассоциация с заболеваниями репродуктивной системы не установлена. Однако во всех трех случаях имеется повышение риска развития СПКЯ и метаболических нарушений в репродуктивном возрасте. Преждевременное и ускоренное адренархе являются состояниями, которые требуют проведения диагностического алгоритма исключения НК-ВДКН. Связь хронологически ускоренного адренархе и риска развития СПКЯ была показана в целом ряде исследований [16]. К факторам риска развития СПКЯ относятся: резкая прибавка массы тела во время менархе; появление псевдокушингоидных черт у девочек; выраженная андрогензависимая дермопатия; наличие родственников первой линии с клинической картиной СГА.
Избыточный синтез андрогенов может происходить в яичниках и надпочечниках - двух органах, имеющих общий онтогенез. Система, контролирующая активность продукции стероидов, глюко- и минералокортикоидов, универсальна, однако экспрессия различных подтипов ферментов цитохрома Р450С отличается в гонадах и надпочечниках [17]. Множество работ в области изучения патогенеза СГА было направлено на попытки выделения овариальной и надпочечниковой форм гиперандрогении, в т.ч. у девочек-подростков. Так, в ходе стимуляционных тестов с аналогами ЛГ-РГ и АКТГ у девочек-подростков было установлено, что в 54% случаев выявлялась надпочечниковая форма гиперандрогении, овариальная гиперандрогения — в 40%, соче-танная овариально-адреналовая — в 6% случаев [3]. Следует отметить, что проведение стимуля-ционных тестов является прерогативой научных исследований и не используется в клинической практике. Все приведенные факты свидетельствуют о разнообразии механизмов и множестве потенциальных путей формирования СГА.
Основной проблемой диагностики СГА у подростков является то, что в пубертате умеренная андрогензависимая дермопатия, себорея, нерегулярность менструаций и эхографическая картина мультифолликулярных яичников являются вариантами нормы. В периоде полового созревания значительно меньшую значимость по сравнению с более зрелым контингентом имеет и определение соотношения уровня гонадотропи-нов. Так, у девочек-подростков с неустановившимся менструальным циклом соотношение ЛГ/ ФСГ повышено в 60-80% случаев без каких-либо клинических симптомов гиперандрогении [2]. Клиническая картина СГА у детей аналогична описанной у взрослых, но большинство ука-
занных критериев диагностики СПКЯ не может напрямую применяться у девочек младше 18 лет.
Прямая адаптация дефиниций СПКЯ к девочкам-подросткам, очевидно, приведет к гипердиагностике заболевания. Каждый из рассмотренных критериев имеет особенности при оценке в возрасте полового созревания. Первым по актуальности и сложности является вопрос о степени выраженности нарушений менструального цикла. Период становления менструальной функции соответствует отработке цикличности импульсной секреции гонадотропинов. Длительность этого периода ранее оценивалась максимально до 3-5 лет, но многие авторы склоняются к сокращению этого срока до 1 года или не более 2 лет [18]. Критерии олигоменореи могут применяться у девочки не ранее чем через 1 год после менархе: отсутствие регулярных менструаций в период пубертата является результатом нормальной функциональной ановуляции в этом возрасте. В течение первого года после менархе только 40% циклов заканчиваются созреванием яйцеклетки [19]. Следовательно, наличие очевидной олигоменореи через 2-3 года после менархе является поводом для обследования и лечения, особенно в случае сочетания с симптомами гиперандрогении. Показано наличие выраженных гормональных нарушений, соответствующих формированию СПКЯ, у подростков с олигоменореей через 2 года после менархе: уровень тестостерона и ЛГ превышал 95-й пер-центиль для этого возраста [20]. На основании этих данных предлагается считать наличие оли-гоменореи через 2 года после менархе проявлением СПКЯ.
Вопрос о правомерности применения эхо-графических критериев поликистоза яичников также связан со сроками становления менструальной функции. Мультифолликулярная структура и увеличение объема являются по сути результатом хронической ановуляции. По мнению ряда авторов, превышение объема яичников более 10 мл — надежный маркер СПКЯ, однако около четверти здоровых женщин имеют подобную эхографическую картину яичников, что необходимо учитывать при диагностическом обследовании [21]. В связи с этим ультразвуковые признаки СПКЯ являются несколько менее диагностически значимыми у девочек-подростков. Более важным являются наличие гирсутиз-ма и его прогрессирование в первые годы после менархе. Рост волос в андрогензависимых зонах у девочек в целом можно отнести к патологическому процессу, однако диагностически значимым принято считать число баллов более 8, как и у взрослых женщин.
Таким образом, смещение приоритетов и значимость диагностических критериев у подростков можно сформулировать следующим образом: диагностика функциональной гиперандро-гении должна осуществляться не ранее чем через 1-2 года после менархе; наибольшую диагностическую ценность имеют лабораторная гипе-
111
рандрогения, гирсутизм, олигоменорея, продолжающиеся более 2 лет; ультразвуковая картина мультифолликулярных яичников у подростков должна оцениваться в совокупности с другими клиническими проявлениями; больше внимания должно уделяться исключению НК-ВДКН.
В настоящее время на страницах печати широко дискутируется вопрос о роли преждевременного адренархе (ПА) в генезе гиперандро-гении у подростков и женщин репродуктивного возраста [22]. Доказано, что девочки с ПА нередко являются группой риска развития синдрома овариальной гиперандрогении на фоне полики-стозной трансформации яичников. Ранее, если пубертат у девочки стартовал в физиологически нормальные сроки (в 8-13 лет), практически не обращалось внимание на последовательность возникновения вторичных половых признаков из-за существующих априорно представлений о том, что у лиц женского пола существует два варианта начала созревания (с эстрогенной манифестацией - в виде созревания молочных желез [телархе] - у 90-95% и с андрогенобусловлен-ным дебютом - половым оволосением [пубархе]
- у остальных 5-10%). Исследования в области репродуктивной эндокринологии подросткового возраста убедительно продемонстрировали неправомочность данного взгляда на физиологию течения полового созревания у девочек и указали на явно патологический характер его исходов [23]. Получило признание мнение, что парадоксальный феномен инвертированного пубертата (ИП) не является вариантом здоровой «нормы», а, напротив, самый ранний признак патологической андрогенизации женского организма в детском возрасте. ИП у девочек - это своеобразный «детский» эквивалент гирсутизма
- клинического симптома, формирующегося у взрослых женщин с гиперандрогенией позднее, по мере возрастного созревания чувствительности рецепторов кожи к андрогенам. В последующем гиперактивный овариальный стероидоге-нез является основой формирования синдромов, связанных с функциональной гиперандрогени-ей. Трансформация изолированного пубархе в синдром поликистозных яичников происходит в 85,4% случаев, а повышенная частота синдромо-образующих признаков метаболического инсу-линорезистентного синдрома свидетельствует об этиопатогенетической специфичности, высокой клинико-диагностической значимости и прогностической роли изолированного пубархе как предикторного признака синдрома поликистоз-ных яичников на доклиническом этапе его эволюции. Среди девочек-подростков с гиперандро-генией, имевших в анамнезе преждевременное адренархе, инсулинорезистентность и компенсаторная гиперинсулинемия встречаются в 38% случаев [24].
Осознание полиэтиологичности процесса
позволило выделить и многие другие причинные факторы гиперандрогении, как то: патологическое течение беременности и родов у матерей пациенток, перенесенные в детском возрасте инфекции и интоксикации, особенно нейроин-фекции, черепно-мозговые травмы, психоэмоциональное напряжение, стрессы. Было опубликовано наблюдение, что у детей с гиперергической реакцией 17-гидроксипрогестерона на АКТГ, чаще всего имеющих нормальный ответ кортизо-ла, этот интерметаболит также избыточно реагирует на стимуляцию яичникового стероидогене-за люлиберином и его аналогами. Параллельно при оценке овариальной продукции андрогенов у этих пациенток выявлена гиперергическая реакция на люлиберин также андростендиона и тестостерона [3].
В периоде полового созревания организм особенно уязвим для различных воздействий и заболеваний, связанных с нарушением секреции кортикотропин-рилизинг-гормона, таких как депрессия, расстройства аппетита, сезонные аффективные расстройства, синдром хронической усталости, последствия постоянных чрезмерных спортивных нагрузок [25]. Многие авторы отмечают влияние психоэмоциональных особенностей и перенесенного стресса на развитие СГА. Так, показано, что среди 260 девочек и девушек в возрасте от 6 до 18 лет, проживавших в зоне вооруженного конфликта, число случаев проявления гиперандрогении при V стадии полового развития составляло 13-20% [26].
Таким образом, СГА является одним из самых значимых проблем не только репродуктивного, но и пубертатного возраста, требующим адаптации критериев диагностики и определения тактики действий в отношении пациентов. Значимость диагностических критериев у подростков можно сформулировать следующим образом: диагностика функциональной СГА должна осуществляться не ранее чем через 1-2 года после менархе; наибольшую диагностическую ценность имеют лабораторная гиперандрогения, гирсутизм, оли-гоменорея, продолжающиеся более 2 лет; ультразвуковая картина мультифолликулярных яичников у подростков должна оцениваться в совокупности с другими клиническими проявлениями у детей; больше внимания должно уделяться исключению НК-ВДКН. Разнообразие симптомов гиперандрогении, их персистенция и эволюция на протяжении разных возрастов от пубертата до менопаузы приводят к снижению самооценки, тревожным расстройствам и ухудшению качества жизни. В связи с этим изучение синдрома пубертатной гиперандрогении может значительно расширить представления о патогенезе этого состояния, улучшить результаты лечения и предупредить более серьезные нарушения репродуктивной сферы в последующем периоде жизни.
112
Литература
1. Кулаков В.И., Уварова Е.В. Современные лечебно-диагностические технологии в акушерстве и гинекологии. Репродуктивное здоровье детей и подростков. 2005; 1: 11-15.
2. Петеркова ВА., Семичева Т.В. Диагностика и лечение синдрома гиперандрогении у девочек-подростков: Методические рекомендации. М., 2005: 15 с.
3. Панфилова Е.В. Гормональные, метаболические и молекулярно-генетические аспекты синдрома гиперандрогении у девочек: Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. М., 2006: 23 с.
4. Шилин Д.Е. Синдром поликистозных яичников: Международный диагностический консенсус (2003 г.) и современная идеология терапии. Consilium medicum. 2004; 6 (9): 6-11.
5. Carmina E. Metabolic syndrome in polycystic ovary syndrome. Min. Ginecol. 2006; 58: 109-114.
6. Homburg R, Lambalk C. Polycystic ovary syndrome in adolescence- a therapeutic conundrum. Hum. Reprod. 2004; 19 (5): 1039-1042.
7. Batukan C, Muderis II. Efficacy of a new oral contraceptive containing drospirenone and ethinylestradiol in the long-term treatment of hirsutism. Fertil. Steril. 2006; 85 (2): 436-440.
8. Moran C, Azziz R, Carmina E, et al. 21-hydroxylase deficient non classic adrenal hyperplasie is a progressive disorder a multicenter study. Am. J. Obset. Gynecol. 2000; 183: 1468-1474.
9. Уварова Е.В. Патогенетические аспекты и современные возможности коррекции иперандрогенных проявлений у девочек-подростков. Лечащий врач. 2008; 3: 34-42.
10. Escobar-Morreale HF, Sanchon R, San Millan JL. A prospective study of the prevalence of nonclassical congenital adrenal hyperplasia among women presenting with hyperandro-genic symptoms and signs. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2008; 93 (2): 527-533.
11. Unluhizarci K, Kula M, Dundar M, et al. The prevalence of non-classic adrenal hyperplasia among Turkish women with hyperandrogenism. Gynecol. Endocrinol. 2010; 26 (2): 139-143.
12. Kuttenn F, Coullin P, Giratd F, et al. Late-onset adrenal hyperplasia in hirsutism. N. Engl. J. Med. 1985; 313 (4): 224-231.
13. Azziz R, Zacur HA. 21-Hydroxylase deficiency in female hyperandrogenism: screening and diagnosis. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1989; 69 (3): 577-584.
14. Bidet M, Bellanne-Chantelot C, Galand-PortierM, et al. Clinical and molecular characterization of a cohort of 161 unrelated women with nonclassical congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency and 330 family members. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2009; 94 (5): 1570-1578.
15. Lutfallah H, Wang W, Mason J, et al. Newly proposed hormonal criteria via genotypic proof for type II 3beta-hydroxysteroid dehydrogenase deficiency. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002; 87 (6): 2611-2622.
16. Ibanez L, Dimarino-Nardi J, Potai E, Saenger P, et al. Premature adrenarche-normal variant forerunner of adult disease? Endocr.Rev. 2000; 21 (6): 671-696.
17. Penning T. Molecular endocrinology of hydroxysteroid dehydrogenases. Endocr. Rev. 2010; 18 (3): 281-305.
18. Fleischman A, Cordon С. Adolescent menstrual abnormalities. Pediatric Endocrinology. 5th ed. NewYork (USA): Informa Healthcare, 2007; 2: 349-360.
19. Дедов И.И., Мельниченко ГА., Чеботникова Т.В. и др. Половое развитие детей и подростков Московского региона: влияние ожирения. Русский медицинский журнал. 2006;14 (26): 1872-1877.
20. Homburg R, Lambalk C. Polycystic ovary syndrome in adolescence - a therapeutic conundrum. Hum. Reprod. 2004; 19 (5): 1039-1042.
21. Salmi D, Zisser H, Jovanovic L. Screening for and treatment of polycystic ovary syndrome in teenagers. Exp. Biol. Med. 2004; 229 (5): 369-377.
22. Armengaud J, Charkaluk M, Trivin C, et al. Precocious pubarche: distinguishing late-onset congenital adrenal hyperplasia from premature adrenarche.Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2009; 94 (8): 2835-2840.
23. Utriainen P. Continuum of phenotypes and sympatho-adrenal function in premature adrenarche. Eur. J. Endocrinol. 2009; 160 (4): 657-665.
24. Малявская С.И. Физиологические механизмы развития гиперандрогенных состояний в процессе полового созревания, ранняя диагностика и прогнозирование возникновения. Проблемы эндокринологии. 2004; 5: 25-30.
25. Татарчук Т.Ф. Стресс и репродуктивная функция женщины. Международный эндокринологический журнал. 2006; 3: 2-9.
26. Абдурахманова Ф.М., Рафиева З.Х. Репродуктивная система девушек, подвергшихся воздействию психоэмоционального стресса. Вестник Авиценны. 2008; 2: 34-37.
113
